MAN QO IV Q (1)

Semestre

2010-2

Manual de Laboratorio para la asignatura

de Química Orgánica lV de la

Licenciatura de Químico LAURA GOMEZ ANZALDO

Sem

estr

e 2

014-

1 UNIVERSIDA NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán Campus 1

MANUAL DE LABORATORIO DE QUÍMICA ORGANICA III

I N D I C E Página Carátula 1

Índice 2

Objetivos generales de aprendizaje 3

Programa de sesiones experimentales para Química Orgánica III (Q.F.B.) 4

Reglamento interno para el laboratorio de Química Orgánica III para QFB 5

Evaluación 6

Sesión 1:Seguridad en el Laboratorio Heterociclos de Tres Miembros

Sesión 2: Obtención de un Oxirano y Apertura del epóxido.

Heterociclos de Cuatro Miembros

Sesión 3: Obtención de una β-Lactama

Heterociclos de Cinco Miembros con un Heteroátomo y Principales Sistemas Fusionados

Sesión 4: Obtención de furfural

Sesión 5: Obtención del 1-fenil-2,5-dimetilpirrol

Sesión 6: Síntesis para Indoles

Heterociclos de Seis Miembros con un Heteroátomo y Sistemas Fusionados

Sesión 7:Obtención de Piridinas

Sesión 8: Formación de Cumarinas: Reacciones de Pechmann-Duisberg y Reacción de Knoevenagel

Sesión 9: Síntesis de Häntzsch

Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos y algunos sistemas fusionados

Sesión 10: Obtención de isoxazoles

Sesión 11: Formación de Pirazolonas

Sesión 12: Formación de Bencimidazoles

Sesión 13: Obtención de Hidantoínas

Sesión 14: Proyecto

Apéndice 1

Página | 1 SEM 2012-1

MANUAL DE LABORATORIO DE QUÍMICA ORGANICA III

Objetivos generales de aprendizaje:

• Crear conciencia al alumno de la seguridad en el laboratorio, y darle a conocer un panorama generalizado bajo el concepto de Calidad.

• Aprender, analizar y mejorar las técnicas experimentales sugeridas en este manual. • Que el estudiante tenga el criterio adecuado para conducir ciertas situaciones experimentales.

• Mostrar al estudiante como debe ser realizada la síntesis de un intermediario químico, de un fármaco o de un producto natural.

• Guiar al estudiante en el uso de la información bibliográfica para resolver problemas específicos. • Relacionar las experiencias de cada sesión con los temas de teoría. • Desarrollar su capacidad de observación e inducción. • Actualizar al estudiante en la manipulación de los compuestos químicos que se utilizan a nivel

industrial, así como el tratamiento de residuos obtenidos en las diferentes técnicas, la clasificación de los mismos bajo diferentes criterios internacionales.

• Instruir al estudiante los criterios físicos, químicos y espectroscópicos que debe seguir para monitorear una reacción o identificar un producto químico.

• Enseñar al estudiante la realización de un informe, que incluya los resultados obtenidos en el trabajo experimental.

• Motivar al estudiante en la síntesis orgánica, como una alternativa para hacer servicio social o tesis.

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Laboratorio de Química Orgánica lll

Este documento deberá anexarse en la bitácora de trabajo del laboratorista en la semana 1. En caso de contingencia o incidentes, deberá llenarse el formulario respectivo y depositarlo en el buzón del laboratorio o entregarlo a la jefatura.

CALENDARIZACIÓN CODIGO: FPE-CQ-DEX-01-02 No. de Revisión: 0

ASIGNATURA: Química Orgánica III GRUPO: 1552 A CARRERA: QUÍMICO PERIODO: 2014-1 HORARIO: MIÉRCOLES: 16:00-20:00 h LAB.: L-111 NO. DE EQS.:

SEM ACTIVIDAD FECHA OBSERVACIONES

1 Inscripciones

14 de ago

Presentación general

2 Reglas de Seguridad

3 Epoxidación de la Menadiona y Apertura del epóxido de la Menadiona 28 de ago

4 Obtención de furfural 04 de sep

5 Obtención del 1-fenil-2,5-dimetilpirrol 11 de sep

6 Síntesis para Indoles 18 de sep

7 Obtención de Piridinas 25 de sep

8 Formación de Cumarinas: Reacciones de Pechmann-Duisberg y Reacción de Knoevenagel

02 de oct

9 Formación de Pirazolonas 09 de oct

10 Formación de Bencimidazoles 16 de oct

11 Obtención de Hidantoínas 23 de oct

12 Proyecto 30 de oct

y 06 de nov

13 Diagnostico final Encuesta Entrega de calificaciones

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REGLAMENTO INTERNO PARA EL LABORATORIO DE QUIMICA ORGANICA IV PARA LIC. EN QUÍMICA

A.-SEGURIDAD

1. Será obligatorio trabajar con bata y lentes de protección. 2. Los alumnos que no guarden debida compostura no podrán permanecer en el laboratorio. 3. La salida en horas de trabajo del laboratorio, deberá ser autorizada por el profesor. 4. No se permitirá ingerir alimentos ni fumar dentro del laboratorio. 5. No se admitirán visitas durante la sesión de laboratorio. 6. Los ácidos y sustancias peligrosas se manejaran con guantes y dentro de la campana. 7. Los disolventes se manejarán dentro de la campana, en un lugar retirado de mecheros y parrillas,

empleando bulbos o perillas de seguridad si es necesario (según el volumen requerido). 8. Los reactivos se manejarán con guantes, evitando contaminarlos entre sí. 9. Las extracciones, purificaciones (trabajo de la mezcla de reacción) de los productos crudos, se realizará

sobre la mesa de trabajo. 10. Los productos deberán ser entregados al profesor de laboratorio, puros y debidamente etiquetados con

sus propiedades físicas y en frascos pequeños. 11. No se arrojarán sólidos, reactivos de ningún tipo ni disolventes a la tarja de las mesas. 12. Los residuos de las reacciones y los reactivos que deban eliminarse se depositarán en el recipiente

debidamente rotulado para tal fin. Los residuos de disolventes que deban eliminarse se depositarán en los recipientes correspondientes ubicados en cada laboratorio. Para este fin habrá 2 recipientes:

I. Disolventes que no contengan HALOGENOS (AcOEt, hexano, EtOH, etc.) II. Disolventes HALOGENADOS (CH2Cl2, CCl4, etc.)

13. Considerar el procedimiento a seguir, en la práctica 1 de éste manual, en caso de ingerir o tener contacto superficial con los reactivos, disolventes y los ácidos que se van a manejar.

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B.-EVALUACIÓN 1. Para acreditar el curso de laboratorio se deberán cumplir los siguientes requisitos:

1.1. Un mínimo de 80% de asistencias.

1.2. Una calificación final mínima de 6.0.

1.3. No adeudar material al almacén

1.4. La calificación final de este curso práctico será el promedio de:

1.4.1. Calificación del seminario teórico, 40 %. (Sólo es válida para el equipo expositor)

1.4.2. Calificación de exámenes, 20 %. (Excepto el equipo que imparte el seminario)

1.4.3. Calificación de los resultados del trabajo experimental, 40 %.

1.4.4. Calificación de las investigaciones previas, 10 % (Excepto el equipo que imparte el

seminario)

1.4.5. Calificación de los informes (reporte) experimentales, 30 %.

2. La calificación reprobatoria será de 5.9 informando si es por calificación o por faltas. 3. En caso de que el alumno no se presente al laboratorio una vez iniciado el curso ó si abandona el

curso sin notificar al profesor, la calificación obtenida se asentará como 5.0. 4. No se informarán calificaciones fraccionadas.

Nombre y firma del alumno

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C.-ORGANIZACIÓN

1. La entrada al laboratorio será a más tardar 10 min. Después de la hora señalada para el horario del

grupo.

2. El trabajo de laboratorio se iniciará con una exposición donde se discutirá detalladamente la práctica a

desarrollar.

3. Los equipos de trabajo serán de 2 ó 3 alumnos, dependiendo del tamaño del grupo y serán

permanentes durante todo el semestre.

4. Al iniciar el semestre el profesor indicará la gaveta para la sección y los estudiantes traerán, un

candado y una copia de la llave para cada equipo que integre la mesa de trabajo.

5. Cada equipo hará un vale al laboratorista por el material que utilizará en el trabajo experimental y

deberá revisarlo cuidadosamente, reportando cualquier anomalía antes de firmar el vale, ya que una

vez entregado no se admitirán reclamaciones. Si el material se encuentra sucio, deberá reportarse al

laboratorista.

6. En caso de ruptura o pérdida del material se dará un margen de 15 días para reponerlo, de no hacerlo no

se permitirá la realización de las siguientes prácticas, las cuales serán calificadas no aprobatoria.

7. Cada equipo deberá traer el siguiente material: encendedor, escobillones, franela ó jerga, papel para

secar, espátula, frascos para guardar mezclas de reacción y productos puros, guantes para ácidos, papel

aluminio, propipeta, papel pH (por grupo), vasos de precipitado, pipetas graduadas, mangueras de látex,

tela de asbesto, etc. Este material deberá estar disponible todo el semestre, aspecto que será revisado

por el maestro(a) de la sección.

8. Al final de la sesión se entregará el material limpio al laboratorista, de no ser así no será recibido por

éste.

9. Terminada la sesión el lugar de trabajo, la mesa y las campanas deberán quedar perfectamente limpias,

aspecto que será calificado.

4 | P á g i n a


P R Á C T I C A 1 Seguridad en el laboratorio

Objetivos:

Los objetivos de la presente práctica son:

1. Aprender a manejar los reactivos químicos con seguridad, es decir sin poner en peligro la salud o la vida.

2. Aprender las bases para suministrar los primeros auxilios en caso necesario. 3. Tomar conciencia para poder preservar el ambiente. 4. Conocer pictogramas y colores que indican toxicidad.

Generalidades La mayoría de los accidentes en un laboratorio químico ocurren por falta de información o por exceso de confianza en el manejo de reactivos o utensilios de laboratorio, aunque también suceden accidentes por miedo a manipular las sustancias químicas. Para iniciar nuestro curso de laboratorio nos relacionaremos con estos temas:

A. Prevención de accidentes y primeros auxilios

Los accidentes en un laboratorio químico pueden ser:

a) Lesiones en los ojos.

En el laboratorio se usarán lentes de seguridad, está totalmente excluido el uso de lentes de contacto duros y especialmente si son blandos. Si por descuido alguna sustancia penetra en el ojo, éste se lavará con agua corriente o algún lavaojos durante 10 minutos. NO TRATE DE NEUTRALIZAR LA SUSTANCIA QUE SE INTRODUJO EN EL OJO.

b) Cortaduras.

Generalmente las cortaduras ocurren cuando se está manipulando vidrio, especialmente cuando se trata de forzarlo a atravesar los orificios de los tapones de hule. Para evitar este tipo de accidentes se usará un lienzo bien doblado o guantes de carnaza para introducir ó extraer el tubo ó la varilla de vidrio del tapón de hule. Deben evitarse actos inseguros, los disolventes o reactivos en grandes cantidades (arriba de un litro) se transportarán dentro de una cubeta o dentro de un recipiente plástico con asa.

c) Incendios.

Los incendios se pueden evitar siguiendo estas sencillas reglas:

No fumar y si se acostumbra, hacerlo fuera y lejos del laboratorio.

5 | P á g i n a


Desechar cigarros y cerillos después de haberlos apagado con agua. Nunca desechar disolventes en la tarja, por pequeña que parezca la cantidad. Los mecheros solamente se usarán cuando no haya materiales inflamables en los alrededores,

cuando no haya otra fuente de calor más adecuada y siempre bajo la vigilancia del maestro. Muchos incendios se deben a la inadecuada destrucción de sustancias reactivas. Si el incendio

llega a ocurrir y es pequeño o está dentro de un vaso o matraz, bastará con eliminar el oxígeno, tapando el recipiente con un trapo húmedo, si es mayor, tomar en cuenta que existen diversos tipos de incendio:

• Incendio tipo A. Son incendios de papel y/o madera. • Incendio tipo B. En este tipo de incendios se queman aceites o grasas. • Incendio tipo C. Es el incendio eléctrico. • Incendio tipo D. Llamaremos así al incendio en donde se queman sustancias químicas

El fuego tipo A es el único que se puede apagar con agua. Los demás fuegos se apagarán con el extintor llamado ABC. El fuego tipo D se apagará con un extintor de polvo químico; nosotros lo haremos (si ocurre) con arena seca. Nunca usar extintor de CO2 o de espuma para apagar el fuego de metales, como sodio ó potasio.

En caso de quemaduras, detener la destrucción de tejido con hielo y después acudir al médico; no poner ungüentos o aceites.

d) Envenenamientos.

Las reglas fundamentales para evitar envenenamientos serán:

• Queda excluido comer en el laboratorio, así como tener o guardar alimentos en el laboratorio. • Todo frasco debe estar etiquetado. (ver APENDICE 1) • Los reactivos que por algún motivo no estén en su frasco original, deben estar guardados en frascos

adecuados para tal caso, nunca guardar reactivos en frascos de alimentos o botellas de refresco o de agua.

• Cuando algún reactivo se derrame, se limpiará inmediatamente, bajo el asesoramiento del maestro. • Cada reactivo químico excepto los recién descubiertos tienen un antídoto; sin embargo nosotros nos

concretaremos a los más comunes y distinguiremos envenenamientos: interno, cutáneo y por inhalación.

B. Intoxicaciones:

a) Procedimiento general:

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• Remover el agente tóxico del contacto con el paciente. • Poner al paciente inconsciente o a punto de quedar inconsciente boca abajo (sobre el • abdomen) con la cabeza volteada a un lado y cuidar que la lengua no se vaya hacia atrás. • Mantener al paciente a la temperatura de 37 °C. • Estar preparado para dar respiración de boca a boca al primer indicio de que el paciente tenga

dificultades para respirar. No dejar al paciente sin atención. • No frotar al paciente con alcohol excepto por prescripción médica. • Llevar al paciente al médico tan rápido como sea posible. • En una intoxicación con sustancias químicas se recomienda inducir el vómito; pero debe evitarse en

los casos que se indican abajo. De igual manera, cuando el • envenenamiento es cutáneo se recomienda lavar inmediatamente con abundante agua excepto

cuando lo que se ha tocado es sodio o potasio.

b) Sí es por:

Ácidos corrosivos (HCl, ácido acético, HNO3, H2SO4) Envenenamiento interno Álcalis (NH3, NH4OH, KOH, NaOH). No inducir vómito. Dar grandes cantidades de ácido acético al 1

% o vinagre diluido (1:2), ácido cítrico al 1 % o jugo de limón. Continuar con leche o clara de huevo batida en agua.

Compuestos alcaloidales (aconitina, atropina, cocaína, coniina, nicotina, etc.). Usar el procedimiento general. Además se recomienda dar 15 g de antídoto universal (ver parte experimental) en medio vaso de agua tibia.

Fenol. Intoxicación externa. Lavar con grandes cantidades de agua y jabón seguido por frotación de alcohol.

Mercurio y compuestos de mercurio. Si la intoxicación es cutánea, lavar con leche abundantemente; si se ingiere, dar medio litro de leche o la clara batida de 6 huevos crudos.

Piridina. Usar el procedimiento general.

C.- Sistema Internacional de Colores:

El objetivo del Sistema Nacional de Protección Civil es el de proteger a la persona y a la sociedad ante la eventualidad de un desastre, provocado por agentes naturales o humanos, a través de acciones que reduzcan o eliminen la pérdida de vidas, la afectación de la planta productiva, la destrucción de bienes materiales y el daño a la naturaleza, así como la interrupción de las funciones esenciales de la sociedad.

Dentro de este contexto se encuentra la implementación de medidas preventivas, como las señales y avisos que la población requiere para localizar, entre otros: equipos de emergencia, rutas de evacuación, zonas de mayor y menor riesgo, así como identificar áreas en las que existan condiciones que puedan representar riesgo para su salud e integridad física, puntos de reunión y aquellas instalaciones o servicios para la atención de la población en casos de emergencia, siniestro o desastre.

7 | P á g i n a


a) Tuberías.

Con el fin de identificar fácilmente lo que cada tubería conduce se usan los siguientes colores: AMARILLO: GAS AZUL: AGUA GRIS: DESAGÜE VERDE: AIRE

b) Área

AMARILLO: SALIDAS DE EMERGENCIA BLANCO: ÁREA DE ENFERMERÍA O DE BOTIQUÍN ROJO: PELIGRO VERDE: ÁREA DE SEGURIDAD

c) Reactivos: Para indicar toxicidad existen 2 códigos fundamentales de colores, el sistema de la Comunidad

Económica Europea y el Sistema de los Estados Unidos de Norteamérica que generalmente no se usan debido a que existen símbolos. Con base en estos datos se elaboró el siguiente código:

AZUL Indicado para reactivos que producen daños severos y/o irreversibles en el organismo o de toxicidad desconocida.

AMARILLO. Para reactivos explosivos, oxidantes y que reaccionan con aire o agua.

ROJO. Para reactivos inflamables.

BLANCO. Para reactivos corrosivos o especiales. Los valores oscilan desde:

0 Indica peligro MÍNIMO 1 Indica peligro o riesgo LIGERO 2 Indica peligro o riesgo MODERADO 3 Indica peligro o riesgo SERIO 4 Indica peligro o riesgo SEVERO

d) Almacenamiento de reactivos: Con el objeto de evitar accidentes, el almacenamiento de reactivos

también ha de realizarse cuidadosamente atendiendo: EL ORDEN Y LA INCOMPATIBILIDAD. Por sus propiedades químicas algunos reactivos pueden reaccionar entre sí. A estos compuestos que pueden reaccionar entre sí se les llama incompatibles. El ejemplo más sencillo es el de los ácidos y las bases. En la tabla 1 se encuentra una lista de algunos productos químicos incompatibles.

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Tabla 1. Productos Químicos Incompatibles A B

Ácidos Bases

Metales alcalinos y alcalino térreos Agua

Carburos Ácidos

Hidruros Compuestos orgánicos halogenados

Hidróxidos Agentes oxidantes

Óxidos Cromatos, dicromatos

Peróxidos Halógenos, nitratos

Cianuros inorgánicos Ácidos, bases fuertes

Nitratos inorgánicos Ácidos, metales, nitritos

Nitritos inorgánicos Ácidos, agentes oxidantes

Sulfuros inorgánicos Ácidos

Compuestos orgánicos Agentes oxidantes

Acilhaluros Bases

Anhídridos orgánicos Bases

Compuestos halogenados Aluminio (metal)

Compuestos nitro Bases fuertes

Metales en polvo Ácidos, agentes oxidantes

Acetileno Halógenos

Amoniaco, hidróxido de amonio Agentes halogenantes, plata, mercurio

Peróxido de hidrógeno Sales metálicas, y metales

Ácido nítrico Metales, ác. sulfúrico, reductores, permanganatos, cromatos

Mercurio Amoniaco, hidróxido de amonio, ác. nítrico

Ácido sulfúrico, percloratos, permanganatos Metales, cloratos, ác. Nítrico.

Nota: Los compuestos de columna A son incompatibles con la columna B

d) Destrucción de desechos químicos.

La destrucción de la basura química es una parte importante tanto de la organización de un laboratorio como de la seguridad.

Aquí se abordarán los casos más comunes, en los cuales debe destruirse una sustancia química, que puede ser:

• Altamente reactiva • Cancerígena • Inflamable • Corrosiva • Nociva al medio ambiente

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Sí tenemos residuos de: Sodio. El sodio es un metal muy reactivo por lo que los residuos o cantidades que ya no se usen, deben

destruirse. Para destruir sodio, se debe agregar lentamente pedazos muy pequeños de éste en isopropanol, dejando en reposo hasta que reaccione todo el metal (se observarán pequeñas burbujas) y entonces repetir la operación. Cuando todo el sodio haya reaccionado, agregar lentamente y con agitación isopropanol agua 1:2 y finalmente agua. Para finalizar esta operación neutralizar con HCl diluido.

Br2, Cl2, y SO2. Absorber estos gases en una disolución de NaOH, al 2N y luego desechar. CH3OSO3CH3 (sulfato de dimetilo) y CH3I. Verter cuidadosamente estas sustancias en NH3 acuoso al 50

%, neutralizar y finalmente eliminar. Todo el material que haya tenido contacto con estos reactivos, deben ser lavados con solución de amoniaco.

Hg y derivados de Hg. El mercurio metálico debe colectarse totalmente para volver a emplearse y las sales de mercurio deben precipitarse como sulfuros.

HCN y CN- Oxidar con NaOCl en medio básico.

Desarrollo Experimental

Material y Equipo Cantidad Descripción

POR GRUPO 1 Botiquín

4 Botellas de 500 mL, de vidrio o plástico, nuevas y limpias.

1 Frasco de plástico, nuevo y limpio de 100 mL, boca ancha

10 Cucharas nuevas de plástico. 3 Recipiente graduado de cocina, de 100 mL 1 Balanza analítica 2 Lavaojos 2 Tijeras

POR GRUPO 1 Paquete de Gasa 1 Rollo Cinta adhesiva

1 Frasco de plástico, nuevo y limpio para preparar antídoto universal, 25 mL

POR EQUIPO

1 Vaso de precipitados de 150 mL o recipiente nuevo de plástico para preparar soluciones

1 Vaso nuevo de 100 mL o recipiente nuevo de plástico

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Reactivos Descripción Cantidad Observaciones

POR EQUIPO Ácido acético y/o vinagre 25 mL Todos los reactivos serán grado

farmacológico, para que las disoluciones puedan ser dejadas en el botiquín del grupo y usadas en caso necesario

Ácido bórico 1 g Bicarbonato de sodio 5 g Ácido tánico 1 g Carbón activado 2 g

POR GRUPO Leche de magnesia 1 botella de 50 mL Todos los reactivos serán grado

farmacológico, para que las soluciones puedan ser dejadas en el botiquín del grupo y usadas en caso necesario

Agua purificada 8 L

Procedimiento Experimental: Preparación de soluciones para el botiquín químico:

1.- Preparar las siguientes disoluciones:

250 mL de vinagre: agua 1:2 300 mL de ácido acético al 1 % 300 mL de ácido bórico al 1 % 800 mL de NaHCO3 al 5 % 3000 mL de NaHCO3 al 20 % 2000 mL NaHCO3 al 40 %

2.- Preparar el antídoto universal: mezclar carbón activado, leche de magnesia y ácido tánico en

proporción de 2:1:1 (2 g: 1 g: 1g).

3.- Al finalizar la sesión de laboratorio, reunir cada una de las soluciones en las botellas del volumen correspondiente, asimismo, reunir el antídoto universal en el frasco de vidrio de preferencia de color ámbar.

4.- Hacer un simulacro de cómo tratar una herida sencilla o de cualquier otra cosa que se crea conveniente.

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MATERIAL Y EQUIPO Descripción Cantidad

POR GRUPO Extintor ABC 1 Mufla o estufa para secar arena 1 Arena 2 Kg Recipiente para secar arena 1 Frascos de reactivos con símbolo de: toxicidad para su identificación

5 frascos de reactivos, que se usarán exclusivamente para ver pictogramas.

REACTIVOS POR EQUIPO

Etanol 10 mL Isopropanol 10 mL Sodio metálico 0.300 g

a) RECONOCIMIENTO DE ÁREAS

1.-Reconocimiento de áreas del laboratorio por el color: Si las áreas no estuvieran pintadas, el grupo solicitará pintura para hacerlo al departamento de mantenimiento a través de un oficio con copia a la Directora de la Facultad.

2.-Cada equipo etiquetará 3 frascos de reactivos con símbolo de toxicidad y franja de color.

3.- Cada equipo identificará: 2 símbolos de frascos de reactivos.

4.- Destrucción de una pizca de sodio según la técnica presentada en esta práctica.

5.- Secado de arena, la cual será usada como extintor.

6.- Sí se considera realice las señalizaciones que hacen falta para completar la zona trabajo.

Actividades y Cuestionario

Hacer una lista de lo que requiere un botiquín químico.

1. Investigar que es el ácido tánico. 2. Investigar que origina la acidez al ácido bórico. 3. Si en el laboratorio donde usted trabaja no hay canasta de calentamiento y no hay reóstato. ¿Qué

fuente de calor elegiría para llevar a cabo los siguientes procesos?

a. Destilación de hexano. b. Destilación de acetona. c. Destilación de glicerol. d. Calentamiento de una reacción a 110°C

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4. Escriba 2 ejemplos de compuestos químicos tóxicos para el medio ambiente. 5. Describa el procedimiento para destruir residuos de ácido clorosulfónico. 6. Describa el procedimiento para destruir peróxidos en solución. 7. Describa el procedimiento para destruir ácido sulfúrico. 8. Investigar con qué color se marcan los siguientes cilindros de gases: nitrógeno, oxígeno, amoniaco,

helio, argón, hidrógeno. 9. ¿Qué significa químicamente incompatibilidad? ¿Qué ocurre cuando se reúnen 2 sustancias

incompatibles? ¿Por qué es peligroso reunir 2 sustancias incompatibles? 10. ¿Por qué el permanganato de potasio es incompatible con glicerina y benzaldehído? 11. ¿Por qué los fosfatos son tóxicos al medio ambiente? 12. ¿Por qué razón los derrames de substancias ácidas y/o básicas (tanto sobre ropa como el área de

trabajo) en se neutralizan con soluciones diluidas, y no concentradas, de substancias contrarias de pH? 13. Mencione la razón por la cual la dilución de ácidos y bases se efectúa vertiendo el reactivo concentrado

hacia el agua, por las paredes del recipiente y/o auxiliado por una varilla, y no el agua sobre el reactivo concentrado.

14. Explique por qué no calentar materiales de vidrio que se encuentren quebrados. 15. ¿Por qué razón los tubos de ensaye pueden quebrarse si son calentados sobre el nivel de líquido, y el

líquido es posteriormente vertido mientras continúan calientes las paredes del tubo? 16. Cuando se utiliza la flama de un mechero como medio de calentamiento de una solución contenida en

un tubo de ensaye, se recomienda efectuar el calentamiento de forma intermitente, NUNCA RÁPIDA; ¿por qué?

17. En base a las consideraciones teóricas presentadas previamente:

a) Tome cada una de las prácticas a realizar durante el curso de química, y elabore una lista general de materiales y reactivos.

b) Elabore una tabla donde clasifique y describa los materiales y reactivos identificados en el punto número 1 de ésta sección “D”, cuidando de que la tabla contenga la siguiente información: nombre y dibujo del material, grupo de clasificación, uso en el laboratorio; en el caso de reactivos solo indicar nombre y “diamante de seguridad.

c) Verifique que el en laboratorio se cumplan los mínimos requerimientos de seguridad. Tome como guía la siguiente lista de verificación:

SI NO Rúbricas El área de trabajo se encuentra en condiciones adecuadas de limpieza.

Existen defectos estructurales en pisos.

Existen defectos estructurales en escaleras

Existen defectos estructurales en paredes

Existen defectos estructurales en techos.

Las aberturas del suelo se encuentran protegidas por barandillas

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SI NO Rúbricas

Hay espacio suficiente para realizar con seguridad todas las operaciones

Las mesas, mobiliario y accesorios se encuentran en buen estado.

Las mesas que contienen solventes y substancias corrosivas son resistentes

Existe un lavabo para el laboratorio

La construcción y mantenimiento es tal que impide la presencia de roedores y artrópodos

Se cuenta con cuartos y/o estantería para el almacenamiento de materiales y reactivos.

Organización del manejo y disposición de basura infecciosa y no infecciosa.

Se cuenta con servicio de agua potable.

Se cuenta con servicio de gas.

Se cuenta con servicio de electricidad.

Existe una temperatura agradable en el laboratorio.

Existe ventilación apropiada.

Existe buena iluminación.

Se cuenta con extinguidores.

Se cuenta con salidas de emergencia señaladas e iluminadas.

19. Presente su tabla de clasificación de materiales y reactivos de laboratorio. 20. En base a la lista de verificación de seguridad en el laboratorio, concluya respecto al grado de

seguridad/inseguridad del mismo. 21. Realice un tríptico del tema a desarrollar que fue recomendado por su asesor.

Referencias de Consulta

1. R. Keese, r. K. Múller y T. P. Toube. Métodos de Laboratorio para Química Orgánica. Editorial Limusa, S. A. de C. V. México 1990 2. D. L. Pavia, G. M. Lampman, G. S. Kritz. Introduction to Organic laboratory Techniques. W. B. Saunders Company. USA, 1976 3. D. G. Eastman, MD, M. G. Snyder, II, MD FACS, K. E. wilkins MD. Procedimientos de emergencia útiles en el hogar. Ediciones DAC, S.

A., México, 1983. Philippe Auzou. Accidentes y primeros auxilios. Rezza Editores. México 1998. 4. S. Hüning, g, Markl, J. Sauer. Integriertes Organisches Praktikum. Verlag Chemie, GmbH. Weinheim 1979, Pág. XVII-XXIX 5. Martha Windholz, editor, Index Merck, Ninth edition, Merck and Company, USA 1976 6. F. Soto V.; A. Obaya V.; C Guerrero. Rev. Soc. Quim. Mex. 1996, 40 (5), 220. Almacenamiento y manipulación de los residuos

peligrosos 7. B. H. Mahan. Química. Curso Universitario. Fondo Educativo Interamericano, 1977, Pág. 587. 25

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Diag. de Secuencia Experimental para:

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P R Á C T I C A

2 Obtención de un Oxirano y Apertura

del epóxido

Objetivos:

General: • Sintetizar un compuesto heterocíclico de tres miembros mediante la reacción de

epoxidación de una olefina conjugada, y realizar una apertura en medio ácido del anillo de Oxirano.

Particulares:

• Realizar una reacción de ciclación a la molécula de menadiona con la ayuda del peróxido de hidrógeno en medio básico.

• Obtener el compuesto fitocol mediante una apertura en medio ácido del epóxido de Menadiona.

Generalidades: Los 1,2-epóxidos, oxiranos u oxaciclopropanos son heterocíclicos saturados de 3 miembros con un átomo de oxígeno y dos de carbono con hibridación sp3 Estos compuestos son muy comunes en química orgánica por su relativa facilidad de sintetizar y su alta reactividad. Algunos epóxidos presentan propiedades biológicas, por ejemplo; el α-dimetilaminoacetilen-α-metil-oxirano (1), que detiene el crecimiento de células mediante la inhibición de la enzima aldehído-reductasa, o bien la triptolina (2) la cual es un agente antileucémico.

N

O

OO

O

O

1 2

En cuanto a su preparación, en el laboratorio se conocen varios métodos; entre los cuales, destaca el de la epoxidación de olefinas.

En este método las condiciones de reacción prevalece en el alqueno, es decir, cuando el doble enlace C=C presenta en sus enlaces grupos electrodonadores, la epoxidación se efectúa con perácidos (generalmente se

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emplea un ácido m-cloroperbenzoico). En estas condiciones, la reacción procede mediante un ataque electrofílico sobre el perácido.

Por otro lado, cuando el doble enlace de la olefina se encuentra conjugado con un grupo que atrae electrones, como el grupo carbonilo o el ciano, la rapidez de reacción es más lenta o inclusive suele no efectuarse. Para sistemas de este tipo, la epoxidación se efectúa con peróxido de hidrógeno en medio básico.

Otra característica de los epóxidos u oxiranos es, que son altamente sensibles frente a reactivos electrofílicos y nucleofílicos, por lo que una de las reacciones más importantes de estos sistemas es la apertura del anillo heterocíclico. Un ejemplo de una apertura electrofílica se muestra a continuación.

H3C H

CH3

O

CH3COOH

H

H3C

H

CH3HO

H

OCOCH3

En el caso de oxiranos asimétricos, la apertura del anillo se puede efectuar en dos puntos. Con frecuencia el nucleófilo ataca de preferencia al átomo de carbono con menor impedimento estérico, mediante un mecanismo tipo SN

2.

La catálisis ácida ayuda a que el anillo del epóxido se abra al proporcionar un mejor grupo saliente (un alcohol) en el átomo de carbono que sufre el ataque nucleofílico. Esta catálisis es especialmente importante si el nucleófilo es débil, como en el caso del agua o de un alcohol.

En la reacción de apertura del anillo de un epóxido asimétrico, catalizada por ácidos, el nucleófilo ataca principalmente en el átomo de carbono más sustituido, ya que se propone la formación del carbocatión más estable.

Un ejemplo importante en Bioquímica de la apertura de epóxidos en medio ácido es, la conversión del escualeno a lanosterol, y posteriormente colesterol.

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O

H

HOEscualeno Lanostol

Pérdida de 3 C

HO

Colesterol

Desarrollo Experimental Procedimiento Experimental 1ª. Parte: Epoxidación de la Menadiona

Reacción a efectuar y estequiometria:

O

O

O

O

OH2O2

Base

Menadiona NaOH H2O2 al 30%

PM (gmol-1)

Peso (g) 0.25 0.1 2 mL

Moles

18 | P á g i n a


1. Preparar los siguientes sistemas simultáneamente.

Disolución A: En un vaso de precipitados de 50 mL colocar 0.25 g de Menadiona y disolver en la mínima

cantidad de etanol caliente.

Disolución B: En un vaso de precipitados de 50 mL disolver e frío 0.1 g de hidróxido de sodio en 2 mL de peróxido de hidrógeno al 30%.

2. Adicionar a la disolución A la disolución B, LENTAMENTE con agitación hasta la desaparición del color amarillo. 3. Agitar de 2-3 min y poner el vaso de precipitados en un baño de hielo, adicionar agua helada y un poco de hielo

hasta provocar la precipitación total de un producto de color blanco con aspecto de algodón. 4. Filtrar a gravedad y lavar el producto crudo con un poco de agua helada. 5. El filtrado se desecha, proceda a recristalizar el producto crudo con EtOH/H2O en proporción 65:35.

Procedimiento Experimental 2ª. Parte: Apertura del epóxido de la Menadiona


O

O

OH2SO4

O

O

OH

Epóxido H2SO4

PM (gmol-1) Peso (g)

Moles

1. Colocar 0.25 g de epóxido de Menadiona en un matraz Erlenmeyer, añadir 3 mL de ácido sulfúrico concentrado agitando hasta obtener una disolución homogénea color rojo obscuro.

2. Después de 15 min enfriar esta disolución de 0 a 5 °C agregando poco a poco una mezcla de 3 g de hielo y 3 mL de agua.

3. Recoger el precipitado de color amarillo en un embudo Büchner y lavar con agua fría. 4. Recristalizar con 6 mL de metanol caliente conteniendo 0.1 mL de ácido sulfúrico concentrado, esta

disolución es tratada con un poco de carbón activado. 5. Determinar rendimiento y punto de fusión.

19 | P á g i n a


Guía de estudio: El alumno necesita tener los siguientes antecedentes académicos para realizar la práctica:

1. Mencionar en qué consiste la reacción de Prileshajew y la adición de Michael. 2. Proponer un mecanismo de reacción para la síntesis del compuesto obtenido. 3. Investigar actividad biológica de los epóxidos. 4. Usos y aplicaciones de los productos obtenidos.


1.- Fieser, J. Biol. Chem., 133, 391, 1940. 2.- Bunton, C. A. and Minkoffs, G. J ., J. Chem. Soc., 665, 1949. 3.- Terni, Boll. Soc. Ital. Biol., Sper 25-60, 1949 4.- C. A. 45 , 2054-f, 1951. 5.- Anderson and Newman , J. Biol. Chem., 101, 773, 1933 ; ibid, 103, 197 1933. 6.-Tarbell, et ., al., J. A. C. S., 755, 1952.7.- Acheson, R. M. An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic

Compounds, 2th edition, Wiley International, 1967.

20 | P á g i n a



21 | P á g i n a


P R Á C T I C A 4 Obtención de Furfural

Objetivos: General: Obtener a partir de diferentes productos de origen natural, un compuesto heterocíclo

de 5-miembros y un heteroátomo (furfural), el cual es empleado en la preparación de 5-nitrofurfural, intermediario de compuestos con actividad biológica.

Particulares: • Identificar el producto obtenido mediante la formación de un derivado nitrogenado. • Efectuar la síntesis de los siguientes compuestos alcohol furfurílico y acido furoíco, a

partir del furfural, mediante reacción de Cannizzaro.

Generalidades: Los productos naturales constituyen una de las principales fuentes para la obtención de productos químicos. En esta práctica se obtendrá furfural a partir de granos y semillas ricas en pentosas. El furfural es materia prima para la preparación de varios compuestos, entre ellos de nitrofurfural, el cual a su vez representa un intermediario útil en la obtención de productos biológicamente activos.

Se conoce que los derivados de 2-nitrofurano poseen propiedades bacteriostáticas y bactericidas. Un ejemplo de estos derivados es la nitrofurantoína (Furandantina), que es un agente antibacterial (no antibiótico) utilizado en las infecciones del tracto urinario. La semicarbazona del mismo compuesto se conoce como nitrofurazona (Furacin), bactericida tópico indicado en la prevención por infecciones bacterianas. Es interesante observar que la actividad antibacterial de estos compuestos está relacionada con la presencia del grupo nitro y de un doble C=C.

O

NN

OH

H

NH2

O

O2N

N

N

H

N

O

O

HFuracin

Furadantina

22 | P á g i n a




OH HO

HO OH

H

OH

- H2OO

H

O

PENTOSA FURFURAL

Pentosa Furfural

PM (gmol-1)

Peso (g)

Moles

Procedimiento Experimental 1ª. Parte para: Obtención del Furfural

1. Dividir el grupo en secciones con el propósito de trabajar diferentes materiales, los cuales incluyen: salvado, olote, hojuelas de trigo (de cereales en general), coco y cáscaras de cacahuate. Es importante que la materia prima empleada en esta práctica sea fresca y macerada, pues de ello depende el éxito de la práctica.

2. En un matraz redondo, 14/23 de 100 mL colocar a 5 g de la materia prima seleccionada por cada equipo, previamente triturada.

3. Adicionar 30 mL de agua y 12 mL de ácido sulfúrico concentrado (NOTA 1 y 2). Montar un aparato de destilación simple y destilar el macerado anterior a fuego directo, cuidando el calentamiento para evitar proyecciones y también que no se queme la muestra.

4. Mantener el calentamiento hasta colectar aproximadamente 15 mL de destilado.

NOTAS:

1) El ácido sulfúrico es oxidante y corrosivo por lo que puede ocasionar severas quemaduras por lo que es necesario emplear lentes de seguridad. Cuidado al preparar el ácido sulfúrico diluido. Primero poner los 30 mL de agua y después adicionar el ácido sulfúrico concentrado.

2) Evitar la inhalación directa del destilado, ya que presenta el olor irritante característico del furfural.

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Proc. Experimental 2ª. Parte para: Ensayos de Identificación

1. En un tubo de ensayo colocar 1 mL del destilado y adicionar una solución de 2,4-dinitrofenil hidrazina. 2. En un tubo de ensayo colocar 1 mL del destilado y adicionar 1 gota de anilina. 3. Realizar un cromatograma (hexano/acetato de etilo 1:1) del destilado aplicando con capilar el producto

obtenido y otra aplicación de una muestra pura de furfural. Observar en UV a 254 nm o revelar la placa colocándola dos minutos en una cámara que contenga yodo.

Proc. Experimental 3ª. Parte: para: Reacción de Cannizzaro

4. En un vaso de precipitados de 150 mL se preparan 3.8 mL de furfuraldehído y se enfría utilizando un baño de hielo a 10°C, posteriormente se adicionan lentamente y con agitación 3.5 mL de NaOH 40% cuidando que la temperatura no pase de 25 °C, se continúa la agitación y la mezcla de reacción se coloca en baño de hielo por 10 min., después de la adición final de NaOH.

5. Terminado este tiempo, la mezcla se deja a temperatura ambiente por 20 min, se debe notar una mezcla de color claro, si es necesario se adiciona agua, gota a gota, hasta que el sólido se disuelva (evite adicionar un exceso de agua).

6. La solución resultante se extrae con dietil éter (5 mL) llevándose a cabo 3 extracciones. Ambas capas: la orgánica y la acuosa se guardan ya que son utilizadas en la obtención del alcohol furfurílico y del ácido furoíco.

7. Obtención del alcohol furfurílico.- Se adiciona sulfato de sodio anhidro (alrededor de 0.1 g) a la fase orgánica extraída anteriormente. La mezcla resultante se agita y se filtra por gravedad, enjuagar el papel filtro con 2 a 3 mL de éter. El filtrado orgánico se concentra dándonos un aceite viscoso, el cual es el alcohol furfurílico.

8. Obtención del ácido furoíco.- Se adiciona ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa extraída anteriormente hasta un pH alrededor de 2 (4 a 5 mL aproximadamente) el resultado es una suspensión que se enfría en un baño de hielo de 0 -3 °C.

9. El precipitado obtenido es el ácido furoíco que se filtra utilizando una filtración por succión. Si el producto obtenido es coloreado un segundo tratamiento necesario se hace con carbón activado para eliminar impurezas. El producto obtenido se seca y se pesa. Determinar rendimiento y punto de fusión.

10. El furfural obtenido por todo el grupo deberá almacenarse en un solo recipiente de vidrio ámbar debidamente etiquetado. Los datos en la etiqueta deben incluir: Grupo, Sección, Nombre del compuesto, Estructura, Peso molecular, Punto de ebullición, Rf (sistema de elusión y revelador).

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Actividades y Cuestionario para ser incluido en el informe

a) Escribir la estructura de Nitrofurtimox y comentar sobre su actividad biológica. b) ¿Cuál es la diferencia entre compuestos bacteriostáticos y bactericidas? c) Proponga un mecanismo de reacción que explique la formación de furfural a partir de pentosas. d) Explique ¿qué significa fármaco antibacteriano? e) Explicar ¿qué significa fármaco antibacteriano? e) Explicar ¿qué es antibiótico?


• El alumno deberá tener los conocimientos necesarios sobre los mecanismos que involucran la

deshidratación de alcoholes y la formación de sistemas heterociclos conjugados. • El alumno deberá conocer el procedimiento y los cuidados para la realización de las técnicas de destilación

simple y cromatografía de capa fina. • Fundamentos de la práctica y Mecanismo sugerido • Síntesis de furano y tetrahidrofurano a partir de furfural. • Investigar sí el furfural puede dar la reacción de Cannizzaro? • Buscar aplicación biológica y farmacéutica de los productos derivados del furfural. • Haga el análisis de la técnica empleada. • Una vez realizada la prueba con el reactivo de Tollens, indique el compuesto que se obtiene de dicha

identificación. • Qué propiedad física del furfural se usa para separarlo de la fase acuosa? • Qué información se obtiene al formar la 2,4–dinitrofenilhidrazona del furfural? • La 2, 4–dinitrofenilhidrazona es una imina porqué no se hidroliza fácilmente?


1. R. Adams y V. Voorhees, Org. Synth. Col. Vol. I, 1941, John Wiley & Sons, 2nd ed. London, p. 280. 2. Para ver conversiones sencillas del furfural en otros intermediarios útiles. A. Vogel, Practical Organic Chemistry

5th ed., 1989, Longman cap. 6.12. 3. Lednicer, L. A. Mitscher. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. J. Wiley & Sons, New York, vol. II, 1980. 4. The Merck Index. Eleventh Edition. 5. W. A. Bonner and M. R. Roth; J. Amer. Chem. Soc. 1954, 81, 5454. (Mecanismo) 6. Streitwieser Jr. y C. H. Heathcock; Química Orgánica, Interamericana 1979, pag. 1077. (Mecanismo) 7. J. G. Ávila Zárraga, C. García Manrique, I. Cruz Gavilán García, F. León Cedeño, J. M. Méndez Stivalet, G. Pérez

Cendejas, Ma. A. Rodríguez Arguello, G. Salazar Vela, A. A. Sánchez Mendoza, E. Santos Santos, R. M. Soto

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Hernández. Química Orgánica. Experimentos con enfoque ecológico. Primera edición, Dirección General de Publicaciones y Fomento Editorial. UNAM 2001. (Mecanismo).

8. Zvi Rappaport; Handbook of Tables for Organic Compounds Identification, 3ed Edition, pag. 147. (Derivados del Furfural)

9. R. Gonnert; Arzniem.-Forsch 1972, 22, 1563. (Nitrofurtimox)


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P R Á C T I C A 4 Síntesis de 2,4-dietoxicarbonil-3,5-dimetilpirrol

Objetivos: General: Efectuar la preparación de un sistema heterocíclico de cinco miembros con un

heteroátomo (pirrol), a partir de compuestos acíclicos Particulares:

• Ilustrar el concepto de formación de grupos funcionales in situ durante la Síntesis de pirroles de Knorr.

• Realizar una condensación de α-aminocetonas con cetonas para dar Pirroles

Generalidades: El ya conocido pirrol es un heterociclo aromático de 5 miembros con un nitrógeno, también denominado azol. La importancia del anillo de pirrol, es su íntima asociación con los dos procesos centrales de la vida. Las porfirinas juegan un papel esencial en las secuencias enzimáticas relacionadas con la formación del oxígeno, así como con su transporte, almacenamiento y consumo. Todas las formas de vida requieren de oxígeno para su supervivencia y, con este fin, adaptaron vías metabólicas para emplear la energía en procesos biológicos. Forma parte esencial del pigmento hemo (l) de la sangre y del pigmento fotosintético verde (clorofila) de las plantas. Ambos se sintetizan en la célula a partir del porfibilinógeno (ll)1.

N

HNH2

OH

OHO

O

(l) (ll)

Fe

N

N

H2C

H3C

CH2

O

O

N

HC CH2

CH3

HC

CH3

CH2

N

H3C

CH2

O

O

**

28 | P á g i n a


Otros productos naturales relacionados son, la vitamina B12 (lll) y los pigmentos biliares. Entre los pirroles reducidos, el compuesto natural más importante es el aminoácido (S)- prolina (lV).

(lll) (lV) Las porfirias que son enfermedades metabólicas causadas por una falla autonómica heredada, la cual produce defectos enzimáticos en la vía de la formación del grupo hemo. Dichas enfermedades se pueden clasificar en agudas y no agudas. En ambos casos se trata de un defecto en una de las enzimas que generan una acumulación en los sustratos precursores que anteceden a dicha falla, con lo cual se desarrolla una forma específica de porfiria aguda. El cuadro clásico de la porfiria aguda se caracteriza por dolor abdominal intenso, náusea, vómito, constipación severa y alteraciones psiquiátricas y neurológicas que pueden progresar hasta una parálisis bulbar. Esta crisis es desencadenada por una serie de factores de riesgo, como son: algunos medicamentos, ingesta de alcohol, dietas hipocalóricas, ayuno, infecciones y ciclo menstrual.2

Otro representante importante del sistema pirrol con actividad farmacológica es el Ketorolac (Dolac, Findol)3, el cual es un agente anti-inflamatorio no esteroidal, que posee una actividad superior a la exhibida por la aspirina o el acetominofén.

La síntesis de pirroles relacionados con estas moléculas complejas que se presentan en la naturaleza, continúa siendo un área muy activa de investigación. La química del pirrol y sus derivados se ha explorado también con el fin de comprender su relación con los sistemas bencénicos.

El estudio de todos estos compuestos dio impulso para la mayor parte de los trabajos acerca de la síntesis y reacciones de los pirroles como lo puede ser los métodos utilizados para construir el sistema anular del pirrol,

29 | P á g i n a


todos ellos implican reacciones de ciclación, se pueden citar tres métodos: la Síntesis de Paal-Knorr, la Síntesis de Knorr y la ciclación de isonitrilos.

La Síntesis de Knorr4, 5, 6, es de los métodos más importantes y de uso más extendido. En el ejemplo clásico de la reacción, se utilizan dos moles de un β-cetoéster, uno de los cuales se nitrosa y reduce in situ para dar una aminocetona que reacciona con el segundo mol. De esta forma se obtiene el diéster pirrólico y muchos otros pirroles.

O

O O

NaNO2

CH3CO2H O

O O

NOH

Zn

CH3COOH

O

O O

NH2

(A)

CH3COOH

(A)

N

O

EtO

OEt

OH

En especial, los que se emplean en síntesis de porfirinas se obtienen por esta reacción, a través de la modificación de los sustituyentes. Con este fin, se ha hecho uso de los ésteres bencílicos y ter-butílicos en lugar de los ésteres etílicos en la síntesis de Knorr, para facilitar la eliminación subsecuente de los grupos alcoxicarbonilo.



30 | P á g i n a


O

OEt

O

1) NaNO2 / CH3COOH

2) Zn / CH3COOHN

O

EtO

OEt

OH

2

Acetoacetato de etilo NaNO2 Ácido acético glacial Producto

PM (gmol-1)

Peso (g)

Moles

Procedimiento Experimental: Síntesis de 2,4-dietoxicarbonil-3,5-dimetilpirrol7,8,9,10,11

1. En un matraz de 50 mL mezcle 2 g de acetoacetato de etilo y 4.0 mL de ácido acético glacial (NOTA 1). 2. Enfríe el matraz colocándolo en una mezcla de hielo-sal y mantenga la temperatura del seno de la reacción

por abajo de 7 ºC. (NOTA 2). 3. Mientras, adiciona 1 mL de una disolución de nitrito de sodio al 5 % agite vigorosamente la disolución.

(NOTA 3). 4. Terminada la adición, quite el baño de enfriamiento y agite durante 30 min., tiempo en el cual la mezcla

alcanzará la temperatura ambiente. 5. Pasado éste tiempo, adicione 1 g de cinc en polvo dividido por lo menos en 3 porciones y continúe la

agitación constante durante 10 minutos más. (NOTA 4). 6. Terminada la adición del cinc, agregue 1.5 mL de ácido acético glacial, adicione a la mezcla de reacción

algunos cuerpos de ebullición y adapte al matraz de reacción un refrigerante y caliente a reflujo durante 60 minutos en baño de aceite (NOTA 5).

7. Al término del reflujo enfríe ligeramente la mezcla de reacción y decántela sobre una mezcla de hielo/agua. 8. Introduzca el filtrado en un baño de hielo y continúe agitando vigorosamente hasta obtener un

precipitado. 9. Filtre el producto crudo a vacío y lávelo 2 veces con porciones de 10 mL cada una de agua fría. 10. Recristalice el sólido de etanol/agua (70:30) (NOTA 6). 11. Determine p.f. y rendimiento en %.

NOTAS:

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1. Al utilizar acético glacial, manéjelo con precaución y evite inhalar los vapores irritantes.

2. Durante la adición del nitrito de sodio es importante controlar la temperatura por debajo de los 5 °C.

3. La agitación debe mantenerse durante toda la reacción. 4. Al adicionar el cinc hágalo cuidadosamente, de tal forma

que no quede pegado en las paredes del matraz. 5. Es importante colocar los cuerpos de ebullición en el

matraz de reacción cuando la mezcla aún está fría para evitar proyecciones de los reactivos.

6. El pirrol de Knorr cristaliza en forma de agujas.


1. Mecanismo de la reacción de diazoación 2. pKa del acetoacetato de etilo 3. Mecanismo de reacciones de oxidación-reducción usando Zn° 4. Mecanismo de las reacciones de carbonilo con derivados del amoniaco 5. ¿Cuál es la estructura del Ketorolaco? 6. En la primera parte de la reacción, ¿qué ocurriría si la temperatura se elevara por arriba de los 7 °C? 7. En la literatura se informa rendimiento 51 %. ¿Cómo explicaría este resultado de la reacción? 8. ¿Cuáles pueden ser los subproductos de ésta reacción? 9. Proponga un mecanismo de reacción para explicar el producto obtenido.12,13 10. Usos del producto. 11. Tratamiento de residuos.


1) Frydman, B., Reil, S., Despuy, M.E. J. Amer. Cem. Soc. 1969, 91, 2338. 2) Fernández DPL y cols. An Med (Mex) 2007; 52 (3): 130-142. 3) J. M. Muchowski, S. H. Unger, J. Ackrel, P. Cheung, G. F. Cooper, J. Cook, P. Gallegra, O.

Halpern, R. Koehler, A. F. Kluge, A. R. van Horn, Y. Antonio, H. Carpio, F. Franco, E. Galeazzi, I. García, R. Greenhouse, A. Guzmán, J. Iriarte, Leon, A. Peña, V. Pérez, D.

32 | P á g i n a


Valdéz, N. Ackerman, S. A. Ballaron, D. V. K. Murthy, J. R. Rovito, A. J. Tomolonis, J. M. Young, W. H. Rooks. J. Med. Chem. 1985, 28, 1037; ibid 1986, 29, 589.

4) L. Knorr, Ann. 236, 69 (1886); 245, 357, 378 (1888). 5) S. Coffey, J. K. Thompson, and F. J. Wilson, J. Chem. Soc. 1936, 856. 6) F. W. Bergstrom, Chem. Rees. 35 157 (1944). 7) A. O. Fitton y R. K. Smalley. Practical Heterocyclic Chemistry. 1968, Academic Press, New

York. 8) H. Fischer, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 202. Ibid., Coll. Vol. 3 1955, John Wileey &

Sons, London. 513. 9) Y. Tamura, J. Kato and M. Ikeda. Chem. Ind. (London) 1971, 767. 10) Y. Tamura, S. Kato, M. Ikeda. Chem. Industry (London), 1971, 767. 11) J. V. Cooney, E. J. Beal, R. N. Hazlett. Org. Prep. Proced. Int. 1983, 15, 292. 12) R. A. Jones, D. C. Rustidge, S. M. Gushman. Synth. Commun. 1984, 14, 575. 13) J. A. Joule, G. F. Smith. Heterocyclic Chemistry. 2nd Edition, 1978, Van Nostrannd New

York.


33 | P á g i n a


P R Á C T I C A 5 Preparación del Sistema Indol

Objetivos:

General: Demostrar la formación de un anillo de cinco miembros con un heteroátomo de

nitrógeno fusionado a un anillo de benceno.

Particulares:

• Realizar una metodología experimental comparativa de la obtención del sistema Indol.

• Obtener el 2-fenilindol, 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol y el 2,3-dimetil indol, mediante la síntesis de índoles según el método de Fischer.

• Realizar la reacción bajo el protocolo de la Química Verde. • Utilizar una fuente alternativa de energía IR, para llevar a cabo la reacción. • Utilizar una arcilla bentonítica como catalizador. • Ejemplificar la preparación de heterociclos por medio de un procedimiento que

involucra una transposición sigmatrópica.

Generalidades: El sistema indol es sin duda uno de las estructuras más importantes en Química Heterocíclica debido a sus aplicaciones biológicas y farmacológicas, en donde se incluye una variedad de compuestos naturales con actividad fisiológica, por ejemplo el ácido indol-3-carboxílico (l), el cual es un regulador del crecimiento de las plantas, el triptófano (ll) el cuál es una aminoácido esencial.

N N

O

HO

NH2

H H

O

H

O

(l) (ll)

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La unidad indólica se encuentra presente en varios compuestos naturales con actividad biológica importante, como por ejemplo el aminoácido triptófano, el compuesto endógeno serotonina y la hormona melatonina.

La indometacina es un derivado de Indol y uno de los más potentes agentes anti-inflamatorios no esteroidales existentes, además, fue el primer fármaco clasificado como tal (antes que la aspirina). La aspirina es utilizada como estándar de comparación para compuestos nuevos que desean probarse como agentes anti-inflamatorios, pues es el prototipo de fármaco inhibidor de la enzima ciclo-oxigenasa (prostaglandina sintetasa).

La indometacina (Indocid) se introdujo en 1963, para el tratamiento de artritis reumatoide y trastornos afines como osteoartritis, atrofia degenerativa de la cadera, dolor lumbosacro (comúnmente llamado lumbago). A pesar de su utilidad deben observarse precauciones con este producto, pues tiene efectos sobre el sistema nervioso central que se manifiestan como cefaleas acompañadas de mareo o aturdimiento al inicio del tratamiento. En el sistema gastrointestinal se han observado ulceraciones únicas o múltiples en el esófago, en el estómago y en el intestino delgado y grueso, incluyendo hemorragias.

Las propiedades del indol y sus derivados corresponden a la de un compuesto aromático, su química es muy interesante por presentar en su estructura dos anillos aromáticos, el primero un anillo bencénico y el segundo que corresponde al de un pirrol; en el cual se realizan favorablemente las reacciones de tipo Sustitución Electrofílica.

Con respecto a la Síntesis del sistema Indol, existen varios métodos, (por ejemplo los de Bischler, Reissert, Nenitzescu, entre otros) sin embargo, la reacción de Fischer es la más común por los asequible de sus reactivos. Esta reacción de manera general consiste en el calentamiento de la fenilhidrazona con un derivado carbonílico (RCOH ó RCOR’) en presencia de un catalizador ácido como el ZnCl, BF3 ó el ácido polifosfórico. Para producir un indol o derivado (lll).

HN

N N HBF3 (C2H5)2O

CH3COOH65° C

(lll)

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La Química Orgánica se ha dado a la tarea de emplear métodos no convencionales para llevar a cabo transformaciones químicas a efecto de obtener productos de interés biológico; algunos aspectos principales son los siguientes:

a) Realizar reacciones en ausencia de disolventes, b) Utilizar fuentes alternas de activación (microondas, infrarrojo, ultrasonido, ultravioleta y láser) c) Emplear materiales sólidos como medios de reacción (alúmina, sílice, celita, zeolita y arcillas).

Los logros obtenidos con el empleo de las zeolitas, y bentonitas en diferentes transformaciones químicas proceden con rendimientos excelentes, bajo condiciones suaves y tiempos cortos de reacción, simplificando el trabajo experimental, además de tener precios muy bajos en comparación con los catalizadores tradicionales (Tabla 5.1).

Tabla 5.1. Precios comparativos de algunos ácidos de Lewis, así como de varios soportes vs Tonsil Actisil FF.

Material a Precio USD/Kg

ZnCl2 (99.99%) 2640

AlCl3 (99.99%) 137.20

TiCl2 (99.98% H2O <100 ppm) 21.90 (1 g)

BF3.Et

2O 62.20 (1Lt)

P2O5 416 FeCl

3 3958

Montmorillonita K IO 22.30 Montmorillonita K SF 22.30 Celita 26.40 SiO

2 127.50

Al2O

3 37.90

Tonsil Actisil FF b 1.35

Cat. Aldrich, 1998-1999; b) Tonsil Mexicana S. A. de C. V.

El Tonsil Actisil FF, es una arcilla bentonítica que se produce en México en grandes cantidades con un costo bajo y que su utilidad es conocida en el ámbito industrial, hace dos décadas se inició el interés en estudiar a este material como catalizador en reacciones orgánicas. En 1981 se originó la primera publicación relacionada con el empleo de esta arcilla; a raíz de este trabajo, surgieron grupos de investigación en diversas instituciones y dependencias, que tomaron como una de sus líneas de trabajo al Tonsil: FES-Cuautitlán-UNAM, Instituto de Química-UNAM, UAM-Iztapalapa y ENCB-IPN.

Así mismo, es conveniente mencionar que la Química Verde, un contexto nuevo de la Química, es el diseño de productos que reducen o eliminan el uso o la producción de sustancias peligrosas para el ser humano y el

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medio ambiente; ésta ofrece alternativas de mayor compatibilidad ambiental, comparadas con los productos o procesos disponibles actualmente, cuya peligrosidad es mayor y que son tanto por el consumidor como en aplicaciones industriales, promoviendo la prevención de la contaminación en el ámbito molecular.

Desarrollo Experimental Preparación del Sistema Indol.

a) Procedimiento Experimental: Obtención del 2-fenilindol


HN

NH2

O

+

HN

Tonsil Actisil FF

IR

Fenilhidrazina Acetofenona 2-fenilindol

PM (gmol-1) Peso (g) Moles

1. En un matraz de bola de 50 mL, coloque 2 mL de acetofenona (17 mmoles), 1.8 mL de fenilhidrazina (17.5 mmoles), (NOTA 1) y 3 g de bentonita. Coloque dispositivo de reflujo.

2. Irradiar con una lámpara de infrarrojo durante 30 min. 3. Adicionar 10 mL de etanol para disolver el producto. 4. Filtrar a vacio y lavar varias veces con etanol. Esto hace que se separe la arcilla del producto. 5. El filtrado (líquido) se someterá a una evaporación casi a sequedad. 6. Se procede a hacer una recristalización con una mezcla de EtOH/ H2O 65:35. 7. Seque los cristales del producto al vacío y de ser posible en una estufa a 60 °C. Pese el producto,

determine punto de fusión, rendimiento y Rf.

37 | P á g i n a


NOTA:

1. La fenilhidrazina es tóxica y puede causar severas quemaduras, por lo que debe ser manejada con precaución.

b) Procedimiento Experimental: Obtención del 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol


HN

NH2

O

+∆

AcOH

HN

Fenilhidrazina Ciclohexanona


1. En un matraz bola de 50 mL de una boca, colocar 0.53 g (4.9 mmoles, 0.5 mL) de fenilhidrazina (Nota 1), 0.5 mL (0.5 g; 5.09 mmoles) de ciclohexanona y 3.5 mL de ácido acético glacial (Nota 2) añadir cuerpos de ebullición, adaptar un refrigerante en posición de reflujo y calentar suavemente la mezcla a reflujo por 20 min.

2. Transcurrido este tiempo, deje enfriar a temperatura ambiente. 3. Verter 5 mL de agua tibia al contenido del matraz y posteriormente trasvasar a un vaso de pp que

contenga 15 g de hielo. Agite y espere la precipitación el producto. 4. Filtrar el sólido formado a vacío y lave el producto con 3 porciones de 7 mL cada una de agua helada. 5. Sí es necesario, recristalice en una mezcla de EtOH/agua (Nota 3), filtrar al vacío y secar al aire (Nota 4),

pesar y determinar su p.f. y rendimiento en %.

38 | P á g i n a


NOTAS:

1. La fenilhidrazina es tóxica y puede causar severas quemaduras, por lo que debe ser manejada con precaución.

2. Tener precaución con el ácido acético glacial, causa quemaduras. 3. Disolver en la mínima cantidad de etanol en caliente, filtrar y recibir la solución caliente en vacío con

hielo para precipitar el producto. 4. Séquelo al aire o en bomba de vacío, pero no caliente en estufa.

39 | P á g i n a


c) Procedimiento Experimental para: Obtención del 2, 3-dimetilindol


HN

NH3 Cl

+∆

AcOH

ONH

Clorohidrato de Fenilhidrazina

Etilmetilcetona


1. En un matraz de bola de 50 mL de una boca, colocar 0.75 g (5.2 mmoles) de clorhidrato de fenilhidrazina, 0.60 mL (0.48 g; 6.7 mmoles) de etilmetilcetona (2-butanona) y 5.0 mL de ácido acético glacial (Nota 1), añadir cuerpos de ebullición, adaptar un refrigerante en posición de reflujo y calentar la mezcla a reflujo por 20 min.

2. Transcurrido este tiempo verter el contenido del matraz en 15 mL de agua helada. 3. Lave el producto con 3 porciones de 7 mL cada una de agua helada. 4. Filtrar el sólido formado a vacío. 5. Recristalice sí es necesario con una disolución de EtOH/agua (Nota 2), filtrar al vacío secar al aire (Nota

3). 6. Pese y determine su p.f. y rendimiento en %.

NOTAS:

1. Tener precaución con el ácido acético glacial, causa quemaduras. 2. Disolver en la mínima cantidad de etanol en caliente, filtrar y recibir la solución caliente en vacío con

hielo para precipitar el producto. 3. Séquelo al aire o en bomba de vacío, pero no caliente en estufa

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1. Qué ventajas y desventajas tiene el método de Fisher de preparación de indoles? 2. ¿Qué otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción? 3. La hidracina y sus derivados son tóxicos. ¿Debe evitarse que residuos de estos compuestos sean

desechados al drenaje? 4. ¿Cuándo la hidracina es usada como reactivo, ¿Cómo asegurar que toda ha reaccionado? 5. ¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona? 6. Planteé una manera de obtener la fenilhidrazina y el compuesto carbonílico (acetofenona y

ciclohexanona), a partir del benceno. 7. Para el caso de la obtención del 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol, puede ser utilizado el clorhidrato de

fenilhidrazina y no directamente la fenilhidrazina en esta síntesis? 8. ¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción? 9. Para el caso de la obtención del 2, 3-dimetilindol, qué ocurre durante el calentamiento de la

fenilhidrazina con la etilmetilcetona? 10. En qué consiste la reacción de Japp-Klingemann?


1. Fundamento químico, estequiometría y mecanismo de cada reacción. 2. Análisis de cada uno de los procedimientos; así como de sus ventajas y desventajas que tienen cada

método de la obtención de indoles. 3. Importancia biológica de algunos derivados de indol. 4. Comente sobre otros agentes anti-inflamatorios como Piroxicam, Ibuprofeno, Koterolaco, Ácido

meclofenámico.


1. A.O. Fitton, P.K. Smalley, Practical Heterocyclic Chemistry; Academic Press; London (l968). 2. Wolthuis, E. The Synthesis of Heterocyclic Compounds. J. Chemical Education 56 (5), 343. (1979). 3. D. Lednicer L.A. Mitscher; Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wile & Sons; New York (l977). 4. A. Singer, S. M. McElvain, Org. Synth Coll Vol.II, l955, John Wiley & Sons, London, p.214.

41 | P á g i n a


5. L.A. Paquette Fundamentos de Química Heterocíclica, Limusa, México 1993 6. J.A. Joule, G.F. Smith; Heterocyclic; Second Edition; Van Nostrand; Reinhold; New York (1978)


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P R Á C T I C A

6 Formación de Cumarinas

Objetivos:

General: Efectuar la sustitución electrofílica aromática (SEA) entre un electrófilo poco activado (1,3-

dicarbonílico) con un nucleófilo activado, resorcinol (3-hidroxifenol).

Particulares:

• Efectuar la reacción de Pechmann-Duisberg con la condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.

• Preparar β -metilumbeliferona según la reacción de Pechmann-Duisberg • Ilustrar la formación de un heterociclo de seis miembros benzofusionado. • Revisar la importancia biológica y farmacéutica de las cumarinas.

Generalidades: Se conoce con el nombre de cumarinas a un grupo de principios activos fenólicos que se encuentran en plantas medicinales y tienen en común la estructura de 2-H-1- benzopiran-2-ona, denominada cumarina. Ésta estructura se origina biosintéticamente por lactonización del ácido cumaríco (2-hidroxi-Z-cinámico). La gran mayoría de las cumarinas, a excepción de la cumarina propiamente dicha, poseen un grupo hidroxilo en la posición 7, ya sea libre o en forma de glucósido, ó de éter. Las Cumarinas sencillas pueden poseer además hidroxilos adicionales en otras posiciones.

En plantas, se encuentran en los tegumentos de las semillas, frutos, flores, raíces, hojas, y tallos, aunque la mayor concentración se encuentra en general en frutos y flores. Originalmente la cumarina se aisló del Haba de Tonka. Su función en las plantas parece ser de defensa, dándole propiedades de rechazo a la alimentación (en inglés antifeedant), antimicrobiana, captadora de radiación UV e inhibidora de la germinación.

Como ya se mencionó, la mejor propiedad conocida de las cumarinas, indirectamente demuestra su papel en la defensa de las plantas. Un ejemplo de dicha propiedad es, la ingesta de plantas como el trébol, la cual puede causar hemorragias internas en mamíferos. Este descubrimiento llevó al desarrollo del raticida Warfarin ® [(RS)-4-hidroxi-

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3- (1-fenil-3-oxo-butil)-cumarina] y una aplicación terapéutica es, la relacionada con tratar y prevenir la apoplejía.

Varios estudios dieron la clasificación de las cumarinas:

a. Hidroxicumarinas b. Cumarinas preniladas: cadenas isoprénicas c. Furanocumarinas: anillo de furano condensado d. Piranocumarinas: anillo pirano condensado e. Dicumarinas f. Cumarinas sustituidas

La cumarina se puede encontrar en las plantas como tal o en forma de ácido hidroxicinámico (lo que significa que tuvo pérdida de agua).



Resorcinol Acetoacetato de etilo 7-hidroxi-4-metilcumarina


Procedimiento Experimental para: 7-hidroxi-4-metilcumarina 1. En un matraz de 125 mL, coloque 8 mL de ácido clorhídrico concentrado1, adicione poco a poco y

con agitación constante una solución de 1.2 g, de resorcinol en 2.0 g de acetoacetato de etilo2.

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2. Caliente a 30 °C durante 15 minutos sin dejar de agitar y posteriormente vierta la mezcla de reacción lentamente sobre 50 mL de agua/hielo.

3. Agite constantemente, filtre el sólido formado al vacío y lave con 25 mL de agua fría. 4. Recristalice de etanol. 5. Determine el punto de fusión del producto, Rf y el rendimiento en %

NOTAS:

1. Tenga precaución con el ácido clorhídrico, causa quemaduras. 2. La disolución tiene que ser recién preparada.


1. Proponga un mecanismo de reacción que explique la formación de la 7-hidroxi- 4-metilcumarina. 2. Dé un ejemplo de una cumarina biológicamente importante. 3. ¿Cómo se explica la regioselectividad de la formación de la 7-hidroxi-4-metil cumarina? 4. ¿Por qué es favorecida la formación intra-molecular del éster para obtener la lactona de la cumarina? 5. ¿Por qué la mezcla de acetoacetato de etilo y resorcinol debe ser reciente? 6. ¿Qué resultados esperaría en la síntesis efectuada, si sustituyera el resorcinol por catecol o por

hidroquinona? 7. ¿Qué sustancias se eliminan en el lavado acuoso? 8. ¿Podría la cumarina formada reaccionar con otro equivalente de acetoacetato de etilo? 9. Escriba la estructura del producto que se generaría si se emplearan 2 equivalentes de acetoacetato de

etilo y 1 equivalente de resorcinol.


1. Fundamento químico, estequiometría y mecanismo de cada reacción. 2. Análisis de cada uno de los procedimientos; así como de sus ventajas y desventajas que tienen cada

método de la obtención de las cumarinas. 3. Importancia biológica de algunos derivados de las cumarinas.

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P R Á C T I C A 7 Síntesis de Häntzsch

Objetivos:

General: Ilustrar la preparación de un heterociclo de 6-miembros con un heteroátomo.

Particular:

• Conocer una modificación a la síntesis de Häntzsch para sintetizar un paso piridinas, empleando una arcilla como catalizador y radiación de microondas como fuente de energía, sin el uso de disolvente en la mezcla de reacción.

• Mostrar la obtención de 1,4-dihidropiridinas por el método de Häntzsch. • Ejemplificar la formación in situ de precursores sintéticos en la construcción de

heterociclos y por lo tanto, de una reacción multicomponente.

Generalidades: Las piridinas son consideradas compuestos análogos al benceno ya que la sustitución de un grupo (CH) por un átomo de nitrógeno no altera sustancialmente el carácter de los orbitales π. La piridina es uno de los heterociclos aromáticos más abundantes y mejor conocidos, sus derivados, naturales y sintéticos han sido objeto de estudio y desarrollo como productos farmacéuticos, tal es el caso de la nifedipina (l), antagonista del calcio y agente hipertensor. Entre los productos naturales, su derivado más conocido es sin duda el alcaloide nicotina (ll).

N CH3

CO2CH3H3CO2C

H3C

H

NO2

N

N

CH3

(l) (ll)

La piridina y varias metil y etil piridinas están disponibles en gran escala procedentes de la carbonización del alquitrán de hulla. Para la obtención de piridinas con un mayor grado de sustitución se utilizan reacciones de ciclación.Entre estas últimas cabe destacar la síntesis de Häntzsch, la cual consiste en hacer reaccionar

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compuestos 1,3-dicarbonílicos con aldehídos y amoniaco para la obtención de 1,4-dihidropiridinas, las cuales pueden ser oxidadas para producir el sistema aromático.

Las modificaciones a la reacción clásica de Häntzsch, continúan siendo los procedimientos de elección para preparar 1,4-dihidropiridinas; aunque existan muchas modificaciones y variantes de utilidad de dicha síntesis. Una de ellas contempla el uso de una arcilla mineral como catalizador, nitrato de amonio, irradiación de microondas como fuente de energía en ausencia de disolventes. Dicho método presenta múltiples ventajas, pero lo más notable quizás, sea el hecho de obtener piridinas en un solo paso, es decir, sin la necesidad de posterior oxidación de las dihidropiridinas. Se sugiere que la reacción ocurre como resultado de la descomposición del nitrato de amonio en amoniaco y ácido nítrico, debido a la irradiación y al carácter ácido de la arcilla bentonítica. El amoniaco producido en un primer paso aporta el nitrógeno como originalmente sucede en la síntesis de Häntzsch de 1,4-dihidropiridinas. En segundo plano el sistema ácido nítrico-bentonita formado in situ, oxida las 1,4-dihidropiridinas a piridinas.

El interés en este tipo de compuestos radica en que funcionan como bloqueadores de los canales de calcio. La nifedipina (Corotrend®) es una 1,4-dihidropiridina que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho y como agente antihipertensivo debido a sus propiedades vasodilatadoras. Asimismo, la nitrendipina y la nicardipina son 1,4-dihidropiridinas que ejercen su actividad farmacológica ante receptores específicos que se encuentran en los canales de calcio de tipo L, dependientes del voltaje. Las 1,4-dihidropiridinas bloquean la entrada de calcio produciendo vasodilatación y, por lo tanto, reduciendo la resistencia vascular. El Corotrend® se recomienda en el tratamiento de cardiopatías isquémicas como la angina de pecho, la arteriosclerosis y la oclusión coronaria aguda.

En esta práctica se ilustra la síntesis de Häntzsch (la cual puede ser clasificada como un ejemplo de reacción multicomponente). Se hace uso de tres materiales de partida (acetoacetato de etilo, benzaldehído e hidróxido de amonio).



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N

R

CH3

CO2CH3H3CO2C

H3C

H

O

O O

2 + NH4NO3 / Bentonita

MicroondasR H

O

Acetoacetato de etilo Aldehído Nitrato de amonio


Procedimiento Experimental para: Síntesis de 3, 5 – dietoxicarbonil - 2, 6 –dimetil – 4 - fenildihidropiridina

1. En un matraz Erlenmeyer de 50 mL, mezclar 2 mL (20 mmol) de aldehído, 5.2 mL (5.3 g; 41.0 mmol) de acetoacetato de etilo y 3 mL de NH4NO3 concentrado, sí no se cuenta con nitrato use hidróxido de amonio (1) y 1.5-2.0 g de bentonitaa

2. Irradiar la mezcla de reacción en un horno de microondas doméstico durante 4 min a potencia que sugiera el asesor. (Siga la reacción por ccf) (hexano/acetato de etilo 7:3). Sí es necesario vuelva a irradiar 3 min más.

3. Deje enfriar el matraz y adicione 10 mL de acetato de etilo; proceda a filtrar la mezcla de reacción. Filtre sobre celita.

4. Al filtrado adicione un poco de hielo (40 g). El aceite preparado cristaliza, filtrar al vacío el producto crudo y recristalizar de etanol-agua.(El mínimo volumen posible)

5. Se obtiene un producto amarillo. Determinar punto de fusión, Rf y rendimiento en %.

NOTAS:

1. Tenga cuidado al manejar el nitrato de amonio concentrado al igual que el hidróxido de amonio, ya que producen

asfixia por inhalación. a. El nombre comercial de la bentonita es Acticil FF, de Química SUMEX S.A. de C.V.


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1. Se sabe que los compuestos carbonílicos forman iminas en presencia de NH3. 2. ¿Cree usted que este hecho afecte el curso normal de la síntesis efectuada? 3. ¿Qué riesgo se correría durante la síntesis si se empleara alcohol metílico en lugar de etanol? 4. Durante el proceso de recristalización, ¿de qué sustancias se separa el producto obtenido? 5. ¿A qué atribuye que en la síntesis efectuada el rendimiento reportado sólo sea de 60 %? 6. Dar la estructura de nifedipina y nicardipina. 7. ¿Cuál es la concentración del hidróxido de amonio concentrado?


• Reacciones de condensación cruzada tipo Knövenagel, cuyo objetivo es formar compuestos carbonílicos α, β-insaturados (aceptores de Michael).

• Reacciones de adición nucleofílica 1,4 o de Michael, cuyo objetivo es formar compuestos 1,5-dicarbonílicos.

• Reacciones de adición nucleofílica de derivados del amoniaco al carbonilo, cuyo objetivo es formar iminas y enaminas.

• Equilibrios ceto-enol e imina-enamina. • Síntesis de 1,4-dihidropiridinas de Häntzsch, mecanismo y estequiometria involucrados. • Proponer el mecanismo de reacción. • Importancia biológica y farmacológica de las dihidropiridinas, piridinas sustituidas y dihidropirimidinas. • Investigar las propiedades de las arcillas, en particular sobre la arcilla utilizada.


1. Paquette, L. A. Fundamentos de Química Heterocíclica. Limusa, México, 1993. 2. Joule, J. A. & Smith, G. F. Heterocyclic Chemistry; Second Edition; Van Nostrand, Reinhold. New York, 1978. 3. Acheson, R. M. An introductión to the Chemistry of Heterocyclic Compounds; Third Edition; Academic Press, John

Wiley & Sons. New York, 1976. 4. Fitton, A. O. & Smalley, R. K. Practical Heterocyclic Chemistry. Academic Press. London, 1968. 5. Guevara, J. D. et al. Química de las Reacciones Orgánicas. Alhambra. Madrid, 1969. C. Lednicer, L. A. Mitscher; Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Willey & Sons; New York (1977). 6. Christians, J., Windhorst, A. D., Groenenberg, P. M., Van der Doot, H. & Timmerman, H. Eur. J. Med. Chem. 1993, 28,

859. 7. Lévai, L. et al. Synth. Commun 1992, 22, 47. 8. Ohno, S. et al. Chem. Pharm. Bull 1986, 34, 1589. 9. S. Budavi, The Merck An Encyclopedia of Chemical,Drug and Biologicals. Eleven Edition, Merck & Co. In. New Jersey,

1989.

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P R Á C T I C A 8 Síntesis de isoxazoles Objetivos:

General: Ilustrar la preparación de heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos (1, 2 nitrógeno

y oxígeno).

Particulares:

• Obtener un heterocíclo con esqueleto isoxazol, a partir de un compuesto 1, 3-dicarbonílico (componente

electrofílico) e hidroxilamina (sintón nucleofílico derivado de amoniaco). • Preparar el 3,5–dimetilisoxazol y el 3-fenilisoxazol-5-ona de acuerdo a las condiciones de reacción

establecidas en la técnica. • Revisar el interés biológico y farmacéutico de los isoxazoles y sus derivados.

Generalidades: La química de los isoxazoles comenzó a investigarse desde el siglo pasado. Los azoles son un grupo de heterociclos que se derivan del furano, pirrol y tiofeno por sustitución de uno de los grupos –CH- por un átomo de nitrógeno. Sí este reemplazo se hace en posición 3, se forma el oxazol, imidazol y tiazol, respectivamente, mientras que la inserción del átomo de Nitrógeno en 2, conduce al isoxazol, pirazol e isotiazol.

El sistema heterocíclico de isoxazol constituye un intermediario versátil en síntesis orgánica debido a la facilidad de preparación y a la labilidad del enlace Oxígeno-Nitrógeno. Los métodos de formación de los isoxazoles y pirazoles se basan en la adición de especies que contienen la unión O-N o N-N preformada, a una molécula aceptora con la funcionalidad apropiada. Se han aplicado procesos reductivos y oxidantes sobre isoxazoles e isoxazolinas para producir β-hidroxicetonas y amino alcoholes, los cuales se han utilizado para elaborar productos naturales. Hay isoxazoles naturales con actividad farmacológica importante.

S NH

O

O

O

N

H2N S NH

O

O

N

O

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(l) (ll) En el aspecto farmacológico, el núcleo de isoxazol se encuentra presente en antibióticos de uso común como la Oxacilina (l), Dicloxacilina (ll) y Cloxacilina. Se ha aprovechado la estructura como base para el diseño de algunos isoxazoles sintéticos, como posibles analgésicos. La cicloserina es un antibiótico antituberculoso natural y la isoxazolina es un antibiótico antitumoral, que también se encuentra en la naturaleza. Algunas penicilinas semisintéticas comerciales: oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina poseen cadenas laterales de isoxazolilo.

NH

O

N

O

HH

S

O

O

Cl

Cl

N

O

O

HN

H

H

O

N

S

COO

H

H2O

(lll) (lV)

También se encuentra presente en compuestos con actividad antimicrobiana como las sulfonamidas: sulfametoxazol (lll) y sulfixosazol (lV). La isocarboxazina es un inhibidor de la MAO (monoamino oxidasa) equiparable en acción a la de la isonicotin hidracida. Dentro de los isoxazoles se encuentran las estructuras de los primeros medicamentos antidepresivos, y su actividad está relacionada con la disminución de la transmisión sináptica funcional dependiente de las aminas.

Desarrollo Experimental Síntesis de isoxazoles

Procedimiento Experimental para: Obtención 3,5–dimetilisoxazol


O O

+ NH2OH HCl N

O

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Acetilacetona Clorhidrato de hidroxilamina


1. En un matraz de 50 mL, coloque 3 mL de ácido acético glacial, 2.8 g de clorhidrato de hidroxilamina (40.2 mmoles) y 3.5 mL (3.4 g, 34.3 mmoles) de acetilacetona.

2. Agite para homogenizar1 y caliente a reflujo por 30 min. 3. Enfríe a temperatura ambiente y neutralice con una solución de hidróxido de sodio al 30 %2 y

separe la fase orgánica de la acuosa. 4. Esta última extráigala con 3 porciones de 10 mL de acetato de etilo, reúna las porciones orgánicas

y seque sobre sulfato de sodio anhidro. 5. Elimine el acetato de etilo por medio de una destilación3.Cuando haya destilado todo el acetato de

etilo retire el baño de agua. 6. Continúe el calentamiento con flama moderada de mechero, para colectar la fracción que destile

entre 128-138°C4. 7. Calcule el rendimiento.

NOTA:

1) El clorhidrato de hidroxilamina se disuelve al calentar la mezcla de reacción. 2) La reacción es exotérmica. 3) Utilice un baño María. 4) Punto de ebullición del producto es de 142-144 °C a 760 mm. 5) Se recomienda hacer una purificación del producto por medio de una destilación al vacío.

Procedimiento Experimental para: Obt. de 3-fenilisoxazol-5-ona


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O

OEt

O

+ NH2O HCl CH3COO Na

N

OO

Benzoilacetato de etilo Clorhidrato de hidroxilamina


1. En un matraz de bola de 25 mL colocar una disolución de 0.56 mL de benzoilacetato de etilo en 1.3 mL de etanol. (Disolución A)

2. Prepare la disolución B, con 0.23 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.33 g de acetato de sodio en 0.83 mL de agua.

3. Adicione la disolución B al matraz que contiene la disolución A lentamente. 4. Calentar la mezcla de reacción a reflujo por 40 min. 5. Al término de este tiempo dejar enfriar y posteriormente filtrar al vacío los cristales formados. 6. Recristalizar el producto con etanol. 7. Determinar punto de fusión y rendimiento.


1. Justifique por qué el nitrógeno y no el oxígeno de la hidroxilamina inicia la formación del 3,5-dimetilisoxazol?

2. Investigue de qué otras fuentes se obtienen isoxazoles? 3. ¿Qué reacción ocurre entre el ácido acético y el clorhidrato de hidroxilamina, al iniciarse el mecanismo

de la reacción? 4. ¿Cuál es la razón de extraer con acetato de etilo la fase acuosa, si la fase orgánica ya ha sido separada

de la fase acuosa previamente? 5. ¿Qué propiedad del compuesto aislado usó para su identificación? 6. ¿Qué significa “inhibidor de la MAO”? 7. Para el caso del segundo procedimiento, ¿para qué se adiciona el acetato de sodio en esta síntesis? 8. ¿Qué tautomerismo presenta la molécula de la 3-fenilisoxazol-5-ona?

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9. Si se hiciera reaccionar acetilacetona con clorhidrato de hidroxilamina, ¿qué compuesto se obtendría? 10. ¿Qué intermediario se forma al reaccionar la hidroxilamina con el grupo cetona del β-cetoéster? 11. ¿Qué papel desempeñan el etanol y el agua en cada una de la disoluciones y porqué son utilizados

éstos y no otros disolventes?


1. Fundamento químico, estequiometría y mecanismo de reacción. 2. Análisis de cada uno de los procedimientos. 3. Métodos generales para obtener isoxazoles. 4. Interés bioquímico y farmacológico del isoxazol y sus análogos (pirazol, tiazol). 5. Incluya el tratamiento de los residuos que se generan, así como su clasificación. 6. Investigue qué tipo de prueba química de identificación podría realizar para comprobar la obtención

del primer producto?


1) Achenson, R.M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 3rd, John

Wiley & Sons, England. 1976. 2) Fiton, A. O. y Smalley, R. K. Practical Heterocyclic Chemistry. Academic Press, England,

1968. 3) J. A. Moore y D. L. Dalrymple, Experimental Methods in Organic Chemistry, 2nd, 1976, W. B.

Saunders, Philladelphia. 4) J. A. Joule, G. F. Smith. Heterocyclic Chemistry. 2nd, Van Nostrannd New York. 1978 5) Ruiz, J., Ventanas, J., Cava, R., Andrés, A.I. and García, C., 1999. Meat Science. 52, pp. 19-27 6) F. Sztaricskai, et al. Chem. Heterocycl. Comp. (NY), 1999, 34, 1296. 7) W. O. Foye, Ph. D. Principios de Química Farmacéutica, 2ª. Editorial Reverté, España, página

332. (MAO) 1991,

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58 | P á g i n a


P R Á C T I C A 9 Formación de Pirazolonas

Objetivos:

General: Ilustrar la síntesis de un heterociclo de 5-miembros con dos heteroátomos (pirazol).

Particulares:

• Ejemplificar la formación de heterociclos de 5 miembros a partir de derivados 1,3-dicarbonílicos (componente electrofílico) por reacción con fenilhidrazina (sintón nucleofílico, derivado de amoníaco).

• Obtener un intermediario empleado en la obtención de un analgésico

(dipirona).

Generalidades: El pirazol es un compuesto heterocíclico insaturado de cinco miembros con dos átomos de nitrógeno en posición 1,2. Algunos derivados comerciales y se encuentran ampliamente distribuidos en productos farmaceúticos, plaguicidas y colorantes. Cabe destacar muy particularmente a las pirazolonas (l) que tienen acciones analgésicas y antiinflamatorias aún más potentes a las de la aspirina, además constituyen el esqueleto fundamental de antipiréticos de uso común como la antipirina (ll) y la fenilbutazona (lll) la cual es un fármaco antiinflamatorio, analgésico y antipirético.

N

NO

H

HN

N

O

H3C

CH3

N

NO

(l) (ll) (lll) La antipirina fue sintetizada por Knorr en 1887 y constituye uno de los compuestos con los cuales se dio inicio a la quimioterapia. Como su nombre lo indica, la antipirina fue utilizada para reducir la fiebre.

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El método más empleado para la síntesis de pirazoles es una condensación entre compuestos 1,3-dicarbonílicos con hidracinas, la reacción se efectúa mediante un intermediario de hidrazona que posteriormente experimenta la ciclación. Sin embargo, cuando el dicarbonilo es un β-cetoéster, el producto es una pirazolona sustituida.

Los pirazoles también se pueden obtener por condensación de una hidracina con un compuesto carbonílico α, β-acetilénico o un compuesto α, β-olefínico.

Hoy en día ya no se utiliza la antipirina, pues ha sido reemplazada por otras sustancias como acetominofén (Tylenol, Tempra). Asimismo, las modificaciones en la estructura del anillo de la pirazolona dirigidas a incrementar la hidrosolubilidad de la molécula, condujeron a la obtención del importante analgésico dipirona ó metamizol (Conmel, Neomelubrina, Prodolina).

Desarrollo Experimental Formación de Pirazolonas


OEt

O

O

+

NH

H2N

HCl

AcONa

AcOH/H2OReflujo

NN

HO

Acetoacetato de etilo Fenilhidrazina

PM (gmol-1)

Peso (g)

Moles

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Procedimiento Experimental para: Formación de Pirazolonas

1. En un matraz de bola de 50 mL colocar 3.2 mL de acetoacetato de etilo y 3.61g de clorhidrato de fenilhidrazina,2.7 g de acetato de sodio, 2.5 mL de ácido acético y 2.5 mL de agua.

2. Inicie el reflujo con agitación de vez en cuando, durante 2 horas a una temperatura entre 120 – 130°C, el calentamiento se efectúa en un baño de aceite o directamente en el mechero.

3. Enfriar ligeramente la mezcla de reacción y agregarla lentamente a 40 mL de éter frío, agitando hasta que el producto precipite.

4. Separar el sólido por filtración al vacío y lavarlo con 10 mL de éter frío, recristalizar con una mezcla EtOH/H2O 1:1.

5. Determinar punto de fusión y rendimiento.

NOTAS:

1. La fenilhidrazina es muy tóxica, evite el contacto con la piel. 2. La fenilhidrazina debe estar pura para obtener un buen rendimiento. 3. La temperatura del baño de aceite debe estar entre 120-130 °C. 4. Una síntesis reciente de pirazoles (de los cuales se encontró que son potentes bloqueadores de los canales de

sodio) se encuentra en (J. Yang y Col. J. Med. Chem. 2004, 47, 1547- 1552). 5. Compuestos análogos a las pirazolonas, pirazolatos, han sido utilizados como ligandos de metales de

transición4 y empleados en reacciones de adición oxidativa.


1. Escribir las estructuras de:

a) Antipirina, b) Dipirona, c) Acetominofén, d) Metamizol

2. Escribir una ruta para sintetizar antipirina utilizando el intermediario sintetizado. 3. ¿Qué es un analgésico? 4. ¿Qué es un antipirético? 5. ¿Por qué se consideró necesario aumentar la hidrosolubilidad del anillo de pirazolona de la antipirina?

7. Mencionar brevemente la importancia biológica de otros pirazoles y/o pirazolonas. Comentar sobre la fenilbutazona.

8. ¿Por qué la fenilhidrazina es tan tóxica?

61 | P á g i n a



• Estudiar la tautomería de las pirazolonas y explicar la solubilidad de la antipirina en agua. • Proponer la síntesis de la antipirina a partir de 1-fenil-3-metil-5-pirazolona. • Dar los posibles subproductos que se obtienen en la reacción de condensación de pirazolonas. • Tener conocimiento de la síntesis de azoles y reactividad de la cadena lateral. • Investigar productos farmacéuticos que contengan esqueleto de pirazolona. • Métodos de cristalización.


1. O. Fitton y R. K. Smalley. Practical Heterocyclic Chemistry. 1968, Academic Press, London 2. A. Vogel, Practical Organic Chemistry 5th ed., 1989, Longman. 3. D. Lednicer y L. A. Mitscheer, The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Vol I, 1977, John Wille y & Sons,

New York. 4. Anna L. Gavrilova and Brice Bosnich. Chem. Rev. 2004, 104, Pág. 356-359. 5. George T. A., Rose, D. J.; Chang Y; Chen, Q.; Zubieta. J. Inorg. Chem. 1995, 34, 1295. 6. Jiang, J. et al. C. A. 99: 105170. Metamizol. 7. Muller, et al. Monatsh 1958, 89, 23. Antipirina.

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P R Á C T I C A 10 Preparación de Bencimidazol

Objetivos:

General: Ilustrar la formación de un anillo de cinco miembros con dos heteroátomos benzofusionado (imidazol).

Particular: Efectuar en el laboratorio el método de preparación de un sistema heterocíclico de importancia biológica siguiendo el protocolo de protección ambiental llamado “Química Verde”.

Generalidades: El benzimidazol (l) es una molécula con un anillo bencénico fusionado a un anillo de imidazol, como esqueleto base, está presente en muchos compuestos biológicamente activos, destacando entre ellos la vitamina B12. Históricamente el primer benzimidazol fue preparado en 1872 por Hobrecker, quién obtuvo el 2, 5-dimetilbenzimidazol (ll) mediante reducción y una posterior deshidratación de la 2-nitro-4-metilacetanilida (lll).

N

N

H

N

N

H

NO2

H

N

O

(l) (ll) (lll)

En general, la obtención de los benzimidazoles es muy versátil, empleándose para tal efecto o-fenilendiamina con una gran variedad de sustratos carbonílicos como son: ácidos carboxílicos arómaticos y alifáticos, anhídridos, ésteres, amidas, aldehídos, cetonas, así como, halogenuros y nitrilos.

X

N

X

NH2

RRCOOH

(IV) (V)

X= OH, SH (VI) X = S Por otro lado, es conveniente mencionar que si se utilizan como material de partida o-anilinas sustituidas con grupos -OH y –SH (IV), suelen obtenerse benzoderivados análogos con dos heteroátomos, NO y NS respectivamente, siendo estos compuestos heterocíclicos derivados del oxazol (V) y del tiazol (Vl).

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El anillo de benzimidazol representa un importante farmacóforo heterocíclico en química medicinal.1 Los compuestos conteniendo este anillo muestran diversas actividades biológicas incluyendo propiedades anticancerígenas, antivirales y antiúlcera.2 El Omeprazol un inhibidor de la bomba de protones y el Astemizol3 un antihistamínico son ejemplos de su uso clínico.

Con relación a la actividad biológica y con excepción del Mebendazol,4 en donde el mecanismo de acción involucra el bloqueo del transporte de glucosa, en todos los demás derivados de bencimidazol,4 el mecanismo consiste en inhibir la fumarato reductasa, lo que impide la formación de enlaces de alta energía (ATP), dando como resultado la parálisis muscular y consecuente muerte del parásito.

Recientemente se han descrito varios métodos de síntesis para la preparación de benzimidazoles que abarcan desde la optimización de métodos anteriores hasta la síntesis en microondas y en fase sólida. Sin embargo, uno de los procedimientos que resulta ser muy versátil y del cual se han derivado otros, es el que propusieron Wagner y Millett, quienes usaron o-fenilendiamina y ácido fórmico como materias primas, lo cual recuerda a la reacción de Traube para la preparación de purinas.

Desarrollo Experimental Preparación de Bencimidazol


N

N

NH2

NH2

R

H

H2O, Reflujo 2 h

HCO2H

o-fenilendiamina ácido fórmico

PM (gmol-1)

Peso (g)

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Moles

Proc. Experimental para: Preparación de Bencimidazol

1. En un matraz bola de 50 mL mezclar 1.0 g (9.25 mmoles) de o-fenilendiamina, 1.0 mL (0.88 g, 19.13 mmoles) de ácido fórmico al 88 % y 1.0 mL de agua.

2. Montar un equipo de reflujo y calentar durante 2.0 horas. 3. Permitir que la mezcla de reacción se enfríe, poner el matraz de reacción sobre un baño de agua-hielo y

en seguida basificar lentamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % hasta pH 8-9. 4. Enfriar por 5 minutos adicionales y filtrar el sólido obtenido al vacío. 5. Lavar con 10 mL de agua fría. 6. Disolver el sólido impuro en la mínima cantidad de agua caliente (Aprox. 1 g/13 mL de agua), decolorar

con carbón activado. 7. Filtrar en caliente, enfriar el filtrado con hielo-agua. 8. Filtrar el producto por gravedad, lavar con 10 mL de agua fría sobre el papel filtro y secar al aire. 9. Determinar el punto de fusión y el rendimiento. 10. Comparar e informar con lo descrito en la literatura.


• Proponer el mecanismo de reacción. • Investigar los métodos generales de obtención de bencimidazoles • Fundamento químico de la reacción de Ladenburg. • Investigar que significa “Química Verde”. • Investigar las estructuras de los fármacos mencionados en la introducción. • Investigar la gravedad de la enfermedad causada por parásitos en México y en el mundo. • Ordenar en forma creciente al benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol según sus características

químicas de: a) acidez b) basicidad c) poder nucleofílico

• Investigar importancia farmacológica de los benzimidazoles.

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1. Mahiuddin Alamgir1, David St. C. Black1 and Naresh Kumar1. Synthesis, Reactivity and Biological Activity of Benzimidazoles. Bioactive Heterocycles III. Topics in Heterocyclic Chemistry. Springer Berlin / Heidelberg. Volume 9, 87-118, 2007.

a).Garuti, L.; Varoli, L.; Cermelli, C.; Baggio, G.; Lupo, L.; Malagoli, M.; Castelli, M. Anticancer Drug Des.,

13, 969, 1998.

b).Gudmundsson, K. S.; Tidwell, J.; Lippa, N.; Koszalka, G. W.; van Draanen, N.; Ptak, R. G.; Drach, J. C.; Townsend, L. B. J. Med. Chem., 43, 2464, 2000.

c).Richter, J. E. Am. J. Gastroenterol., 92(Suppl.), 30 S. 1997.

d).Al-Muhaimeed, H. J. Int. Med. Res., 25, 175, 1997 Ahmed Kamal, K. Laxma Reddy, V. Devaiah, N. Shankaraiah and M.V. Rao. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 6, 71-89, 2006.

2. Hernández Campos Ma. Alicia Tesis de Maestría, Facultad de Química UNAM, 1990. Navarrete Vázquez Juan G. Tesis de Doctorado, Facultad de Química UNAM, 2004.

a).Improved convenient and environmentally benign synthesis of biological active benzimidazoles using

activated carbon and molecular oxygen. Tagawa, Yoshinobu; Yamagata, Kenji; Sumoto, Kunihiro. Heterocycles, 75(2), 415-418, 2008.

b).Synthesis and biological evaluation of some benzimidazole and thiazolidinone derivatives. Subudhi, B. B.; Panda, P. K.; Kundu, T.; Sahoo, S.; Pradhan, D. Journal of Pharmaceutical Research, 6(2), 114-118, 2007.

c).Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potent AMPactivated protein kinase activators. Charton, Julie; Girault-Mizzi, Sophie; Debreu-Fontaine, Marie-Ange; Foufelle, Fabienne; Hainault, Isabelle; Bizot- Espiard, Jean-Guy; Caignard, Daniel-Henri; Sergheraert, Christian. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14(13), 4490-4518, 2006. Wagner, E. C.; Millett, W. H. Org. Syn. Coll. Vol. II, 65, 1943.


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P R Á C T I C A 11 Obtención de Hidantoínas

Objetivos:

General: Efectuar la formación de un anillo heterocíclico de cinco miembros con dos átomos de nitrógeno

en posición 1,3.

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Particular:

• Preparar la 5,5-difenilhidantoína a partir del bencilo y la urea. • Observar las propiedades ácidas de la urea para reaccionar con compuesto 1,2-

dicarbonílicos en medio básico. • Revisar el interés farmacéutico de las hidantoínas.

Generalidades: Dentro del estudio de los heterociclos aromáticos, se puede ver que el grupo más grande y diverso de estos de estos compuestos es el representado por unos anillos de cinco miembros que contienen más de un heteroátomo. La mayoría de estos sistemas anulares derivan formalmente del furano, pirrol o tiofeno, por reemplazo de un grupo metino (CH) por nitrógeno con hibridación sp2. Lo anterior da origen a compuestos conocidos con el nombre de diazoles. En base a la posición de los átomos de nitrógeno, existen dos diazoles monocíclicos: el pirazol (l) y el imidazol (ll). Al respecto, las hidantoínas pueden considerarse como derivados del imidazol, en la que en posiciones 2 y 4 se encuentran presentes grupos carbonilo, es decir son 2,4-dioxoimidazolidinas (lll).

N

N

H

(l) (ll) (lll)

N

N

H

N

NH

OH

O

Debido a las propiedades ácidas de los grupos amino de la urea, éstos pueden reaccionar con compuestos 1,2 – dicarbonílicos en presencia de una base para generar hidantoínas. La preparación de diarilhidantoínas procede mediante una condensación de un diarilcetona con urea en presencia de hidróxido de sodio concentrado. En el

presente experimento se efectuará la obtención de la 5,5-difenilhidantoína, compuesto que presenta actividad farmacológica a nivel de SNC, como anticonvulsivo

La 5,5-difenilhidantoina se utiliza en forma de su sal (Epamin) la cual se emplea en el tratamiento de la epilepsia, particularmente para el tratamiento del gran mal y la epilepsia psicomotora. La fenitoina tiene su sitio de acción en la corteza motora, donde inhibe la dispersión de la actividad epiléptica, por lo que se le considera como un agente antiepiléptico no barbitúrico, eficiente en el tratamiento de epilepsia. Sin embargo; al igual que los barbituratos, no debe ser utilizado excesivamente pues puede ocasionar trastornos en el cerebro, los cuales conducirían a enfermedades del tipo Alzheimer o Parkinson.

Desarrollo Experimental Hidantoínas

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N

NH

OH

O

O

O

H2N NH2

O

NaOH+

Bencilo Urea


Procedimiento Experimental para: Hidantoínas

1. En un matraz de bola, colocar 0.5 g de bencilo, 0.25 g de urea, 7.5 mL de etanol y 1.5 mL de NaOH al 30 %.

2. Colocar la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. 3. Deje enfriar levemente la reacción. 4. Coloque el dispositivo para la eliminación del etanol por medio de la destilación simple (1). 5. Cuando haya concluido la destilación deje enfriar ligeramente la mezcla de reacción. 6. Trasvase la mezcla a un vaso de precipitados y añada 12.5 mL de agua fría. 7. Filtrar al vacío para separar el subproducto. 8. Acidular el filtrado con ácido clorhídrico hasta lograr la precipitación (aproximadamente hasta un pH =

2). Para obtener el producto principal. 9. Filtrar el producto con vacío, lavar con agua fría y recristalizar con etanol (2). . 10. Determinar rendimiento y punto de fusión.

NOTAS:

1. Calentando en baño de agua. 2. No mantener mucho tiempo en ebullición.

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1. Proponer los mecanismos de reacción para cada uno de los compuestos obtenidos 2. ¿Qué reacciones de competencia se presentan en la formación de la 5,5-difenilhidantoina? 3. ¿Por qué es importante eliminar la fracción de etanol al terminar la reacción? 4. ¿Qué compuesto se separa después de adicionar agua a la mezcla de reacción y mediante que

reacción se explica su formación? 5. Dado que no se conocen los efectos que pudiera causar el subproducto obtenido en esta

práctica, ¿qué sugiere hacer con él? 6. Explique mediante reacciones la solubilidad del producto en medio alcalino y su insolubilidad

en pH ácido.


• Métodos generales de obtención de hidantoínas. • Fundamento químico de la preparación de hidantoínas con compuestos 1,2-dicarbonílicos. • Investigar la importancia farmacológica de los imidazoles y las hidantoínas. • Adición de derivados del amoniaco a compuestos carbonílicos. • Reacciones de transposición. • Explique estructuralmente, la solubilidad del producto en medio alcalino y su insolubilidad a

pH ácido. • Propiedades de reactivos y producto.


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1. Elderfield, R.C. Editor, Hydantoins. En Heterocyclic Compounds, vol. 5, J. Wiley & Sons, New York, EU, 1950. 2. Acheson, R.M. En Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds. J. Wiley & Sons, London, England,

1976. 3. Vogel, A. I. Textbook of Practical Organic Chemistry, 4ª. Ed., Longman, London, England 1976. 4. Achenson, R. M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Willey & Sons, London, England,

1976. 5. Hayword, R.C. Synthesis of the anticonvulsivant Drug. 5,5-Diphenyl-hidantoin, en Undergraduate Organic

Chemistry Experiment. Journal of Chemical Education, 60 (6), 512 (1983). 6. E.C. Wagner, Baizer Manuel, Organic Syntheses Collective Vol-3 pag.323-325.

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A P É N D I C E 1

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Recomendaciones generales para la seguridad

La parte experimental de cualquier proyecto en la parte esencial para cualquier curso, ya sea del área del arte o de las de las ciencias.

La experimentación es una realidad que como tal requiere del manejo de sustancias de diversa naturaleza, como pueden ser compuestos volátiles inflamables, altamente corrosivos, lascivos, o de naturaleza

Como principio fundamental de protección, se debe eliminar las fuentes o causas de riesgos. Para hacerlo, es necesario actuar sobre el sistema o proteger los equipos y las fuentes de riesgos. Para hacerlo, es necesario actuar sobre el sistema o proteger los equipos y las fuentes de riesgos. Así, la última barrera entre el elemento agresivo y el operario será el dispositivo de protección personal.

Por sus características, el equipo de protección personal no elimina el peligro, pero sí establece una barrera defensiva, la cual debe conservarse en buen estado y mantenerse permanentemente entre el operario y el peligro.

La protección personal debe cumplir con los siguientes requerimientos:

• El equipo debe ser una defensa eficaz. • El equipo de protección no debe interferir con el trabajo normal del usuario. • Su uso continuo no debe cansar. • El deterioro del equipo debe ser fácil de detectar.

Existen equipos protectores para las diferentes partes del cuerpo: • Ojos y rostros: gafas con escudo de protección lateral, careta. • Vías respiratorias: purificadores de aire, extractores, campanas. • Extremidades (manos, pies y piernas): guantes, zapatos de seguridad y botas. • Tronco: bata.

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EQUIPO DE PROTECCIÓN • Lentes de seguridad

La protección de los ojos debe ser exigida para todo el personal en cualquier taller donde se manejen y almacenen reactivos químicos. Ninguna persona debe entrar al taller a laborar sin una adecuada protección de los ojos, no importa la actividad que desarrolle dentro del área (preparación de reactivos, lavado de material, consulta bibliográfica, trabajo a desarrollar, etc.).

Nunca deben usarse lentes de contacto aun cuando se lleven lentes de seguridad, ya que gases y vapores pueden concentrarse debajo y como

éstos no pueden ser removidos rápidamente si algún contaminante entra en el ojo, pueden causar daños permanentes.

• Guantes

El contacto cutáneo es una fuente potencial de exposición a materiales peligrosos, por lo que es importante tomar en cuenta las siguientes consideraciones:

Los guantes deben ser usados siempre que sea necesario manejar materiales corrosivos o tóxicos, objetos punzo-cortantes (tubo de vidrio, rebabas de metales), materiales muy calientes o muy fríos, etc. Existen diferentes tipos de guantes disponibles en el mercado; la selección de éstos dependerá de la operación que se vaya a llevar a cabo.

• Indumentaria de trabajo

El uso de una ropa adecuada (bata, overol, delantal) dentro del taller previene el contacto de la piel con

pequeñas cantidades de reactivos químicos ocasionados por salpicaduras o derrames accidentales durante el trabajo de laboratorio.

La ropa de protección, es ante todo una defensa. La ropa común representa un peligro en casos de accidentes debido al tipo de materiales sintéticos, de baja resistencia al ataque de reactivos químicos, y que por lo general, son fácilmente inflamables, por lo que siempre se debe utilizar la vestimenta apropiada (bata) sobre la ropa.

En el caso de usar bata u overol, los realizados en algodón es la más recomendable por su mayor resistencia en comparación a otros materiales sintéticos como el rayón o poliéster. Así mismo es mejor una bata de maga larga y de un largo superior al de la ropa común, para mejor protección, (Cabe señalar que ahora existen muchas otras opciones en textiles de alta calidad y especializados que se emplean en la elaboración de dicha vestimenta).

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Lo fundamental en cuestiones de seguridad es la prevención. A continuación se enuncian conceptos básicos para prevenir enfermedades profesionales:

• Conocer la naturaleza y el efecto por exposición a las sustancias que se manejen en cada proyecto. • Implantar y vigilar que se sigan las medidas y procedimientos para el empleo seguro de reactivos. • Asignar responsables de los programas de higiene y seguridad, con énfasis en los aspectos preventivos.

CAUSAS DE INCENDIOS La mayoría de los incendios ocurridos en un laboratorio pueden prevenirse si se consideran las medidas necesarias.

No obstante que existe material eléctrico para calentar, a veces es necesario encender mecheros es inminente en un laboratorio y por lo mismo es importante considerar las siguientes precauciones:

• Nunca caliente directamente un disolvente orgánico con una flama. Si el disolvente orgánico tiene una temperatura de ebullición inferior a 95º C (a 760 mm de Hg) la fuente de calentamiento puede ser una parrilla eléctrica, una manta de calentamiento, baño maría o de vapor.

• Antes de encender una flama, revise si hay presencia de disolvente orgánico a su alrededor. Los vapores de disolvente orgánico son más densos que el aire y fluyen hacia abajo; se difunden rápidamente y pueden y pueden incendiarse por una flama o chispa que se encuentre a varios metros de distancia.

• Nunca dejar encendido un mechero si no se va a utilizar. Si se utiliza mecheros, evite usar en el laboratorio mangas demasiado amplias, por ser propensas a incendiarse con más

facilidad. Al realizar trabajo de laboratorio el cabello largo debe recogerse hacia atrás. • Fumar representa peligro de incendio; por lo cual, en un laboratorio queda estrictamente prohibido

fumar.

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MANEJO DE SUSTANCIAS 1. Disolventes orgánicos

Los disolventes orgánicos presentan una doble peligrosidad ya sea por su inflamabilidad o por su toxicidad, así que deben ser tratados con mucha precaución. Los disolventes orgánicos nunca deben calentarse directamente con una flama; el calentamiento debe ser mediante un baño María o vapor, parrillas y mantas de calentamiento, deben manejarse en la campana y nunca deben inhalarse ni estar en contacto con la piel directamente.

Los disolventes orgánicos nunca se desechan por el drenaje, deben ser recuperados mediante destilación para ser usados nuevamente.

2. Ácidos y bases

Al trabajar con sustancias corrosivas siempre deben usarse lentes de seguridad y guantes, además de manejarlas en la campana.

El contacto de estas sustancias con la piel puede provocar severas quemaduras; en el caso de salpicaduras, enjuagar el área con abundante agua fría y una disolución neutralizadora.

Los ácidos y bases deben ser neutralizados antes de desecharse al drenaje.

3. Sustancias carcinogénicas

Un alto número de células del cuerpo humano permanecen casi constantes debido a los mecanismos de regulación. Si estos mecanismos se atrofian o son deficientes se presentará una proliferación excesiva de células (neoplasia) ó cáncer. Un neoplasma es un tumor o masa de tejido anormal y puede ser benigno o maligno. Los agentes químicos que producen neoplasia, es decir las sustancias carcinógenas, son múltiples y ejercen su acción activando los virus encógenos. Otros agentes actúan sobre las células directamente. Como causar directos de neoplasia, se han detectado varios factores que inciden de manera directa en la aparición del cáncer (oncogénesis). Así, podemos mencionar a los genéticos, físicos (luz, ultravioleta, rayos X, rayos gamma) y químicos.

Algunos de los agentes químicos cancerígenos son muy activos y como ejemplo de éstos podemos mencionar:

Sulfato de metilo Diazometano

Aziridina Yoduro de metilo Diclorometiléter Hidracina Fenilhidrazina Acrilonitrilo

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4-aminobifenilo 2-naftilamina 2-nitronaftaleno Benceno Tricloroetileno Etilenamina 3,4-benzopireno Nitrito de sodio Berilio y sus compuestos Aminonaftol N, N-dimetilnitrosamina Cromatos Níquel y sus compuestos Cloruro de vinilo Cadmio y sus compuestos Sales de arsénico

MATERIAL DE VIDRIO El material de vidrio utilizado para el trabajo experimental debe estar limpio y seco. El proporcionar mantenimiento adecuado a este material evita pérdida de tiempo en el área de trabajo, la destrucción de las piezas de vidrio por limpieza ineficiente de ellas, gatos innecesarios, etcétera.

Para familiarizar al alumno con el equipo de vidrio para un laboratorio de química orgánica y el mantenimiento de éste, se incluyen en esta sección los siguientes tópicos:

• Limpieza del material de vidrio • Cuidado del material de vidrio cuando se utilizan reactivos

corrosivos o cáusticos. • Sección de ilustraciones de las piezas del equipo.

Limpieza del material de vidrio Es recomendable lavar el material de vidrio tan pronto se desocupe y no esperar demasiado para evitar que a este material se adhieran residuos orgánicos, alquitranes, polímeros, etcétera. Entre mayor sea el contacto de estos residuos con las piezas de vidrio, mayores es la interacción de ellos y el lavado es menos efectivo al reducir el agua su capacidad para humedecer la superficie del vidrio.

Para lavar el material se utilizan: polvos limpiadores y detergentes, si el material presenta residuos difíciles de eliminar con agua y jabón se pueden utilizar disolventes orgánicos para eliminarlos.

El disolvente orgánico utilizado con más frecuencia para disolver estos residuos es la acetona (CH3COCH3), la acetona es un disolvente de bajo punto de ebullición (56.5 º C) e inflamable. Debido a su costo, para esta operación se emplea acetona reciclada, nunca utilizar la Q.P. ó R.A. para fines de limpieza o secado. Si el material de vidrio presenta residuos que no han sido viables de eliminar con agua y jabón, se le adiciona “acetona para lavar”, se elimina y posteriormente se vuelve a lavar. La acetona también se utiliza para secar material debido a su alta solubilidad en agua. El material se enjuaga con acetona, se elimina y se seca rápidamente al aire.

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No se debe utilizar mezcla crómica. Actualmente para residuos muy adheridos se recomienda usar sosa (NaOH), dejando que actúe en la limpieza del material durante un tiempo prolongado.

EQUIPO DE CALENTAMIENTO Para calentar líquidos existen varios dispositivos, los cuales describen a continuación, de acuerdo con su utilización:

1. Baño de vapor.

Se utiliza para calentar líquidos con un punto de ebullición máximo de 90º C, y se utiliza también para disolventes de punto de ebullición bajo, especialmente los inflamables.

2. Baño María.

Se emplea para calentar disolventes orgánicos de punto de ebullición menor al punto de ebullición del agua.

3. Canastillas o mantillas eléctricas.

Se emplean para calentar el contenido de matraces de fondo redondo. Existen castillas para cada tamaño

de matraz. Antes de usarla revise las condiciones en que se encuentra, si está maltratada en grado tal que quede expuesta la resistencia, no la utilice ya que representa un peligro de incendio .La canastilla de calentamiento se conecta al reóstato, el cual se utiliza para ajustar el voltaje y la temperatura.

4. Parrilla eléctrica con resistencia protegida.

Se usa para calentar disolventes inflamables; si la parrilla presenta alambres

eléctricos dañados no es adecuada para el trabajo de laboratorio.

PRIMEROS AUXILIOS Algunas veces a pesar de las medidas y de los equipos de protección corporal, ocurren accidentes, cuando se

manejan inadecuadamente productos peligrosos (errores humanos), en tales ocasiones la persona accidentaba (cuando permanece consiente) , así como las personas que están próximas a ellas, deben estar capacitadas para brindar las primeras atenciones a la víctima y posteriormente, si es el caso, trasladar a la víctima al hospital y después atender el área de trabajo donde ocurrió el incidente.

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Formas de interacción entre un producto químico y el cuerpo humano

La toxicidad de un producto químico y sobre todo peligroso, depende de la vía de acceso a un organismo. Se consideran importantes las siguientes vías de acceso.

1. Inhalación

Las sustancias químicas peligrosas en forma de gases, vapores, humos, nieblas o polvos pueden ingresar rápidamente a nuestro cuerpo por absorción a través de las mucosas del tracto respiratorio y pulmones; a través de ellos pueden alcanzar, por ejemplo, el sistema nervioso central provocando serios daños. Cuando una persona se somete a la inhalación de altas concentraciones de sustancias peligrosas por períodos cortos o prolongados, puede presentar asfixia (según el producto al que haya sido expuesto), causando la muerte o la inconsciencia casi inmediatamente; la exposición prolongada de pequeñas concentraciones puede causar desde efectos leves (irritación local de mucosas) hasta efectos crónicos (algunos graves), según el producto químico de que se trate.

2. Ingestión

Muchas de las sustancias que son utilizadas en los diferentes sitios de trabajo, son peligrosas sí son ingeridas,

las cuales por absorción a través del tracto gastrointestinal, pasan a la sangre, donde pueden distribuirse a todo el cuerpo. Algunas sustancias pueden afectar directamente las mucosas bucales y del esófago, provocando serias lesiones, como en el caso de materiales altamente corrosivos. En algunos casos, dependiendo del tipo de sustancia, esto puede provocar ulceración intestinal.

3. Contacto cutáneo

El contacto con la piel es un modo frecuente de lesiones por sustancias

químicas, siendo los poros de la piel principal vía de ingreso. Los efectos inmediatos producidos por el contacto cutáneo con las diferentes sustancias pueden ser desde irritación, hasta daño ya que sustancias como ácidos o bases afectan la piel en las capas interiores del tejido hasta la corrosión o desintegración de la dermis.

La exposición prolongada de la piel a sustancias químicas moderadamente tóxicas puede provocar hipersensibilidad manifestándose como dermatitis o alergias.

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4. Contacto ocular

El contacto ocular de las sustancias con los ojos es particularmente importante debido a que estos órganos son muy sensibles a los materiales irritantes. Pocas sustancias son inocuas a los ojos, la mayoría de ellas causan quemaduras severas y hasta pérdida de la vista. La córnea es muy sensible a muchas sustancias especialmente a ácidos y bases, adquiriendo una apariencia opaca u oscura y en ocasiones se pueden presentar daños en el cristalino.

Efectos que producen Cada una de las interacciones entre un producto químico y las partes del cuerpo humano ya mencionadas se presentan siempre que no se siguen las normas de seguridad pertinentes. Es importante mencionar que los efectos de exposición señalados para las diferentes rutas dependen de factores tales como: la dosis, el tiempo, el sexo, la edad, la sensibilidad, etcétera. Se dividen en varias clases, dependiendo de los efectos que producen y se clasifican en:

• Irritantes: provocan irritación en los órganos de contacto (ojos, piel, mucosas, etcétera) y algunas veces pueden causar inflamación y otros efectos adicionales como urticaria.

• Asfixiantes: son depresivos del sistema respiratorio. Se dividen en simples, los cuales son gases fisiológicamente inertes, desplazando sólo al oxígeno; y asfixiantes químicos, que impiden al cuerpo utilizar el oxígeno de la sangre.

• Hepatotóxicos: afectan al hígado, algunos de estos efectos incluyen la alteración de los niveles de enzimas en el hígado, incapacitándolo para eliminar los tóxicos del cuerpo.

• Nefrotóxicos: afectan los riñones alteran la eliminación de desechos líquidos generados por el cuerpo, provocando un envenenamiento sistemático y en ocasiones causan la muerte.

• Neurotóxicos: afectan al sistema nervioso, bloquean los impulsos eléctricos de la sinapsis; también pueden afectar los centros más altos del cerebro causando una reducción de la habilidad de pensamiento. Sólo algunos productos y en grandes dosis afectan las funciones de la médula, el cerebro y sus conexiones (sistema nervioso central).

• Anestésicos: son depresivas del sistema nervioso central, reducen la intensidad de impulsos nerviosos afectando al sistema nervioso periférico.

• Hematopoyéticos: afectan los órganos formadores de sangre (médula espinal), alteran la formación de glóbulos rojos, los cuales contienen hemoglobina para el transporte del oxígeno de los pulmones al cuerpo; y por lo tanto se presentan alteraciones en el número de glóbulos rojos, produciéndose anemia. Existen también alteraciones en la producción de leucocitos y cuando son dañados, los microorganismos patógenos llegan a la sangre fácilmente y producen enfermedades infecciosas.

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Lesiones por calor (fuego o fuentes de calentamiento) Quemaduras menores originadas por tubos y recipientes calientes, parrillas de calentamiento, etcétera, son muy comunes en las áreas de trabajo.

Cortaduras Cortaduras menores pasan a menudo cuando trabajan con material de vidrio o cortante en el taller.

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA PRIMEROS AUXILIOS

Procedimiento general a seguir en todos los casos, excepto donde se noten desviaciones por envenenamiento individual.

1. Identificar el material involucrado en el caso, excepto donde se noten desviaciones por

envenenamiento individual. 2. Trasladar al paciente del área donde estuvo en contacto con el o los agentes nocivos. 3. Mantener acostado al paciente abrigado y recostado, como se indica en el punto anterior. 4. Estar preparado para administrar respiración artificial boca a boca a la primera sospecha de que el

paciente tiene dificultad para respirar. 5. No dejar a las víctimas sin atención. 6. No dar bebidas alcohólicas excepto bajo autorización médica. El alcohol incrementa la absorción de

algunos venenos. 7. Solicitar atención médica tan pronto como sea posible, pero no interrumpir los procedimientos

anteriores.

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Adicional a los puntos anteriores es recomendable contar con la hoja de seguridad de la sustancia involucrada con la finalidad de facilitar, ampliar y soportar los aspectos de primeros auxilios, toxicidad en caso de derrame, etcétera, para que las personas del grupo de ayuda tengan accesible la información y con esto evitar pérdida de tiempo en la búsqueda de estos aspectos.

Si el material es inhalado • Tratar identificar el material. Sí es cloro, ácido sulfúrico, ácido, ácido cianhídrico, fosgeno y otro gas

altamente tóxico* • Trasladar al paciente a lugares ventilados. • A la primera señal de dificultad para respirar, iniciar respiración artificial boca a boca, el oxígeno debe

ser administrado sólo por personal calificado. • Continuar respiración artificial de boca a boca hasta la llegada del cuerpo médico de ayuda.

Sí el material es ingerido • Identificar la naturaleza del producto ingerido (si es posible). • Dar de 2 a 4 vasos de agua inmediatamente, o leche en caso de no contar con agua. Precaución: nunca

dar nada por la boca a una persona inconsciente. • No inducir el vómito si el paciente ha ingerido queroseno, gasolina, ácidos y álcalis fuertes, o si el

paciente está inconsciente. • Inducir el vómito inmediatamente. Colocar el dedo índice lo más adentro posible (de la lengua) y

frotarlo de un lado hacia otro (realizar esta maniobra por el paciente si es necesario) , o dar abundantes tragos de agua tibia con sal (una cucharada de sal por vaso de agua).

• Repetir el procedimiento hasta que el fluido (vómito) sea claro. • Mientras se administran los primeros auxilios, tratar de identificar el material ingerido y administrar el

antídoto adecuado (ver sustancias individuales). Si no se puede identificar éste, dar 15 g de antídoto universal en medio vaso de agua tibia.

∗

Antídoto universal:

∗Nota: con una concentración apreciable de un gas altamente tóxico, una simple respiración puede ser suficiente para causar inconsciencia. No entrar a lugares cerrados sin oxígeno y sin equipo de protección y auxiliados por asistentes (dentro y fuera del área).

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Carbón activado (2 cucharadas) Leche de magnesia (1 cucharada) Ácido tánico (1 cucharadita)

Precaución: nunca dar aceites, grasas o alguna bebida alcohólica a menos que sea autorizado por el médico.

• Conservar una muestra del vómito si es posible. • Seguir las indicaciones anteriores hasta la llegada del grupo médico de ayuda.

Si el material está en contacto con la piel • Identificar, si es posible, el material y el grupo de ayuda debe evitar el contacto con el contaminante,

mediante el uso de equipo de protección adecuado. • Lavar con abundante agua la parte del cuerpo afectada por lo menos durante 15 minutos. • Quitar toda la ropa contaminada, incluyendo zapatos, relojes, etcétera. • No usar aceites, grasas (mantequilla) o bicarbonato de sodio en la piel, a menos que sean

específicamente indicadas por el grupo médico de ayuda.

Sí el material está en contacto con los ojos • Lavar inmediatamente ambos ojos con abundante agua, asegurándose que los párpados estén

completamente abiertos, de tal forma que el agua corra debajo de ellos. • Continuar el lavado por lo menos durante 15 minutos. • No administrar ninguna solución hasta la llegada del médico especialista.

Quemaduras por fuente de calentamiento

• En caso de presentarse quemaduras menores debe mantenerse la parte afectada bajo un chorro de agua fría durante 5-10 minutos, aplicando una pomada que alivie el dolor.

• En casos de quemaduras severas provocadas por fuego, es probable que la víctima entre en shock, por lo que debe recostarse en el piso abrigada con una manta o abrigo (sin tocar el área quemada). No se debe lavar la quemadura (Sólo en caso de apagar el fuego de la ropa) ni aplicar ninguna pomada. Pedir inmediatamente ayuda médica.

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Cortaduras • Las cortaduras pequeñas deben ser lavadas con agua limpia y fría para remover alguna sustancia o

astillas de vidrio. Colocar un vendolete en la herida y esperar ayuda médica. • En caso de cortaduras mayores o hemorragias severas, elevar el miembro afectado si es posible y

colocar una venda de presión. Solicitar inmediatamente ayuda médica. El uso de torniquete debe aplicarse por personal calificado.

Respuestas por exposición a sustancias específicas

Ácidos corrosivos

• Por ingestión no inducir el vómito. • No dar carbonatos o bicarbonato de sodio. • Dar suspensión de hidróxido de aluminio o leche de magnesia en grandes cantidades. • Continuar con leche o clara de huevo batida con agua. • Para el contacto cutáneo u ocular siga el procedimiento general.

Álcalis, cáusticos

• Por ingestión no inducir el vómito. • Dar grandes cantidades de solución de ácido acético al 1%, vinagre (1:4), ácido cítrico al 1% o agua de

limón. • Continuar con leche o clara de huevo batida con agua. • Para el contacto cutáneo u ocular siga el procedimiento general.

Alcaloides

• Para ingestión, los antídotos recomendados son: un vaso de solución de permanganato de potasio al 0.01% o antídoto universal 15 g en medio vaso de agua tibia.

Bromo

• Por inhalación seguir procedimiento general, proporcionando inhalación moderada de amoniaco. • Por ingestión dar una cucharada de tiosulfato de sodio en un vaso de agua y posteriormente leche de

magnesia (30 mL) en agua, una sola vez. • Para contacto cutáneo seguir el procedimiento general, aplicar agua en la parte afectada y bicarbonato

de sodio; mantenerlo húmedo. 85 | P á g i n a


• Para contacto ocular seguir procedimiento general.

Cianuros

• Por inhalación iniciar con los primeros auxilios y solicitar de inmediato ayuda médica. • Por ingestión, si el paciente está consciente, inducir el vómito con agua salada tibia (una cucharada de

sal por vaso de agua), repetir el vómito hasta que éste sea claro. • Recuerde no dar nada al paciente por la boca si está inconsciente. • Romper una perla de nitrito de amilo en un pañuelo y mantenerlo ligeramente debajo de la nariz por

15 segundos; repita esta operación 5 veces a intervalos de aproximadamente 15 segundos cada uno. • Iniciar y mantener la respiración artificial boca-boca a la primera señal de dificultad en la respiración.

Fenol

• Por ingestión inducir el vómito dando una cucarda de sal en un vaso con agua tibia. • Repetir hasta que el fluido del vómito sea claro. • Dar grandes cantidades de leche o clara de huevo batida con agua. • No dar bebidas alcohólicas o aceites al paciente. • Por contacto cutáneo lavar inmediatamente con grandes cantidades de agua y jabón, y posteriormente

lavar suavemente con alcohol. • Para el contacto ocular siga el procedimiento general.

El concepto de seguridad debe incluir información general sobre la manipulación de los reactivos y productos químicos, así como de sustancias peligrosas en particular.

TRATAMIENTO DE RESIDUOS.

La clasificación y manejo de residuos peligrosos publicada en el DOF el 13 de diciembre de 1996, está controlada por la Ley general de Equilibrio Ecológico y Protección al Ambiente (LGEEPA). Esta ley define en el Art. 3° Fracc. XXXII, como residuo peligroso, a todo aquel residuo en cualquier estado físico, que por sus características corrosivas, reactivas, explosivas, tóxicas, inflamables o biológicas infecciosas, representen un peligro para el equilibrio ecológico o el ambiente. Así mismo, establece que el responsable directo del manejo, tratamiento y disposición

adecuada de un residuo peligroso es el generador.

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La LGEEPA establece que la regulación de las actividades relacionadas con materiales o residuos peligrosos es un asunto de alcance federal. Es muy difícil establecer un sistema o método de tratamiento general para los residuos específicos de un laboratorio, ya que depende del volumen generado, del tipo de laboratorio que se trate y sobre todo, por la variedad de residuos que se generan; por otra parte los residuos casi nunca están constituidos por un solo producto, generalmente son mezclas complejas.

En algunas ocasiones en algunos lugares de trabajo se almacenan residuos generados en el pasado, por diferentes causas (no saber cómo tratarlos, reactivos caducos, reactivos que han perdido su etiqueta, etc.), éstos pueden ser conocidos o desconocidos (en cuanto a su composición química), los primeros se tratan de acuerdo a la secuencia que se describen en la literatura y a los segundos, se le debe efectuar su análisis para saber su composición y luego proceder al diseño del tratamiento.

Dentro de los puntos primordiales que se deben considerar en la elaboración de cualquier programa de manejo de residuos conocidos y desconocidos podemos recomendar la secuencia (Diagrama 1). El tratamiento de los residuos generados, debe ser llevado a cabo por personal capacitado, siendo ésta la manera más efectiva para proteger a los seres vivos y no contaminar el ambiente.

Inventario de residuos

Origen y descomposicióndesconocida

AnálisisRevisión bibliográfica de

Propiedades toxicológicas

Tóxico

Transformablesen productos

no tóxicos

Tóxicos notransformable

Transformableen producto tóxicode fácil manejo y/o

Re

Purificación Reusable

Purif

Incineración Confinamiento

Inventario de residuos

Origen y descomposicióndesconocida

AnálisisRevisión bibliográfica de

Propiedades toxicológicas

Tóxico

Transformablesen productos

no tóxicos

Tóxicos notransformable

Transformableen producto tóxicode fácil manejo y/o

Re

Purificación Reusable

Purif

Incineración Confinamiento

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Diagrama 1. Manejo de residuos conocidos y desconocidos. Los métodos de tratamiento se pueden clasificar de una manera general en:

a) Químicos

• Neutralización • Precipitación • Oxidación • Reducción

b) Físicos

• Filtración • Cristalización • Destilación • Adsorción

c) Biológicos

• Aeróbicos • Anaeróbicos • Enzimáticos

d) Térmicos

• Incineración

Es importante insistir en que no existe un método general para el tratamiento de un residuo, es decir, cada residuo es diferente y el diseño de su tratamiento depende de muchos factores, tales como si en el residuo están presentes una o más sustancias, si está en solución acuosa o no, en qué concentración se encuentra cada componente, si es un residuo con varias fases, etcétera, y con base en estos aspectos se diseña un tren de tratamiento en el cual se combinan tanto los métodos químicos, como los físicos o térmicos, para llegar a la destrucción final de este o a su confinamiento.

Cada investigador, profesor o estudiante antes de empezar a trabajar en el laboratorio, necesita plantear cómo va a manejar los residuos que generará (residuos de su responsabilidad).

La planeación de las actividades debe incluir desde consideraciones tales como: los tipos y cantidades de residuos que se pueden generar, la forma en que se llevará a cabo el tratamiento, y la verificación de la eficiencia del mismo, llegando hasta la disposición de éstos.

En algunos casos se puede rediseñar, de ser posible, el experimento o emplear materiales alternativos que permitan alcanzar los mismos fines sin la generación de residuos peligrosos, o por lo menos la disminución máxima de peligrosidad y/o cantidad producida.

Con una planeación previa, se tiene la posibilidad de controlar costos mediante sencillas estrategias como: implantar prácticas para la minimización de residuos, generar residuos fáciles de manejar o destruir, así como reducir riesgos para el personal involucrado y al ambiente.

IDENTIFICACIÓN Y ETIQUETADO DE RESIDUOS Una adecuada etiquetación y descripción de la composición cualitativa y en forma aproximada la cuantitativa de los residuos peligrosos, es una responsabilidad importante en un sistema de tratamiento, ya sea por el mismo personal o a través de una compañía especializada en residuos peligrosos.

Los responsables de una adecuada identificación de los residuos, son los propios generadores, sean estudiantes, profesores o investigadores.

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Todos los residuos deben estar correctamente etiquetados, la etiqueta debe indicar el nombre y ubicando del generador, así como las precauciones e indicaciones correspondientes para el manejo adecuado del residuo.

Nombre del producto ó Nombre del residuo:

Nombre de la persona responsable ó No. de equipo

Nombre del Proyecto:

Prop Químicas Código CRETI

(Pictogramas)

Fecha:

% de Rend

Prop Físicas

Nunca se deben mezclar residuos químicos desconocidos, esto puede causar una reacción peligrosa. Un gran número de personas pueden resultar gravemente heridas en un accidente causado por falta de identificación de los residuos.

Los accidentes que han ocurrido durante el transporte de residuos han sido atribuidos directamente a una pobre identificación o mal embalaje de los mismos.

Los generadores de los residuos son responsables ante la ley por los accidentes ocasionados por una inadecuada etiquetación y/o transporte y deben pagar por los daños causados a los seres vivos y a los bienes materiales, en ocasiones mediante una multa y en otras con encaramiento.

Los residuos bien etiquetados deben proporcionar información adecuada de su composición. El saber que en un contenedor se tiene los productos finales de una transformación química, no es suficiente.

Si el residuo es identificado como un compuesto específico o mezcla conocida (número de productos, su naturaleza y cantidad), dan una idea de su peligrosidad, clase química, grupos funcionales y con esto puede establecerse su compatibilidad, o medidas de emergencia en caso de un derrame accidental.

El conocimiento del producto químico y sus propiedades físicas, químicas y toxicológicas, antes de tomar cualquier decisión del tratamiento es responsabilidad del personal del laboratorio que lo generó o lo tratará.

Para el establecimiento de un programa de residuos debe existir un responsable que debe coordinar labores como: etiquetado, almacenamiento, planeación en caso de una contingencia, levantamiento de inventarios, etcétera. También debe elegirse la forma de transportación dentro de las instalaciones o fuera de las mismas, programar los horarios de recolección y debe estar al tanto del diseño, verificación y en su caso, ajustes que se deben incorporar al sistema de tratamiento de residuos.

Este cargo debe ser otorgado a una persona que tenga conocimientos, además, la persona elegida para ser la responsable debe estar capacitada en el tratamiento y manejo de residuos peligrosos, experiencia y autoridad para desempeñar o coordinar el trabajo adecuadamente.

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Separación de residuos en contenedores Existen ciertas que deben seguirse para el manejo de contenedores con residuos o productos peligrosos, independientemente del lugar donde se almacenan. Los contenedores pueden ser recipientes de vidrio, polietileno de alta densidad, acero inoxidable, metal con recubrimiento, etcétera, en los que se recolectan residuos.

En primer lugar, el material del que están hechos los contenedores debe ser compatible con su contenido. Los contenedores siempre deben estar bien cerrados para evitar derrames o emisión de vapores.

Cada persona que participe en el trasvase y empacado de productos o residuos peligrosos a un contenedor debe conocer y usar el equipo de protección adecuado como: bata, goggles, mascarillas para respirar, guantes, botas o cualquier otro equipo necesario, así como las características mínimas de seguridad del local donde se llevan a cabo estas acciones.

Minimización de los residuos Los elementos básicos en un programa de minimización de residuos son:

• Contar con el equipo de personas capacidades en el tratamiento de residuos. • Contar con una metodología para la identificación del tipo, cantidad y naturaleza química de los

constituyentes peligrosos de los residuos. • Programar la revisión periódica de los procedimientos en donde siempre se debe tener como objetivo

proponer cambios que eviten o reduzcan los residuos, sobre todo peligrosos, que se generen. • Contar con un presupuesto destinado al programa, para cubrir todos los costos que implique el

tratamiento, manejo, empaque y traslado de los residuos para incineración o confinamiento, cuando sea el caso.

• Efectuar intercambio de información entre los estudiantes, profesares, investigadores, directivos, etcétera, sobre los resultados del programa de minimización de residuos.

• Hacer una autoevaluación del sistema para identificar las áreas que requieren ajustes. • El mezclar materiales no peligrosos con los peligrosos, implica el aumento de volumen de residuos y

por lo tanto mayor costo de tratamiento.

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La mejor forma de reducir los residuos peligroso en el laboratorio, es disminuyendo la cantidad y el empleo de materiales peligrosos. Esto se puede realizar empleando técnicas micro de operación, sustituyendo los productos químicos peligrosos por aquellos que no lo son, de preferencia evitar el uso de disolventes halogenados, optimizar los experimentos, etcétera.

Algunas prácticas sencillas que se pueden emplear en la disminución de residuos peligrosos son las siguientes:

• Devolver los productos químicos no utilizados al proveedor, siempre y cuando estos se encuentren sellados.

• Purificar residuos cuyo principal componente sea un disolvente para su uso posterior (reciclado). • Purificar residuos con un producto principal, para su reciclado o reutilización, haciendo un balance de

costo-beneficio. • Optimizar los experimentos. • Diseñar nuevos experimentos limpios.

Uso adecuado del drenaje y de la basura normal

Si existe alguna duda sobre la peligrosidad de un compuesto es mejor asumir que es un producto químico peligroso. Emplear el drenaje o la basura para deshacerse de sus residuos peligrosos no es ético y está penado, teniendo en cuenta que los residuos que van a la basura son manipulados por muchas personas, provocando riesgos o accidentes innecesarios, por lo que nunca se deben depositar en la basura residuos peligrosos.

Por otra parte, al drenaje va el agua residual municipal, cuyo tratamiento no prevé la presencia de ciertos productos tóxicos que dañan al proceso o prevalecen en la supuesta “agua tratada”, o peor aún van a ríos o lagos, donde lesionan a los seres vivos y al ambiente.

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