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Manejo del Cáncer de mama
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Omar Castillo Fernández MD, MSc, MEdServicio de Oncología MédicaInstituto Oncológico NacionalPanamá
Inhibidores de aromatasa en el manejo adyuvante del cáncer de mama
Objetivos del tratamiento adyuvante
Disminuir la mortalidad por cáncer Disminuir la probabilidad de recurrencia
de la enfermedad Recurrencia local
Ipsilateral Contralateral
Recurrencia a distancia
Cuzick J. Lancet 2008; 371:2156–8.
Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años
EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717
Recurrencia Mortalidad
Tipo 1Esteroideos (Irreversibles)
Tipo 2No esteroideos
Exemestane
O
CH2
O
CH3
CH3
CH3
CH3NC CN
Anastrozole
N
NN
FormestaneOH
O
O
LetrozoleNC CN
N
NN
Inhibidores de Aromatasa
Metanálisis. Impacto de I. aromatasa
Recurrencia Supervivencia
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
¿Es la recurrencia un parámetro válido?
Recurrencia local como factor adverso
SV 10 años 56 %
Le M et al. Cancer 2002;94:2813–20.
Komoike Y et al .Cancer 2006;106:35–41.
10 años riesgo 50% mortalidad
Impacto económico recurrencia
Lamerato L Cancer 2006;106:1875–82.
Proyección para Centroamérica
Casos nuevos 2009
Casos nuevos
2020
Incremento porcentual
Costos casos nuevos
(millones $)
Panamá 482 673 39.5% 2,399 481
Rep Dominicana 1677 2188 30.5% 5, 494 277
Costa Rica 698 975 39.8% 3,376 864
Nicaragua 496 708 42.5% 500, 292
Guatemala 1250 1800 43.8% 2,421 188
El Salvador 420 577 37.2% 1,191 405
Honduras 675 966 43,2% 865, 370
Economist Intelligence Unit Limited August 2009
Estrategias de manejo con los I. Aromatasa
Manejo inicial (“up-front”) Manejo secuencial Adyuvancia extendida
Ensayos clínicos con hormonoterapia adyuvante
Manejo inicial con I. aromatasaEstudio ATACTiempo recurrencia
“Carry over”
Lancet Oncol 2008;9:45-53
Manejo inicial con I. aromatasaBIG 1-98
Tiempo recurrencia
Coates A, et al. J Clin Oncol 2007;25:486-92
No reporte de beneficio “carry over”¿ Cross over?
Metanálisis. Impacto de I. aromatasa manejo inicial comparado con TMX
Recurrencia
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
No incremento en muerte no asociada a cáncer mama
HR P
Cualquier recurrencia
0.7 <0.001
R. aislada local 1er evento
0.7 0.003
R. Aislada contralateral
0.59 0.0009
R. a distancia 1er evento
0.84 0.009
Metanálisis. Impacto de I. aromatasa manejo inicial Supervivencia
Josefsson M et al Dowsett M et al
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Josefsson M et al. The Breast 2010;19:76-83
No incremento en muerte no asociada a cáncer mama
Objetivo Co-primario
SLE a los 2.75 años
SLE a los 5 años Objetivos secundarios
SG
Segundo Primario Mamario
Seguridad
Exemestano
Tamoxifeno
Mujeres Postmenopausicas RH+ (n=9775)
Total de 5 años de tratamiento
ExemestanoDiagnóstico y
adecuada terapia primaria de
Cáncer de mama temprano
ALEATORIZACIÓN
Manejo inicial con I. aromatasaEstudio TEAM
Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.
Manejo inicial con I. aromatasa Estudio TEAM
Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.
SLE 5 años SVG
Manejo inicial con I. aromatasaEstudio BIG 1-98
Supervivencia libre enfermedad
N Engl J Med 2009;361:766-76
Manejo inicial con I. aromatasaEstudio BIG 1-98Eventos asociados Cáncer de mama
•¿ Cuál es la mejor secuencia en pacientes de alto riesgo?• ¿Es suficiente evidencia un análisis de subgrupo? ¿ Es igual con otro IA?• ¿ Cuál es el valor de p de los hallazgos?
N Engl J Med 2009;361:766-76
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
BIG 1-98(HR SVLE)
Trans-ATAC(HR TTR)
Comparación LET vs TMX ANA vs TMX
N 3650 1856
Mediana seguimiento
51m 68m
ER + 0.72 (0.60-0.86) NR
ER+/PgR+ 0.70 (0.57-0.85) 0.72 (0.52-1.01)
ER+/PgR- 0.84 (0.54-1.31) 0.68 (0.40-1.17)
Metanálisis JCO 2009
Interesante pero cautela!!!!P de Heterogeneidad = 0.02
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518. Dowsett M J Clin Oncol 2008 ;26:1059-
1065.
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
Análisis de PgR en estudio TEAM
Bartlett J et al. J Clin Oncol 29:1531-1538. 2011
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
Goetz M et al 2008 SABCS
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
Goetz M et al 2008 SABCS
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
Dezentje V, et al J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 510)
Análisis farmacogenómico del brazo de Tamoxifén en TEAM (Cohorte Holandesa (n=1379)
Regresión Cox Ajustado por edad, T,N, grado, cirugía, PgR, QT, RT
HR (95% IC) P
CYP2C19*2 2.75 (0.86-7.92) 0.061
UGT2B15*2 0.57 (0.33-0.99) 0.044
ESR1_Pvull 1.66 (1.12-2.45) 0.012
¿Algún parámetro clínico que nos pueda ayudar a decidir?
¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?
¿Datos con IA aun prematuros ?
Objetivos: SVLE 2/3 pacientes en ATAC
con ganglios negativos Más difícil determinar
un beneficio absoluto
Efecto del “cross over” 25% BIG 1-98
NSABP B-14TMX vs Placebo
Fisher B et al. Lancet 2004;364:858Chleboski R et al. The Breast 2009;18:S1-S11
¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?Influencia del “cross over”
J Clin Oncol 26:1948-1955. © 2008
Población optó por “cross over”• Más jóvenes• Más QT• G +
Mayor riesgo
¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la supervivencia?
Como lidiar con el “cross over” Análisis con intención a tratar
Sub-estima el beneficio del IA
Análisis por protocolo Conflictivo Sobre-estimar el beneficio intervención
Análisis censurado Conflictivo, sobre o sub-estimar el beneficio
IPCW (Inverse Probability of Censoring Weighted Analysis)
Huges-Daves L et al. British Journal of Cancer 2009;101:875-878Gunnes N et al. BMC Medical Research Methodology 2009, 9:28
Colleoni M et al. J Clin Oncol 29:1117-1124. © 2011
Manejo inicial con I. aromatasa
Mejoría en SVLE Superior a Tamoxifeno por 5 años Desconocemos cuál es la mejor
secuencia Cuidado con análisis de subgrupos
Poder suficiente Poblaciones heterogéneas Diseño de los estudios
EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
Anastrozole“Switching”
Exemestane
Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95
International Exemestane Study (IES)
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10
G +
G -
Tiempo (años)
Recurrencia anual(%)
Pacientes ya en tamoxifeno adyuvante (2-3 años)
TamoxifenTamoxifen
aleatorización
TamoxifenTamoxifen
Exemestane
Tamoxifen
Tamoxifen(N = 4724)
Seguimiento post-
tratamiento
2-3 años 2-3 años
Duración total de terapia endocrina 5
años
Inicio del estudio
4724 mujeres
Postmenopáusicas ER-+ o desconocidos
cáncer temprano
(IES) Intergroup Exemestane Study: Diseño
Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53
Fin del tra
tamiento
Fin del tra
tamiento
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 1 2 3 4 5
Time since randomization (years)
% s
urvi
ving
dis
ease
free
0
10
20
30
4050
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
Time since randomization (years)
% s
urvi
ving
dis
ease
free
Supervivencia libre de Enfermedad
ITT ER+/Desconocidos
HR=0.75 (95% CI: 0.65-0.87)Log-rank test: p=0.0001
HR=0.76 (95% CI: 0.66-0.88)Log-rank test: p=0.0001
E = 339 / 2296
T = 438 / 2306
E = 354 / 2352
T = 454 / 2372
Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53
Causas de muerte- ITTExemestane Tamoxifen Total
Muertes totales
222
261 483
Muertes relacionadas con cáncer de mama
149 166 315
Otras muertes
Conocidas Otros cánceres
VascularCardiacaOtra
Desconocida
73
6520171414
8
95
8035111321
15
168
145 55282735
23
“Switch” tardío en RH positivosIES
(T EXE vs T)ITA (T ANA vs T)
ARNO 95 (T ANA vs T)
N 4724 448 979
Seguimiento 91 m 64m 30 m
SVLEnf HR 0.82 (0.73-0.93) p=0.0009
No reportado HR 0.66 (0.44-1) p=0.049
SVL Eventos No reportado HR 0.57 (0.38-85)HR
No reportado
SVG HR 0.86 (0.75-0.99) p=0.04
HR 0.56 (0.35-0.89) p=0.1
HR 0.53 (0.28-0,99) p=0,045
SV libre de CA mama
HR 0.76 (0.65-0.89) p=0.0004
No reportado No reportado
Tiempo para CA contralateral
HR 0.57 (0.33-0.98) p=0.04
No reportado No reportado
Tiempo para recurrencia a distancia
HR 0.83 (0.71-0.99) No reportado No reportado
CJH van de Velde et al. Can Treat Reviews 2010;36:54-62
Metanálisis. Supervivencia “Switch”
J Clin Oncol 2009 ;28:509-518 The Breast 2010;19:76-83
¿Manejo inicial con IA vs switch?
¿Manejo inicial con IA vs switch?
Recomendaciones ESMO: Uso inicial por 5 años con IA preferible Tamoxifeno por 5 años es un una opción
para algunas pacientes con muy bajo riesgo
Cambio a IA después de 2-3 años con Tamoxifeno
ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010
Cuando existen diferentes opciones, ¿Cómo escoge uno la mejor?
¿Es una estrategia superior al resto? Eficacia Toxicidad Impacto en calidad de vida
¿ Es alguna de ellas se adapta mejor a las condiciones de mi paciente?
Valorar riesgo Toxicidad Comorbilidades Costo
Perfil de toxicidad
Eventos
A favor de Tamoxifen • Osteoporosis• Fracturas• Artralgias/mialgias• Función sexual
A favor de I aromatasa • Sangrado genital• Cáncer de Endometrio• Tromboembolismo venoso
Más o menos igual • Bochornos/Sudoración• Cefalea/mareo• Adherencia
Salud ósea
Enright K. Abstract 519 ASCO 2011 Annual MeetingHershman D. Abstract 528 2011Annual Meeting
Estudio poblacional en ancianas
NCIC MA.27
Calidad de vidaIES TOI Score
3Ingreso 6 12 18 24
67
66
7574
73
72
71
70
69
68
Meses
66676869707172737475
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Meses Meses
Exemestane
TamoxifenAnastrozole
Tamoxifen
ATACATAC IESIES
Calidad de vidaEstudio TEAM
Van Nes J. SABCS 2008 Oral presentation
Calidad de vidaEfectos cognitivos
• Tamoxifeno menos puntaje que controles en memoria verbal y funciones ejecutorias (p<0.05)• No diferencias entre controles y exemestane•Menos velocidad para procesar información con TMX versus Exemestane (p<0.05)
Tasas de recurrencia después de 5 años de Tamoxifeno
Lancet 1998;352:930-942
NSABP B-14
Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.
SVLE
100
90
80
70
60
50
% p
aci
en
tes
0 5
PlaceboTamoxifen
años7
SVG
0 5años
100
90
80
70
60
507
% d
e p
ac
ien
tes
PlaceboTamoxifen
· Incremento en las tasas de cáncer de endometrio, enf isquémica cardíaca y vascular en el brazo de tx 10 años
82%
78%
94%
91%
P=0.03 P=0.07
1 2 4 63 1 32 4 6
NO BENEFICIO DEL TAMOXIFENO A 10 AÑOS
MA 17 Seguimiento medio: 24 meses
100
80
60
40
20
0
Tiempo desde aleatorización (meses)
0 605040302010
25832587
24972489
19051874
11101075
68
541519
176164
p=0.00004
Proporción libre enfermedad (%)
LP
En riesgo:
Letrozol (L)
Placebo (P)
Goss P et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):abs 847
HR p
NegPos
0.470.60
0.0050.003
Nodal status
ABCSG 6a
% pacientes libre de recurrencia
75
50
25
0
100
0 2412 36 48 60 72 84
Tiempo (meses)
AnastrozolPlacebo
HR 0.62p=0.031
Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007
NSABP B33
Aleatorización(Todos los pacientes sin eventos)
Tamoxifen
Placebo qd
exemestane
5 años tratamiento adyuvante 5 años tratamiento adyuvante extendido
0–3meses
Cross over44%
Estudio cerrado prematuramento por los resultados del MA17
3000 pacientes planeados , 1598 reclutados
Segumiento medio: 30 meses
Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49
SLR
SVG
NSABP B33
0 1 2 4 5
100
80
60
40
20
0
0 1 2 4 5
100
80
60
40
20
0
Años posterior a cirugía Años posterior a cirugía
Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49
Adyuvancia extendida
Tres estudios con disminución de aproximadamente 1/3 del riesgo de recaída
MA.17 mostró mejoría en la supervivencia en mujeres con ganglios positivos
Mayor seguimiento para ver impacto en supervivencia
Adyuvancia extendida
Adyuvancia extendida
Recomendaciones ESMO: Para aquellas mujeres que han
completado el Tamoxifeno por 5 años, la adición de un IA por un período de 2-5 años puede ser recomendada en caso de ganglios positivos
ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010
¿Existe un solo parámetro válido?
¿Qué medidas podemos tomar para reducir mi
riesgo de morir, de recaer y de
mantener mi calidad de vida?
