MANEJO DE LA HEPATITIS CRÓNICA POR VHC

Dr Carlos Chazarra. Sº M. Interna Hospital Dr Moliner

Varón 45 años que en análisis rutinarios detecta GOT 80 U/ml (Vn 9-40) y GPT 110 U/ml (Vn 7-52)Hª remota UDVPSerologia hepatitis : Ac VHC + y Ac HBs +Genotipo VHC 1b Carga viral VHC 2460000 UI/mlHemograma normal (220000 plq/mcl)Ecografia abdominal normal

¿Como debería manejarse el paciente?

Epidemiología e importancia clínica

• Se estima que 180 millones de personas están infectados por VHC (prevalencia 0’4-3%)

• Principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático y 1ª indicación de trasplante hepático

• Existen, al menos, 6 genotipos del VHC siendo el genotipo 1 el más prevalente en Europa 1b y América 1a

• El principal factor de riesgo de contagio son DVP• Otros FR: promiscuidad sexual, transfusiones sanguíneas antes de

1992, yatrogenia, incluida diálisis; 15-30 % desconocemos causa

Historia natural VHC

• La infección aguda es asintomática en 50-90 % de casos• En Europa, la infección por VHC representa un 10 % de las

hepatitis agudas• La respuesta inmune del huésped determina la erradicación o

persistencia (lo más habitual, 50-90%) del VHC• 15-30 % pac. con infección crónica desarrollarán cirrosis en las 3

décadas siguientes y de ellos, entre 1-3 % al año desarrollarán hepatocarcinoma

• Puesto que el grado de fibrosis predice la evolución (mortalidad o TH) está indicado el tto antiviral para los pacientes con fibrosis hepática clínicamente significativa

• (Estadios Metavir ≥ 2 o Ishak ≥ 3)

• Factores asociadas con mayor grado de fibrosis:

– Duración de la infección– Mayor edad en la exposición– Sexo masculino– Coinfección con otros virus (VHB y

VIH)– Consumo habitual de alcohol (> 50

g/día)

Historia natural VHC

• Familia de los flavivirus• Provisto de envoltura lipídica y genoma RNA de una sóla cadena• El RNA vírico codifica una poliproteina precursora de las que

derivan por fragmentación enzimática 3 prots estructurales y otras no estructurales

• Fue clonado por primera vez en 1989

VHC en el hepatocito

Recuerdo anatómico

Diagnóstico y estadiaje• Dx: infección por VHC se basa en presencia Ac VHC (ELISA) y RNA VHC

(métodos moleculares)• La biopsia hepática es el referente para conocer el grado de fibrosis y el

pronóstico y ayuda en la toma de decisiones• La histologia consiste en un infiltrado linfocitario del parénquima, folículos linfoides en

áreas portales y cambios reactivos en conductos biliares

• Otros métodos no invasivos permiten cuantificar la fibrosis hepática:– APRI: aminotransferase:platelet ratio index– Score de Forns– Biomarcadores: Alfa macroglob, alfa 2 Glob, Gamma G, apolip A-1, GGT, Bb, ac

hialurólico– Elastografia hepática de transición o Fibroscan R

Elastografia (Fibroscan)Ṙ

• Utiliza una onda de vibración pulsátil y otra de ultrasonidos que se transmiten al tejido hepático

• La velocidad de propagación de la onda de us se correlaciona con la dureza del tejido e, indirectamente, con el grado de fibrosis

• Los objetivos del tto son prevenir las complicaciones y mortalidad de la infección por VHC:

Curación: eliminar VHC circulante tras cesar el ttoRespuesta viral sostenida (RVS) RNA VHC indetectable a las 24 s de interrumpir el tto (asociado a la resolución de la enf. hepática si no existe cirrosis)

Indicaciones de tto:– Infectados VHC con enfermedad compensada no previamente

tratados– Iniciar cuanto antes si fibrosis avanzada (METAVIR F3-F4) y

recomendarlo si fibrosis moderada (F2)– Individualizar si fibrosis leve

• Independientemente de la fibrosis hepática, la presencia de manifestaciones extrahepáticas del VHC (p.e crioglobulinemia) son indicación de tto

Manejo

Therapy is generally considered appropriate for patients who:

• Are 18 years of age or older• Have HCV RNA detectable in the serum• Have a liver biopsy with chronic hepatitis and significant fibrosis• Have compensated liver disease• Have acceptable hematologic and biochemical indices• Are willing to be treated and conform to treatment requirements• Have no contraindications to treatment

Terapia antiviral basada en interferon

• La 1º línea de tto de la hepatitis crónica VHC para todos los genotipos se basa en el uso de interferon pegilado (IFN alfa 2a o 2b sc semanal) + ribavirina diaria v.o. (15 mg/Kg/día)

• En G 1 tto durante 48 s consigue 40-50 % de RVS

• G2 y 3 tto 24 s (dosis ribavirina 800 mg/dia) consigue 70-80% RVS

Efectos secundarios• Interferón pegilado y ribavirina:

• Fiebre, síntomas gripe-like, cefalea, citopenias, fatiga, anorexia, depresión y ansiedad

• Si reciben IP NS3 aumenta el riesgo de anemia.

Respuesta al tratamiento• La cinética viral guía la

duración del Tto– Respuesta viral precoz EVR:

dism > 2 log 10 UI/ml o CV indetectable en 12s---- Alto VPN

• En G1 sin EVR--- 97 % no conseguirán una RVS

– Rápida respuesta virológica (CV <50 UI/ml a 4s) : puede acortar el Tto

• Si CV preTto baja (<400000 UI/ml) + RRV: tto durante 24s

• Si no: 48 semanas

Agentes antivirales de acción directa

• Todos los enzimas esenciales para la replicación son blancos potenciales

• Los inhibidores de la proteasa serina no estructurales NS3/4A (TELAPREVIR Y BOCEPREVIR)– Bloquean la replicación VHC– Impiden cortar la poliproteina– Impiden la acción + del

interferon B restaurando la inmunidad innata dentro del hepatocito

Telaprevir

En estudios PROVE1 y 2: Tasas de RVS de 61 y 69 % resp. en VHC G1 (T12PR24) Acortamiento de 30 vs 130 días en conseguir CV indetectableEfectos 2º: rash, anemia, prurito y GI

Estudio REALIZE: mostró eficacia en retratados ( tras fracaso PR)

Boceprevir• Estudios SPRINT1 y 2 muestran su eficacia en G1 naive • Otros estudios amplían utilidad en pre tratados• Requieren fase de impregnación• Efectos 2º: anemia y disgeúsia

Areas de incertidumbre

• Papel de la elastografía de transición (limitado en la obesidad) y otras técnicas de imagen TAC y RNM

• Aunque IF/R seguirán siendo fundamentales se esperan otras combinaciones de fármacos ( inhibidores de polimerasa nucleósidos y no N…) que mejorarán las tasas de RVS.

• Se requieren más estudios en subgrupos de tasas menores de respuesta (negros, altas cargas virales fibrosis avanzadas, VIH…)

Paciente de la viñeta

• Varón 45 años con VHC genotipo 1 y alta carga viral– Vacuna VHA– (Tb vacuna B si no hubiera exposición previa)

• Aconsejable biopsia hepática– Si fibrosis significativa (Metavir ≥2) ofrecer triple

terapia: peginterferon/R + IP NS3/4a– Si fibrosis ligera o renuencia al Tto sería razonable

esperar al desarrollo de nuevos ttos

Recomendaciones Tto coinfección VIH

• Idénticas indicaciones de tto VHC que en monoinfectados

• El mismo régimen de IFN-alfa pero con dosis de ribavirina ajustadas al peso

• Puede necesitarse alargar tto (72 s en G1 y 48 s en G2 y 3) si en la 12ªs RNA VHC es detectable