NOUS ANTICOAGULANTS I

FIBRIL.LACIÓ AURICULAR

Dra. Sònia Jiménez

Área d Urgències

Hospital Clínic

Malaltia arterial i controvèrsies en el tractament

antitrombòtic

FA “epidemia mundial”

Go AS, et al. ATRIA Study. JAMA 2001; 285 (18): 2370-75

Lip GY. Heart 2007

Miyasaka Y, et al. Circulation 2006

PREVALENCIA 0.95%

INCIDENCIA 3.98/1000/AÑO

FA en los SU

78. 787 visitas

15.238 EKG

871 FA > 18 años

866

PREVALENCIA 1.1 %

PREVALENCIA 5.7 %

Scott FA, et al. Stroke 2002; 33: 2664-9

Edad media 74.5 12.9

Varón/mujer % 43/57

La prevalencia de FA

en los SU es

significativamente

superior a la de la

población general

FA e ictus

4

2,63,3

4,5

0123456789

10

50-59 a 60-69a 60-79a 80-89a

RR ictus en pacientes con FA

FA e ictus

FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVO

Antecedentes ictus o AIT 2.5

Diabetes Mellitus 1.7

HTA 1.6

Insuficiencia cardiaca 1.4

Edad avanzada 1.4

Factores de riesgo para ictus i embolismo

sistémico en pacientes con FA no valvular

AHA Guidelines 2006

FA e ictus

Medi C, et al. Stroke 2010; 41: 2705-13

FA e ictus

Alto riesgo

Riesgo intermedio

Bajo riesgo

ESC Guideliness 2010

FA y AVK: Eficacia

• Reducción del RRR en 2/3 tercios.

• Eficacia extraordinaria.

• NNT = 32.

• AVK previenen ictus graves/fatales.

Singer DE, et al. CHEST 2008; 133: 546S-92S

FA y AVK: Seguridad

Tasas de sangrado mayor 0.4%-2.6% por año

Tasas de sangrado menor 15.4% por año

Schulman S, et al. CHEST 2008; 133: 257S-98S

FA y AVK: Seguridad

Asociado a un incremento de 5 a 10 veces.

Tasas HIC del 1%/año

En estudios recientes 0.3-0.6%/año

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

Hart RG, et al. Stroke. 2005; 36: 1588-93

FA y AVK: Seguridad

Hylek EM, et al. Circulation 2007; 115: 2689-96

Incidencia hemorragia mayor

FA y AVK: Seguridad

Hart RG, et al. Stroke. 2005; 36: 1588-93

FA y AVK

Intensidad óptima de anticoagulación

AHA Guidelines 2006

La relación entre la dosis de AVK y la respuesta terapéutica

viene determinada por:

FACTORES GENÉTICOS

a) Mutación de genes que codifican para enzimas del

citocromo P450 2C9.

b) Resistencia genética al acenocumarol (VKORC).

c) Mutación propéptido del factor IX.

FACTORES AMBIENTALES

Dieta

Fármacos

Patologías.

Inconvenientes AVKCONTROL INR

Inconvenientes AVK

Factores genéticosCONTROL INR

Dieta

• Dietas ricas / pobres en vitamina K. Ante

cualquier cambio dieta avisar al centro de

control. Mantener una dieta equilibrada.

• Plantas medicinales.

Fármacos

Múltiples fármacos interaccionan. Algunos

potencian y otros inhiben su acción.

Patologías

Hepatopatía crónica.

Hipertiroidismo.

Estados febriles.

Diarrea.

Inconvenientes AVK

Factores ambientalesCONTROL INR

Inconvenientes AVK

25

66

9

3844

18

0

10

20

30

40

50

60

70

<2.0 2.0-3.0 >3.0

Ensayo clínico Vida real

Porcentaje de pacientes

con indicación de AVK

bajo tratamiento

Kalra L, et al. BMJ 2000; 320: 1236-9

INR EN LA VIDA REAL

Inconvenientes AVK

Ansell J, et al. ISAM. J Thromb Thrombolysis 2001; 23: 83-91

INR EN LA VIDA REAL

Inconvenientes AVK

PACIENTES ANTICOAGULADOS 500.000 (1.3-1.5%)

INCREMENTO ANUAL DEL 20%

-Aumento de la supervivencia.

-Aumento indicaciones.

INDICACIONES

FA 44%

Prótesis valvulares 18%

ETV 16%

Cardiopatías 14%

Otras 8%

FRECUENCIA MEDIA DE CONTROL: 10/año

MODALIDAD DE CONTROL HABITUAL: unidades hospitalarias especializadas por

médicos especialistas en Hemostasia.

PROBLEMA ASISTENCIAL:

-Largas esperas.

-Desbordamiento de los servicio de Hemostasia.

-Obligada disminución de la frecuencia de control.

Noya MS, et al. Haematologica 2001

Anticoagulante ideal

-Oral (dosis única).

-Dosis/ respuesta lineal.

-Acción rápida.

-Antídoto eficaz.

-No control biológico.

-No interacciones con dieta/fármacos.

-No reacciones adversas.

-Amplio rango de indicaciones.

-No control genético.

-Eliminación no renal.

-Seguro embarazo, infancia y vejez.

-Coste asumible.

INHIBIDORES IIa DIRECTOS

XIMEGALATRAN

DABIGATRAN

INHIBIDORES Xa DIRECTOS

RIBAROXABAN

APIXABAN

ENDOXABAN

BETRIXABAN

OTAMIXABANINHIBIDORES Xa INDIRECTOS

IDRAPARINUX

IDRABIOTAPARINUX

Nuevos anticoagulantes

Nuevos anticoagulantes

ESTUDIO FÁRMACO ACCIÓN VS n RESULTADOS

SPORTIF Ximegalatran Inh IIa AVK 7.329 +/-

(hepatotoxicidad)

AMADEUS Idraparinux Inh iXa AVK 4576 +/- (hemorragia)

RE-LY Dabigatran Inh IIa AVK 18.113 +/+

ROCKET Rivaroxaban Inh Xa AVK 14.000 2010

ARISTOTLE Apixaban Inh Xa AVK 18.183 2012

AVERROES Apixaban Inh Xa AAS 5600 +/+

ENGAGE Endoxaban Inh Xa AVK 16.500 2013

ENSAYOS FASE III

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Diana IIa Xa Xa

Administración Oral x 2 Oral x 1 Oral x 2

Prodroga Sí No No

Biodisponibilidad 6% 80% 58%

Tiempo inicio 30 -3h 2-3h 3h

Vida media 8h 9h 12h

Excreción renal 80% (ccreat >20) 66% (ccreat >15) 25%

Excreción GI 6% 28% 75%

Unión proteínas 35% 90%

Interacciones QuininaRifampicina, carbamacepina, fenobarbital

Ketaconazol, itraconazol, fluconazol,

antiretrovirales

Alargamiento INR No Ligero

Alargamiento TTPA No o ligero Ligero

FARMACOCINETICA

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN

Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus

o embolia sistémica (al menos un factor de riesgo adicional)

R

Warfarina

1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)

N = 6000

Dabigatrán etexilato

110 mg dos veces al día

N = 6000

Dabigatrán etexilato

150 mg dos veces al día

N = 6000

• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina

• Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y medio de 2 años

• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica. Hemorragia

grave

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: Eficacia

0.91 (0.74-1.11)

<0.001 para no

inferioridad

Dabigatran 110

Vs

warfarina

0.66 (0.53-0.82)

<0.001 para no

inferioridad

<0.001

superioridad

1.69%/año1.11%/año1.53%/añoIctus o

embolismo

sistémico

Dabigatran 150

Vs

warfarina

WarfarinaDabigatran

150

Dabigatran

110

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: Seguridad

1.50 (1.19-1.89)

<0.001

1.10 (0.86-1.10)

0.43

1.02%/año1.51%/año1.12%/añoHemorragia GI

0.40 (0.27-0.60)

<0.0001

0.31 (0.20-0.47)

<0.001

0.74%/año0.30%/año0.23%/añoHemorragia

intracraneal

0.93 (0.81-1.07)

0.31

0.80 (0.6-0.93)

0.003

3.36%/año3.11%/año2.71%/añoSangrado

mayor

Dabigatran 150

Vs

Warfarina

Dabigatran 110

Vs

Warfarina

WarfarinaDabigatran

150

Dabigatran

110

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: Efectos adversos

5.811.311.8Dispepsia

172121Abandono 2º año

101615Abandono 1ºaño

WarfarinaDabigatran 150Dabigatran 110

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN

Nuevos anticoagulantes

1. Valvulopatía hemodinámicamente significativa o prótesis valvular.

2. Ictus grave, discapacitante en los 6 meses previos o cualquier ictus <14d.

3. Riesgo aumentado de hemorragia:

a. Cirugía <1 mes.

b. Cirugía planificada en 3 meses.

c. Historia de hemorragia intracraneal, intraocular, espinal, retroperitoneal

o intraarticular no traumática.

d. Hemorragia gastrointestinal <1 año.

e. Úlcera gastroduodenal <30 días.

f. Diátesis hemorrágica.

g. Fibrinolítico <48h.

f. HTA mal controlada (>180/100 mmHg).

g.Tu reciente o RTx <6 meses i expectativa vida <3 anys).

Ezekowitz MD, et al. Am Heart 2009; 157: 805-10

DABIGATRAN: limitacionesCRITERIOS EXCLUSIÓN

Nuevos anticoagulantes

4. Contraindicación a la warfarina.

5. Causas reversibles de FA.

6. Ablación de venas pulmoares o cirugía programada.

7. Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 30 mL/min).

8. Endocarditis infecciosa activa.

9. Enfermedad hepática activa.

a. Elevación persistente de ALT, AST, FA > 2xULN.

b. Hepatitis C activa (RNA VHC).

c. Hepatitis B activa.

d. Hepatitis A activa.

10. Mujeres embarazadas o que rechacen contracepción.

11. Anemia (<10 g/mL) o trombocitopenia (< 100 x 109/L).

12. Pacientes que desarrollaron hepatotoxicidad con ximegalatran.

DABIGATRAN: limitaciones

Nuevos anticoagulantes

13. Pacientes en ensayo previo < 30 días.

14. A criterio del investigador.

¿Pacientes mayores de 75/80 años?

¿Pacientes con insuficiencia renal?

¿Pacientes con pesos extremos?

¿Pacientes gestantes o lactantes?

¿Pacientes pediátricos?

DABIGATRAN: limitaciones

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: limitaciones

Product Monograph. Canada Octubre 2010

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: limitaciones

Product Monograph. Canada Octubre 2010

Nuevos anticoagulantes

Wallentin L, et al. The Lancet 2010; 376: 975-83.

No se observaron interacciones significativas entre la calidad del

INR y la prevención del ictus o embolismo sistémico o el desarrollo

de HIC con ninguna de las dos dosis de dabigatran.

DABIGATRAN: limitacionesVS CALIDAD INR

Nuevos anticoagulantes

Wallentin L, et al. The Lancet 2010; 376: 975-83.

Se produjo una interacción significativa entre la calidad del INR y

el sangrado mayor cuando se comparó la dosis de 150 con

warfarina, con menos sangrados en relacion a cTTR bajos y

sangrados similares con cTTR altos.

Con la dosis de 110 se produjeron menos sangrados

independientemente del INR.

DABIGATRAN: limitaciones

Nuevos anticoagulantes

DABIGATRAN: farmacoeconomía

WARFARINA DABIGATRAN 110 DABIGATRAN 150

QALYs 10.28 10.70 10.84

Costes totales 143.193 164.576 168.398

Coste /efectividad

Incremental

por QALY

51.226 45.372

Freeman JV, et al. Ann Intern Med 2010

Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus

o embolia sistémica

R

Warfarina

1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)Rivaroxaban

20 mg una vez al día

• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina

• Seguimiento mínimo de 14 meses, total de 40 semanas.

• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica

Nuevos anticoagulantes

RIVAROXABAN

Doble ciego, doble enmascaramiento

RIVAROXABAN WARFARINAIctus y embolismo

sistémico1.71%/año

188 pacientes

2.16%/año

241 pacientes

p<0.001

Hemorragia mayor y

menor14.9%/año 14.5%/año p=0.442

Hemorragia mayor 3.6%/año 3.5%/año p=0.576

Hemorragia

intracraneal0.5%/año 0.7%/año p=0.017

Hemorragia mortal 0.2%/año 0.5%/año p=0.003

Nuevos anticoagulantes

RIVAROXABAN

Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus

o embolia sistémica

R

AAS (81-324 mg/día) Apixaban 5mg,

Dos veces al día

• Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina

• Seguimiento mínimo de 14 meses, total de 40 semanas.

• Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica

Nuevos anticoagulantes

APIXABAN

Doble ciego, doble enmascaramiento

Nuevos anticoagulantes

APIXABAN

APIXABAN AAS HR pIctus y embolismo

sistémico1.7%/año 4.0%/año 0.43

(IC 95%0.30-

0.62)

<0.0004

Hemorragia mayor 1.5%/año 1.2%/año 1.26

(IC 95%0.42-

3.17)

0.79

Hemorragia

intracraneal0.5%/año 0.4%/año 1.19

(IC95%0.53-

2.26

0.43

CONCLUSIONES

•La FA será una entidad muy prevalente en los próximos

años, por lo que los inconvenientes de los AVK para la

prevención del ictus en estos pacientes se incrementarán

considerablemente.

•Parece que finalmente disponemos de nuevos fármacos

anticoagulantes de administración oral, de inicio de acción

rápido, con relación dosis respuesta lineal que no

requieren monitorización.

• Han demostrado no ser inferiores al tratamiento

estándar y algo más seguros.

CONCLUSIONES

•Sin embargo, la evidencia científica todavía es muy

escasa.

• Se plantean dudas relacionadas con la adherencia,

grupos/situaciones especiales y con los costes/efectividad

incrementales que generan.

•Se augura larga vida al Sintrom.

TREBOL DULCE

VARIEDAD: Melilotus officialis