Embed Size (px)
Citation preview
“MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS”
ANTEPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO
Modalidad Monografía
JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR
COD. 79810016
ANASTASIA CRUZ CARRILLO, MV, Esp UN. MSc (C)
Director
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES
FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA
Bogotá, Abril de 2011
2
“MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS”
Monografía de Grado
JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR
COD. 79810016
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES
FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS
PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA
Bogotá, Mayo de 2011
3
TABLA DE CONTENIDO
1.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 7
2. JUSTIFICACIÓN 9
3. OBJETIVOS 11
3.1. OBJETIVO GENERAL 11
3.2 0BJETIVOS ESPECÍFICOS 11
4. METODOLOGÍA 12
5. ABREVIATURAS 13
6. MARCO CONCEPTUAL 14
6.1 Metabolismo de los Lípidos 14
6.1.1 Metabolismo de las Lipoproteínas 14.
6.1.2 Síntesis del Colesterol 23.
6.2 Hiperlipidemia 24
6.3 Obesidad 30
6.4 Manejo de la Obesidad 32
6.5 Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia 33
6.5.1. Estatinas 34
6.5.2. Secuestrantes de Ácidos Biliares 50
6.5.3 Derivados del Ácido Fíbrico 53
6.5.4. Ácido Nicotínico (Niacina) 57
6.5.5. Inhibidores de la Absorción de Colesterol 60
6.5.5.1. Dirlotapida 60
6.5.5.2. Ezetibime 70
6.5.5.3 Mitratapida 72
7. CONCLUSIONES 75
4
8. BIBLIOGRAFÍA 77
LISTA DE TABLAS
5
TABLA 1. Tipos de apolipoproteínas y sus características 15
TABLA 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas 18
TABLA 3. Clasificacion de hiperlipidemias de acuerdo con las
características etiológicas y fisiopatológicas. 27
TABLA 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG 30
LISTA DE FIGURAS
6
FIGURA 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol 23
FIGURA 2. Tonalidad del suero en pacientes con hiperlipidemia 29
FIGURA 3. Estructura química de la mavastatina 35
FIGURA 4. Estructura química de la lovastatina 35
FIGURA 5. Estructura química de la simvastatina 36
FIGURA 6. Estructura química del gemfibrozilo 54
FIGURA 7. Estructura química de la dirlotapida 61.
FIGURA 8. Estructura química del ezetibime 71
FIGURA 9. Estructura química de la Mitratapida 73
7
1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
La obesidad en los caninos, de acuerdo con lo indicado por Gossellin, es una
patología que puede tener una incidencia cercana a 20-40 %, en casi todos
los países y definida como un estado de sobrepeso, que cursa con aumento
del colesterol y de los triglicéridos, desencadenando alteraciones del sistema
cardiovascular, principalmente. A pesar que puede ocurrir en cualquier
canino, existen factores de riesgo tales como la raza (labrador retriever,
cocker spaniel, dachshound, beagle, Shetland sheepdog y basset hound), la
edad y el sexo, siendo mas frecuente en hembras jóvenes y en hembras y
machos de edad superior a 12 años (Gossellin et al, 2007). De manera
paralela al desarrollo de la obesidad se encuentran las patologías conocidas
como hiperlipidemias e hipercolesterolemias, en las que las concentraciones
de lipoproteínas y de colesterol, respectivamente, se encuentran aumentadas
y en consecuencia se presentan múltiples fallas orgánicas que en algunos
casos son fatales.
Aunque se encuentra mayor cantidad de información sobre estas patologías
en humanos, se sabe que las consecuencias de la obesidad son similares
en todas las especies de animales mamíferos y dentro de las cuales se
destacan hipertensión, diabetes, hiperlipidemias, insuficiencia cardiaca
congestiva, ateroesclerosis, osteoartritis, muerte súbita e hipertensión renal
(Zhang & Reisen, 2001). Por otra parte el sobrepeso puede comprometer las
funciones del sistema locomotor y la actividad normal de los animales, así
como el desempeño reproductivo de los mismos (Impellizeri et al, 2000).
A pesar de ser una patología frecuente, causante de alta mortalidad o
enfermedades que disminuyen la calidad de vida de los animales, su manejo
terapéutico puede ser complejo. Se recomienda el control de la dieta y el
8
ejercicio o el uso de algunos fármacos que no siempre ejercen un efecto
notable. Es así como la limitada intervención terapéutica de esta enfermedad
lleva a que esta se desarrolle sin tratamiento y culmine en las patologías ya
mencionadas (Butterwick, 2001).
Con todo lo anterior, es paradójico que a pesar de la gran importancia que
reviste esta situación en la salud y bienestar de los caninos, no exista un
conocimiento claro de los fármacos disponibles para el manejo terapéutico
de la enfermedad primaria y que el tratamiento se limite al manejo de la
dieta. A pesar de que existen diferentes fármacos conocidos como
hipolipemiantes, el conocimiento de la farmacología de los mismos es
limitado, por lo que muy pocos médicos veterinarios o médicos veterinarios
zootecnistas los utilizan; por otra parte, en países desarrollados existen
moléculas nuevas que no se conocen en Colombia pero que en cualquier
momento serán introducidas al mercado, por lo que los profesionales
dedicados a la clínica de caninos y felinos domésticos, deben familiarizarse
con los productos que están la vanguardia en el manejo terapéutico de las
enfermedades a nivel mundial.
2. JUSTIFICACION.
9
Las medidas de control de los estados de obesidad en caninos e
indirectamente de hiperlipidemia, actualmente incluyen solo el manejo de la
dieta, sin embargo, es sabido que el control de la obesidad mediante dieta
restringida, puede desencadenar desbalances proteicos que son
perjudiciales debido al excesivo catabolismo de proteínas, por lo que no
siempre son la mejor medida a seguir. Igualmente se recomienda el ejercicio
pero esto requiere la colaboración del propietario y aún así estas dos
medidas pueden ser ineficaces o pueden mostrar resultados lentos.
Es importante tener presente que el entendimiento de la fisiopatología del
metabolismo de las grasas en el organismo animal, permite dar el manejo
terapéutico y profiláctico a las alteraciones relacionadas con las
lipoproteínas, los triglicéridos y el colesterol (Delgado, 1999).
Por lo anterior, el uso de fármacos se hace necesario en ciertos tipos de
pacientes partiendo del conocimiento de las características farmacológicas
de estos, que permita al profesional, utilizarlos con responsabilidad,
generando el mínimo riesgo para los pacientes. A pesar del poco
conocimiento que se tiene sobre estos fármacos en caninos y felinos, existen
grupos farmacológicos que con diferentes mecanismos de acción, controlan
la hiperlipidemia primaria. Dentro de éstos se incluye la niacina que reduce la
liberación de ácidos grasos libres de los adipocitos y la producción de VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad); igualmente están los derivados del
ácido fíbrico que actúan como estimuladores de la lipoproteína lipasa,
disminuyendo las concentraciones de triglicéridos y de ácidos grasos libres.
Otros grupos usados en caninos y felinos son los fibratos, las estatinas, que
alteran el metabolismo del colesterol y los secuestrantes de ácidos biliares
que interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares.
10
En el 2007, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos,
aprobó un medicamento de uso exclusivo en caninos, la dirlotapida, que a
pesar de que todavía no está siendo comercializado en Colombia, parece
tener una alto potencial en el manejo de la obesidad en los caninos y
posiblemente en poco tiempo empiece a ofrecerse por parte de la industria
farmacéutica (FDA, 2007). Este fármaco se ha descrito como un inhibidor de
la proteína transportadora de triglicéridos, la cual tiene como función
transportar triglicéridos, colesterol y fosfatidilcolina a través de la membrana
celular. Es por su farmacodinamia que después de su administración, se
disminuye notablemente la absorción de la grasa de la dieta (Merritt, et al,
2007).
Así mismo, estos fármacos al igual que otros, producen efectos adversos
cuando no se utilizan correctamente por lo que es necesario conocer su
farmacología y comportamiento en caninos y felinos para que constituyan
una alternativa en el manejo terapéutico de esta patología como apoyos a
aquellos pacientes en los que el manejo de la dieta no sea suficiente.
3. OBJETIVOS
11
3.1. OBJETIVO GENERAL:
Recopilar información clara, actualizada y completa sobre la farmacología y
el comportamiento de los hipolipemiantes utilizados para el tratamiento y
control de la obesidad y de las hiperlipidemias en caninos.
3.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS:
* Relacionar la fisiopatología de la obesidad y de la hiperlipidemia con el
mecanismo de acción de los fármacos hipolipemiantes.
* Analizar y relacionar la farmacodinamia de estos fármacos con el uso
terapéutico en caninos.
* Facilitar a los Médicos Veterinarios información sobre el uso racional de los
hipolipemiantes.
* Recopilar y ofrecer información sobre las alternativas terapéuticas en
cuanto a los fármacos hipolipemiantes para el manejo farmacológico de las
hiperlipidemias y obesidad en caninos.
12
4. METODOLOGIA
Siendo esta propuesta una monografía, la metodología seguida fue la
siguiente:
* Se realizó una revisión de literatura científica, actualizada y relacionada con
el tema
* Se hizo la lectura y el análisis minucioso de la misma
* Se elaboró el anteproyecto y es aprobado ante el comité.
* Se elaboró el documento final
* Una vez culminado se presenta a la institución para su evaluación por parte
de los jurados y posterior sustentación
5. ABREVIATURAS UTILIZADAS
13
ABC = Área bajo la curva
ADP = Adenosin difosfato
AMP = Adenosín monofasto
ApoA-I = Apoproteína A-I
ApoA-II = Apoproteína A-II
ApoA-IV = Apoproteína A-IV
ApoB-48 = Apoproteína B-48
ApoB-100 = Apoproteína B-100
ATP = Adenosín trifosfato
AUC = Área bajo la curva
Cmax = Concentración máxima
ET-1 = Endotelina 1
GTP = Guanosín trifosfato
HDL = Lipoproteínas de alta densidad
HMG CoA = Hidroximetil glutaril CoA
IDL = Lipoproteínas de densidad intermedia
LDL = Lipoproteínas de baja densidad
MTP = Proteína microsomal transportadora de triglicéridos
NO = Óxido nítrico
NOS = Óxido nítrico sintetasa o sintetasa de óxido nítrico
PPAR = Proliferador de peroxisomas
TAG = Triacilglicerol o triglicérido
Tmax = Tiempo máximo
Vd = Volumen de distribución aparente
VLDL = Lipoproteínas de muy baja densidad
14
6. MARCO CONCEPTUAL
6.1 Metabolismo de los Lípidos.
6.1.1 Metabolismo de las Lipoproteínas.
Una de las principales características de los lípidos es su insolubilidad en el
agua, por lo que el transporte de los mismos en la sangre, que es de carácter
acuoso, sería imposible, de no existir las apolipoproteínas o apoproteínas,
que por sus propiedades anfotéricas, logran interactuar simultáneamente con
medios lipídicos y acuosos, manteniéndose estables y estructuralmente
intactas. Las apolipoproteínas son proteínas que una vez ligadas al
colesterol, a los triacilgliceroles (TAG) y a los fosfolípidos, constituyen las
lipoproteínas, cuya forma subesférica permite a los lípidos no polares,
situarse en la porción interna, mientras los fosfolípidos y apolipoproteínas
ocupan la parte externa. Por lo anterior, cumplen la importante función de
transportar el colesterol y los TAG, del hígado hacia los tejidos y viceversa,
sin olvidar que también lo hacen con los carotenoides, el tocoferol y el retinol
(Nelson et al, 2000; Delgado & Guija, 1999).
Las apoliproteínas entonces, cumplen la función de ser parte integral de las
lipoproteínas para mantener la estabilidad estructural de las mismas. Hasta la
fecha se han identificado cerca de diez tipos distintos, con características
propias (Tabla 1). Estas moléculas, como ya se dijo, son anfotéricas, con
dominios hidrofóbicos e hidrofílicos, simultáneamente (Voet et al, 2008; Voet
& Voet, 2005).
Las, apoproteínas A-I (apoA-I), se sintetizan en el hígado e intestino y hacen
parte de las lipoproteínas de alta densidad, por lo que en ausencia patológica
de las primeras, la segunda no cumple funciones determinantes en el
15
metabolismo de las HDL. La apoA-II, se encuentran en menor proporción que
las anteriores en las HDL; se sabe que se forma en el hígado pero su
participación en procesos fisiológicos aún no se ha definido. La apoA-IV igual
que la apoA-I se forma en el hígado e intestino, se encuentra libre en el
plasma y hace parte de las HDL (Voet et al 2008).
Tabla1. Tipos de apolipoproteínas y sus características (adaptado de
Delgado y Guija, 1999; Ginsberg, 1998)
APOLIPO-
PROTEÍNA
MASA
MOLECULAR
(kiloDaltons)
CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA
(mg/dL)
FUNCIÓN
A-I 28.300 100-150 Activador LCAT (lecitina
colesterol acil transferasa),
ligando receptor
A-II 17.400 30-50 Estructura HDL
A-IV 45.000 15 Activador LCAT
B-100 549.000 70-90 Estructura VLDL/LDL,
ligando receptor LDL
B-48 264.000 <5 Estructura quilomicrones
C-I 6.550 4-7 Activador LCAT
C-II 8.850 3-8 Activador LPL
C-III 8.750 8-15 Inhibidor LPL
E 34.200 3-6 Ligando receptores LDL y
LRP
apo(a) 300.000-800.000 0-200 ---
De la apoB existen las isoformas apoB-100 y apoB-48. Esta última, se
encuentra en los quilomicrones y en las lipoproteínas remanentes que
resultan del metabolismo de los primeros (Tabla 1). Por su parte, las apoB-
100 se encuentran en las lipoproteínas de muy baja densidad, en las de
16
densidad intermedia y en las de baja densidad, siendo todas ellas
determinantes en la síntesis de las lipoproteínas mencionadas (Nelson et al,
2000; Voet et al 2008).
La apoC posee bajo peso molecular y la capacidad de hacer parte de todas
las lipoproteínas, excepto las de VLDL (Tabla 1). La apoC-1 se encuentra en
menor proporción que las otras y su acción farmacológica es desconocida.
La apoC-II actúa como cofactor de la lipoproteína lipasa durante la hidrólisis
de los TAG de las lipoproteínas. Los pacientes humanos o animales con
deficiencias de esta apoproteína desarrollan hipertrigliciceridemia con las
mismas características observadas cuando hay deficiencia de la lipasa. La
más abundante es la apoC-III, la cual inhibe la lipoproteína lipasa. En tal
sentido la apoC-II es activadora y la apoC-III es inhibidora, de la mencionada
enzima por lo que la concentración de una y otra determina el efecto
hidrolítico o no, sobre las lipoproteínas. Existen otras apolipoproteínas, las D,
G, F, H y J, las cuales se encuentran en baja concentración y su acción
fisiológica aún no se conoce (Voet et al, 2008; Ettinger, 2005; Delgado y
Guija, 1999).
Así como se encuentran varias apolipoproteínas, también existen diferentes
tipos de lipoproteínas, aunque su estructura química es similar. Es así como
se caracterizan por poseer un núcleo a base de TAG y un éster de colesterol
rodeado por una capa superficial de colesterol, fosfolípidos y
apolipoproteínas, A, B, C y E que dan la estructura a la lipoproteína y
permiten su unión a los receptores celulares y generan la activación
enzimática (Nelson, 2000).
Ahora bien, la única función de las lipoproteínas no es transportar colesterol,
TAG y fosfolípidos, sino que también intervienen en la regulación metabólica
de los lípidos al interactuar con los receptores celulares, permitiendo así que
17
ocurra el metabolismo intracelular de los mismos, lo que indirectamente
repercute en estados fisiológicos y patológicos de tipo metabólico (Voet et al,
2008; Delgado & Guija, 1999).
La existencia de lipoproteínas con diferente estructura química y por ello con
diferente densidad y carga eléctrica, ha permitido dividirlas en cuatro clases,
quilomicrones, lipoproteínas de muy baja, de baja y de alta densidad; sin
embargo basados en la acción metabólica de las mismas se incluyen la
subclase, densidad intermedia (IDL) y las subfracciones HDL2 y HDL3 que
hacen parte del grupo de las HDL y la lipoproteína(a) que resulta de la fusión
LDL con la apolipoproteína(a) (Voet y Voet, 2005). Ahora bien, dentro de las
características y funciones más relevantes de las lipoproteínas se destacan:
* Quilomicrones, son los de mayor tamaño y menor densidad (Tabla 2), se
encuentran cargados de TAG exógeno, fosfolípidos y colesterol en pequeña
proporción, proveniente de la dieta, del que sintetiza de novo en los
enterocitos y del que se excreta en la bilis. Se forman en el intestino a partir
de los lípidos de la dieta y ayudan, de manera determinante, a la absorción
de los mismos, aunque en el proceso participan también los ácidos biliares,
que a través del ciclo entrerohepático que normalmente sufren, ayudan a
emulsificar las grasas, aumentado la superficie de contacto (Delgado & Guija,
1999). Los quilomicrones liberan los TAG por acción de la lipoproteína lipasa,
alterando su estructura y quedando como quilomicrones residuales que
entran a los hepatocitos a ser degradados. Es así como los quilomicrones
están en el plasma de 30 minutos a dos horas después de una comida que
contenga grasa; la hidrólisis culmina seis a diez horas después de la comida
(Nelson et al, 2000).
Tabla 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas
(Adaptado de Delgado & Guija, 1999)
18
* La lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL, poseen menor tamaño que
las anteriores y contiene altas cantidades de TAG de origen endógeno,
fosfolípidos y colesterol (Tabla 2), Se forman en el hígado a partir de la
apoproteína B, por un proceso secuencial en el que cada uno de sus
componentes se va ensamblando. Inicialmente las apoB100 se unen a los
LIPOPROTEÍNAS
QUILOMICRONES VLDL LDL HDL
Densidad < 0.95 < 0.95 -
1.006
1.006-
1.063
1.063-
1.210
Denominación PRE-
BETA
BETA ALFA
Tipo de
Apolipoproteínas
Apo B 48 Apo B
100
Apo C – I Apo C - I
Apo C – II Apo C –
II
BETA BETA
Apo C – III Apo C –
III
BETA
Apo E Apo E
Apo A – IV
Apo
A-I y II
Tamaño (a) 300-500 280-750 210-250 90-120
Proteínas 2 7 21 46
Triglicéridos 82 53 9 8
Colesterol 9 22 47 19
Fosfolípidos 7 18 23 26
19
TAG, luego a los demás fosfolípidos y al colesterol; posteriormente, la
lipoproteína sufre glicosilación, proceso en el que participa la proteína
microsomal transportadora de triglicéridos (MTP), que en el hepatocito,
interactúa con la apoB para formar las VLDL, las cuales se almacenan en
vesículas y por exocitosis son liberadas al espacio de Dissé. Sin embargo,
cerca de 65 % de la nueva apoB producida es metabolizada a nivel
intracelular, antes de ser secretada.
En la sangre, las VLDL, ceden el colesterol libre a las HDL y reciben de
éstas el colesterol esterificado. Finalmente son metabolizadas en el músculo
esquelético donde la lipoproteína lipasa hidroliza los TAG, liberando ácidos
grasos libres y glicerol, en un proceso similar al ocurrido con los
quilomicrones. La acción de la lipoproteína lipasa, está regulada por la
concentración de insulina y glucagón que a su vez se producen de acuerdo
con el consumo de alimento. Es así como después de ingerir alimento, se
produce insulina y esta activa la producción de la enzima pero disminuye la
acción de la lipasa sensible a insulina; en los períodos de ayuno se produce
glucagón, se activa la lipasa sensible a insulina con lo que se liberan los
ácidos grasos libres que se dirigen al hígado. En situaciones patológicas que
cursan con baja producción de insulina, las VLDL no son metabolizadas por
la falta de lipoproteína lipasa acumulándose en plasma y produciendo
hipertrigliceridemia (Watts et al, 2000; Delgado & Guija, 1999). Se ha
determinado que elevadas concentraciones plasmáticas de apoB,
constituyen un factor de riesgo en la presentación de enfermedad coronaria y
de aterosclerosis en seres humanos con obesidad visceral (Watts et al,
2000).
* Lipoproteínas de baja densidad, LDL, conocidas también como B-
lipoproteína. Es la que posee mayor cantidad de colesterol esterificado y muy
pocos TAG (Tabla 2), Estas lipoproteínas transportan el mayor porcentaje de
20
colesterol en el organismo por lo que elevados niveles de esta en sangre,
constituye alto riesgo de presentación de aterosclerosis. En el intestino, en la
glándula adrenal y principalmente el hígado, existen receptores de LDL que
gracias a la presencia de apoB-100 en los tejidos se logra captar esta
lipoproteína. Por su parte, a nivel endotelial, los macrófagos de Küpffer y los
monocitos también interactúan con las VLDL, con lo que se forman las
células espumosas y luego las estrías de grasa. Igualmente la LDL captada
en los hepatocitos, es hidrolizada, liberando el colesterol que será utilizado
en la formación de membranas, igualmente puede propiciar su esterificación
y posterior acumulación, o inhibir la expresión de receptores apo B/E,
reacciones que permiten controlar el colesterol (Mead et al, 2002; Delgado &
Guija, 1999).
De manera complementaria, la LDL oxidada promueve la producción de
citokinas y disminuye la de NO, lo cual puede complicar los procesos de
hipertensión arterial. Otra condición patológica ocurre cuando no hay
expresión de los receptores apoB/E, de manera permanente, manifestada
por una fuerte hipercolesterolemia que propicia infarto del miocardio precoz
causante de la muerte en pacientes humanos (Delgado & Guija, 1999).
* Lipoproteínas de alta densidad, HDL, son las más pequeñas de todo el
grupo y por ello transportan menor proporción de lípidos. La lipoproteína es
secretada desde el hígado y el intestino, como HDL naciente, formada por
apolipoproteína A, lecitinas y colesterol y TAG en menor proporción; son
liberadas del hígado a otros tejidos, donde captan el colesterol libre que se
ubica en su superficie igual que sus demás componentes. La lecitina
colesterol acil transferasa, esterifica el colesterol de la HDL, con un ácido
graso ubicado en su carbono-2, quedando convertida en lisolecitina una vez
pierda dicho ácido graso. Así constituida, abandona la HDL y se esterifica
con un ácido graso insaturado y el colesterol que se ha formado, penetra al
21
núcleo de la HDL, constituyendo la forma madura o HDL3 que es la más
pequeña de las partículas circulantes, posteriormente, capta
apolipoproteínas, fosfolípidos y TAG en su superficie, convirtiéndose en HDL
(Tardif et al, 2007).
Las HDL ceden los ésteres de colesterol a las VLDL y a los quilomicrones y
reciben de las primeras, TAG, que luego son hidrolizados en el hígado por
acción de la lipasa hepática y de la lipasa lipoproteica lo que la convierte
nuevamente en HDL. Ese metabolismo del colesterol en que éste es
transportado de los tejidos extrahepáticos hacia el hígado, constituyendo su
alta concentración plasmática, un factor protector de la aterosclerosis, en
paciente humano y animal (Tardif et al, 2007; Delgado & Guija, 1999).
Por su parte, los ácidos grasos libres no requieren el transporte de las
lipoproteínas debido a que logran ser movilizados unidos a la albúmina
(Delgado & Guija, 1999).
Se han mencionado reiteradamente todas las enzimas y receptores que
participan en los procesos metabólicos sufridos por los lípidos en el
organismo, sin embargo, resulta importante hacer referencia a algunos
aspectos relacionados con la lipoproteína lipasa, la lipasa hepática y la
lecitina.
Con relación a las enzimas, gran cantidad de células, excepto los
hepatocitos, sintetizan lipoproteína lipasa; esta enzima se encuentra ligada al
endotelio vascular a través de glucosaminoglicanos, lugar donde cumple la
función de hidrolizar los TAG de las lipoproteínas circulantes y de los
quilomicrones, liberando así ácidos grasos que pasan a las células de los
tejidos vecinos. La enzima es dimérica y aunque para ejercer su efecto lo
que requiere es interactuar con la lipoproteína, específicamente con la apoB
y con los fosfolípidos de la superficie, también es necesaria la presencia de
22
la apoC-II que es el activador fisiológico de la enzima. Cumplida la función y
su tiempo de vida media es liberada a la sangre a través de la cual es
eliminada por el hígado. Como se dijo anteriormente, la insulina estimula la
expresión de la lipoproteína lipasa (Mead et al, 2002).
Con relación a la mencionada MTP resulta importante referirse a esta
proteína de manera más específica. Desde hace más de una década se
conoce la función de esta proteína en el metabolismo de los lípidos, efecto
que se puede simplificar indicando que cataliza el transporte de TAG,
colesterol y fosfatidilcolina a través de las membranas. Esta proteína tiene
subunidades de 58 y 97 kDa de peso molecular; El ensamblaje ocurre en el
retículo endoplásmico donde los lípidos anteriormente mencionados, son
sintetizados e incorporados a partículas de lipoproteínas, las cuales pasan al
aparato de Golghi desde donde son secretadas (Jamil et al, 1995). Se ha
demostrado la presencia de esta proteína, en los animales mamíferos y en
los humanos en los hepatocitos y en los enterocitos de la mucosa del
intestino delgado. Estudios recientes permiten saber que esta proteína
cataliza el ensamblaje de la apoB rica en TAG, para formar quilomicrones en
la mucosa intestinal y liberarlos así en el sistema linfático y a las
lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado, antes de que entren a la
circulación general (Wren et al, 2007a).
6.1.2 Síntesis del Colesterol
23
El colesterol presente en un individuo, humano o animal, proviene de dos
fuentes. Una de ellas es la dieta y la otra, que constituye la mayor parte, es
sintetizada en el hígado e intestino mediante un proceso que cuenta con la
participación de cerca de 25 enzimas diferentes. Esta vía sintética se conoce
hace mucho tiempo y se sabe que comienza a partir de la acetil CoA. Uno de
los principales puntos de control corresponde al paso de hidroximetil glutaril
CoA (HMG CoA) a mevalonato, proceso catalizado por la HMG CoA
reductasa (Tobert, 1987).
Figura 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol (adaptado de
Piernas-Huerta et al, 2001)
Acetil CoA
HMGCoA
Mevalonato
Farnesil pirofosfato
Ubiquinona Colesterol Dolicol
HMG CoA reductasa
24
Fue así como en 1964 Siperstien demostró que la síntesis endógena de
colesterol, se deprime al inhibir la incorporación de acetato a mevalonato
pero no de acetato a HMGCoA, con lo anterior, se determinó que esta
enzima, encontrada en las membranas microsomales de múltiples células,
era el sitio de control para la colesterogénesis, por lo que se convirtió en el
centro de estudio para la creación o aislamiento de moléculas capaces de
inhibirla, dando pasa a la introducción del grupo de las estatinas, utilizados
actualmente en el tratamiento de la hipercolesterolemia (Piernas-Huerta et al,
2001).
6.2 Hiperlipidemia.
La hiperlipidemia es una patología que cursa con elevación de las
concentraciones plasmáticas de colesterol o de TAG, debido a una alteración
en el metabolismo de las lipoproteínas. Se considera como una situación
normal que estos compuestos aumenten después del consumo de alimento
pero al cabo de 7 – 12 horas dichos niveles deben normalizarse. En estados
patológicos los niveles se mantienen altos (Xenoulis et al, 2007)
En condiciones normales y como se ha mencionado, los TAG y el colesterol
de la dieta, son “empacados” por los enterocitos en los quilomicrones,
producidos por la linfa mesentérica, para luego ser “vertidos” en la circulación
general. Es allí donde reciben las apoE y apo C-II de las HDL. A nivel del
tejido adiposo y de las células musculares, la apoproteína C-II, activa a la
lipoproteína lipasa endotelial para que ésta última, hidrolice en núcleo de
TAG del quilomicrón, liberando ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos
grasos a su vez, difunden a los tejidos cercanos donde se utilizan para
construir nuevas moléculas de TAGs, que serán almacenados en los
adipocitos o utilizadas por la célula muscular para producir energía.
25
Los TAG que quedan en los quilomicrones residuales que han entrado a los
hepatocitos son utilizados como otros sustratos, para la formación de ácidos
biliares. Paralelamente todos los ácidos grasos libres que no fueron oxidados
para producir energía son transformados en TAG y empacados en partículas
de VLDL y conducidos a la sangre. Estas partículas de VLDL igual que los
quilomicrones, reciben apoC-II y apoE desde las HDL, ocurriendo
posteriormente el mismo proceso en el que la lipoproteína lipasa extrae las
moléculas de TAG de las VLDL, convirtiendo así a esta última en una LDL
que es rica en fosfolípidos y colesterol al cual transporta hacia los tejidos
para ser usados en la síntesis de hormonas esteroidales o en la formación de
membranas celulares (Ettinger, 2005)
Existen dos tipos de hiperlipidemia, la primaria y la secundaria. La primaria
es menos frecuente y cuando no se encuentra una causa definida, se
denomina como idiopática; estudios epidemiológicos desarrollados en
caninos, demuestran la existencia de cierta relación entre esta patología y la
raza de los mismos, siendo la raza schnauzer la de presentación más común,
sin diferencia entre machos y hembras pero de presentación más frecuente
en animales de mayor edad (Xenoulis et al, 2007). Por su parte la forma
secundaria ocurre como consecuencia de patologías como obesidad,
hipotiroidismo, diabetes Mellitus, pancreatitis, linfoma, colestasis hepática,
hiperadrenocorticismo, seudo-Cushing y síndrome nefrótico (Xenoulis et al,
2007; Bauer, 2000).
Otra forma de clasificar las hiperlipidemias es de acuerdo con las
características etiológicas y fisiopatológicas. En caninos y felinos la más
común es la postprandial que es una manifestación fisiológica provocada por
la producción de quilomicrones ricos en TAG y normalmente se resuelve
después de dos a diez horas de presentarse. Otro tipo de hiperlipidemias son
26
las patológicas que pueden tener origen genético o familiar o presentarse
como secuela de otras enfermedades en cuyo caso sería de tipo secundario.
Dentro de las primeras se destaca la idiopática que se presenta en caninos
Schnauzer miniatura, en la que se presenta elevación ligera de la
concentración de VLDL con o sin quilomicronemia e hipercolesterolemia
leve. Así mismo, dentro de las hiperlipidemias primarias se encuentra la
hiperquilomicronemia felina, caracterizada por quilomicronemia en ayunas y
elevación ligera de VLDL por una producción anormal de lipoproteína lipasa
inactiva. Esta entidad también se ha identificado en caninos y cursa con
hipertrigliceridemia e hiperquilomicronemia pero con concentraciones
normales de colesterol sérico. La tercera entidad es aquella que se presenta
en caninos Doberman Pinscher y Rottweilers, caracterizada por
hipercolesterolemia por aumento de las LDL (Ettinger, 2005).
De todas las patologías mencionadas como causantes de hiperlipidemias, el
hipotiroidismo es la más común en caninos y en ella existe menor actividad
de la lipoproteína lipasa, que conduce a una retirada inadecuada de las
lipoproteínas ricas en TAG. Así mismo, por la falta de hormona tiroidea se
reduce la excreción biliar de colesterol, con lo que aumenta el colesterol
intrahepático con disminución de los receptores de LDL hepático
aumentando las concentraciones séricas de LDL y HDL. En el caso de la
diabetes mellitus, la falta de insulina disminuye la producción de lipoproteína
lipasa con lo que disminuye la depuración de lipoproteínas ricas en TAG.
Igualmente, se activa la hormona sensible a la lipasa conduciendo a la
liberación de ácidos grasos libres a la sangre que luego son convertidos en
TAG en los hepatocitos y empaquetados en VLDL y vertidos a la sangre. Es
así como la hipertrigliceridemia concomitante a la diabetes mellitus, se debe
no solo a la reducción de VLDL y de su menor depuración, sino de la mayor
síntesis de colesterol en el hígado que además induce disminución en el
27
número de los receptores de LDL en los hepatocitos y por ello su depuración
de estas últimas y de las HDL (Ettinger, 2005).
En el hiperadrenocorticismo también aumentan los TAG sanguíneos por
estimulación de la hormona sensible a la lipasa por lo que se liberan de
manera excesiva, ácidos grasos libres a la circulación los cuales se
convierten en VLDL. En la patología también se inhibe la actividad de la
lipoproteína lipasa, disminuyendo la depuración de las lipoproteínas ricas en
TAG (Ettinger, 2005).
Tabla 3. Clasificación de hiperlipidemias de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas.
Fisiológica Patológica
Postprandial
Primaria
(Genética o
Familiar)
Secundaria
(Como secuela a
otras patologías)
1) Hiperlipoproteinemia idiopática (Schnauzer miniatura).
2) Hiperquilomicrone
mia felina
3) Hipercolesterolem
ia familiar
(Doberman y
Rottweilers).
1) Hipotiroidismo
2) Diabetes Mellitus
3) Hiperadrenocortici
smo
28
Algunas enfermedades metabólicas se han asociado con la presencia de
hiperlipidemias, sin embargo, un estudio realizado en caninos indica que en
pacientes obsesos no hay relación directa entre los niveles de TAG y de
colesterol con la glicemia; hubo mayor predisposición en las hembras de la
raza poodle a presentar este problema y que en caninos raza labrador la
incidencia fue menor, comparada con la de los caninos raza poodle (Duarte y
Acuña, 2004).
En humanos se ha identificado una enfermedad autosómica recesiva que
cursa con abetalipoproteinemia, en la que los pacientes por dicho defecto
genético no pueden sintetizar las MTP, conduciendo a bajos niveles
plasmáticos de colesterol, de TAG y de las vitaminas liposolubles, así como
de intolerancia a las dietas ricas en grasa. Una variedad de esta patología es
la condición heteróloga de la misma en la que la no hay ausencia de las
MTP, pero sí 50 % menos de los niveles normales, por lo que los pacientes
pueden llevar una vida normal (Wren et al, 2007a).
El conocimiento de dichos procesos fisiológicos y patológicos ha conducido a
que los farmacólogos encuentren en esta patología, temática para el
desarrollo de fármacos que logren disminuir la absorción de los lípidos de la
dieta en pacientes con hiperlipidemia.
Se ha encontrado cierta relación entre diferentes alteraciones como
hiperlipidemia, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Es así como los
pacientes con diabetes tipo II tienden a presentar altos niveles plasmáticos
de apolipoproteína B, contenida en VLDL y LDL, así como enfermedad
cardiaca. Estudios “in vitro” demuestran que la insulina y la glucosa
aumentan la expresión del gen que codifica las MTP, en los hepatocitos, lo
que aumenta la secreción de lipoproteínas ricas en TAG (Bartels et al, 2002).
29
En caninos y felinos, la forma más común de hiperlipidemia es la
hipertrigliceridemia debido a la eliminación disminuida de quilomicrones y de
VLDL o bien por la producción exagerada de estas últimas; siendo ambas
transportadoras de TAG cuando se encuentran aumentadas se produce
lipemia (Bauer, 2000).
El diagnóstico presuntivo de las hiperlipidemias, en algunos casos se puede
hacer por la observación de la sangre, suero o plasma que adquieren un
aspecto lechoso y turbio, sin embargo en algunos pacientes este cambio no
se observa teniendo la necesidad de cuantificar la concentración de
colesterol y de TAG (Figura 2). Existe una analogía entre el grado de turbidez
del suero con la lipemia, considerando que esta se hace detectable cuando
la concentración de TAG está entre 300-400 mg/dL (Bauer, 2000)
Figura 2. Tonalidad del suero en pacientes
con hiperlipidemia (VetLab)
Con base en lo anterior, se ha establecido una relación entre el grado de
turbidez de suero y la concentración de los TAG (Tabla 4) (Bauer, 2000).
30
Tabla 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG (VetLab)
COLORACIÓN
CONCENTRACIÓN DE
TAG (mg/dL)
Normal <200
Ligeramente turbio 300
Turbidez clara >600
Aspecto lechoso leve 1000
Aspecto lechoso intenso 2500-4000
Lo anterior puede ser una guía del estado del animal, sin embargo en
caninos una hiperlipidemia se diagnostica cuando después de 12 horas de
ayuno se encuentran, concentraciones superiores a 300 mg/dL y a 150
mg/dL para colesterol y TAG, respectivamente (Bauer, 2000). En aquellos
casos en que se aumenta la concentración de LDL y HDL se presenta
hipercolesterolemia, pero cuando ésta se presenta sola, es decir sin
hipertrigliceridemia, no hay cambio en el aspecto del suero debido a que
estas lipoproteínas son tan pequeñas que no generan difracción de la luz
(Bauer, 2000).
6.3 Obesidad
La obesidad es una patología estudiada, diagnosticada y tratada
ampliamente en humanos, que también se reconoce en animales,
especialmente en caninos, mostrando una tendencia creciente con el paso
de los años en diferentes razas de caninos, a pesar de los esfuerzos
realizados relacionados con el manejo de la dieta y la promoción de ejercicio
físico como terapia alterna (Kirk et al, 2007). Estudios epidemiológicos
31
desarrollados por Lund et al, en Estados Unidos indican que la prevalencia
del sobrepeso-obesidad en caninos adultos es de 34,1 %, siendo más
frecuente en animales castrados y entre 6 y 10 años de edad. Otros factores
predisponentes son las patologías del sistema digestivo, artritis y
osteoartritis, enfermedades del sistema músculo-esquelético, cardio-
respiratorias y de las vías urinarias (Lund et al, 2006). La fisiopatología y las
consecuencias de esta enfermedad en animales, en muchos aspectos son
similares a lo encontrado en humanos por lo que el conocimiento científico
que se ha alcanzado en estos últimos pueden ser aplicables a los animales.
Tal vez lo más relevante de la obesidad son las secuelas que produce que
en algunos pacientes pueden ser mortales. Normalmente el paciente obeso
tiene un volumen plasmático elevado y mayor gasto cardiaco debido a
aumento del volumen sistólico sin que se altere la frecuencia cardiaca,
muchos de estos pacientes son hipertensos. La obesidad cursa con
resistencia a la insulina al no ejercer su efecto celular normal. En
consecuencia, la insulina no podrá ejercer su acción vasodilatadora,
mediante el bloqueo del influjo de calcio en la vasculatura y aumento de la
salida del mismo de la célula muscular, por lo que, en ausencia del efecto de
la insulina, aumenta la contracción del músculo liso vascular y con ella, la
resistencia vascular (Zhang y Reisin, 2001).
Por otra parte, ante el estado de obesidad, el organismo sufre algunas
modificaciones adaptativas; si bien en pacientes hipertensos no obesos se
observa hipertrofia cardiaca concéntrica, por el aumento de la resistencia
vascular y de la postcarga ventricular, en los hipertensos obesos, dicha
hipertrofia es excéntrica por aumento del volumen intravascular y de la
presión de llenado, que se caracteriza por ventrículos más gruesos e
hipertrofiados. Por lo anterior, algunos pacientes obesos desarrollan
insuficiencia cardiaca congestiva (Zhang y Reisin, 2001).
32
En la obesidad con o sin hipertensión, se observa disminución de la
resistencia vascular renal, aumento del flujo sanguíneo renal, mayor tasa de
filtración glomerular, reabsorción tubular de sodio y por ello, hipertensión.
Aparentemente, la mayor retención de sodio del paciente obeso se debe a la
resistencia a la insulina, a la insulinemia y al sistema renina-angiotensina
(Zhang y Reisin, 2001).
6.4 Manejo de la Obesidad
En el proceso de control de la obesidad, se busca la reducción del peso del
paciente pero no de la pérdida de masa corporal por catabolismo proteico
porque se altera el funcionamiento de los tejidos. Por lo anterior, en el
manejo farmacológico de la misma se busca la pérdida de la masa lipídica
con una nula o mínima pérdida de masa muscular y sin alteraciones de la
densidad ósea (Gossellin et al, 2007a; Wren et al, 2007a).
Aunque el control integral de la obesidad contempla el manejo de la dieta y
ejercicio, en casos agudos se incluye también el uso de fármacos e
indiscutiblemente la colaboración del propietario en todo el proceso. A este
respecto, es determinante que el propietario del animal considere cuál es la
ración más adecuada para la mascota no solo en calidad sino en cantidad
para que una vez superada la situación de obesidad se logre evitar
nuevamente (Wren et al, 2007a). Es así como el abordaje inicial del paciente
obeso, implica una asociación entre la reducción en el consumo de energía
en la dieta con el aumento en la pérdida de la misma, a través del ejercicio;
sin embargo la eficacia de estas medidas es notoria cuando el problema
comienza pero no cuando el problema se ha hecho crónico y muy severo. En
tal caso es necesario intervenir farmacológicamente (Zoran y Graves, 2009).
33
A partir del surgimiento de la Dirlotapida, de la cual se hablará más adelante,
se ha encontrado un apoyo en el abordaje terapéutico para disminuir el peso
en caninos y felinos (Zoran y Graves, 2009).
6.5 Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia
A pesar de que las hiperlipidemias requieren un manejo integral, el primer
paso a seguir es diagnosticar si esta es de tipo primario o secundario en
cuyo caso debe resolverse la enfermedad de origen. El tratamiento debe ser
integral y requiere la participación activa y permanente del propietario de la
mascota e incluye manejo de la dieta, uso de fármacos hipolipemiantes
cuando la concentración de TAG sea superior a 500mg/dl, o la de colesterol
supere 800 mg/dl, así mismo se recomienda cuando no se logra superar el
problema con el control dieta. En caso de animales obesos, se sugiere
también el ejercicio y el uso de fármacos inhibidores de la absorción de los
lípidos de la dieta (Kirk et al 2007; Ettinger, 2005)
Teniendo en cuenta que las hiperlipidemias dentro de las que se encuentra la
hipercolesterolemia, han constituido una patología de importancia creciente
en medicina veterinaria, el desarrollo de fármacos para el tratamiento de
éstas, ha sido notable. Es así como en la actualidad y desde el punto de vista
farmacológico se tienen diversas opciones, los inhibidores de la HMG CoA
reductasa o estatinas, los secuestrantes de ácidos biliares (resinas), el ácido
nicotínico (niacina) y los derivados del ácido fíbrico. Adicionalmente en
medicina veterinaria, recientemente se introdujo un nuevo fármaco, la
Dirlotapida, que inhibe la absorción de los lípidos de la dieta en el tracto
digestivo (Merritt et al, 2007a).
34
De acuerdo con los criterios de eficacia utilizados en medicina humana para
el manejo de hipercolesterolemia se considera que los fármacos de primera
elección son los inhibidores de la HMG CoA, las resinas secuestrantes de
ácidos biliares y el ácido nicotínico; mientras los derivados del ácido fíbrico
son de segunda elección (Piernas-Huerta et al, 2001).
6.5.1. Estatinas.
Son moléculas de origen natural, descubiertas en 1976 a partir del
Penicillium citrinum, pero posteriormente se desarrollaron en forma sintética y
fueron introducidas al mercado farmacéutico en 1984. (Goodman & Gilman,
2003). Dentro de los principios activos se encuentra, Mevastatina (Figura 3),
Lovastatina (Figura 4), Simvastatina (Figura 5), Pravastatina, Fluvastatina,
Atorvastatina, Cerivastatina. La mayor parte de ellas son lipofílicas y las más
recientes, Rosuvastatina y Pitavastatina son hidrofílicas que poseen menor
difusión a través de ciertas membranas. Este grupo de fármacos se destaca
por ser útiles como monoterapia y rara vez requieren ser asociados con otro
grupo de fármacos. Se considera que la Mevastatina, descubierta en Japón
es el prototipo del grupo, aunque es la Lovastatina la que se utiliza con
mayor frecuencia (Murphy et al, 2010; Satoh, 2008; Piernas-Huerta et al,
2001; Tobert, 1987).
35
Figura 3. Estructura química de la Mavastatina
Figura 4. Estructura química de la Lovastatina
36
Figura 5. Estructura química de la Simvastatin
*Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de las Estatinas.
La estructura química de estos fármacos es similar a la de la enzima,
reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), por lo cual
tienen la capacidad de inhibir esta enzima, que como ya se mencionó,
participa en la biosíntesis hepática del colesterol. Por lo anterior, se observa
una notoria reducción de los niveles de mevalonato plasmático y urinario, en
los pacientes tratados. A pesar de que todos los fármacos de este grupo
poseen el mismo mecanismo de acción, algunos autores incluyen algunas
diferencias entre unos y otros (Piernas-Huerta et al, 2001). De una u otra
manera al disminuir la concentración de colesterol libre en los hepatocitos, se
genera un estímulo a nivel nuclear que culmina con el aumento de la
expresión del gen que codifica los receptores de LDL y con la disminución de
la degradación de los mismos. Es así como, al encontrarse mayor número de
37
receptores membranales de LDL en los hepatocitos, las LDL abandonan la
sangre para ligarse a éstos, conduciendo a una disminución de la
concentración sérica de éstas (Mraiche et al, 2005; Goodman & Gilman,
2003).
De manera específica, la Lovastatina y la Simvastatina disminuyen el
colesterol total mediante dos mecanismos, inhibición competitiva de la HMG
CoA reductasa y aumento del catabolismo de las lipoproteínas hepáticas.
Una vez ambos fármacos (profármacos), se absorben en el tracto
gastrointestinal, se hidrolizan a hidroxiácido abierto que es el compuesto
activo. Por su parte, la Pravastatina también inhibe la enzima pero
adicionalmente bloquea la producción de LDL porque inhibe la síntesis de
sus precursoras, las VLDL. La fluvastatina, tiene como principal forma de
actuar la inhibición de la biosíntesis de colesterol porque disminuye la
concentración del mismo en las células, con lo que se estimula la síntesis de
LDL. Atorvastatina y crivastatina actúan igual de la Lovastatina, pero de la
Crivastatina se indica que también disminuye experimentalmente la
absorción de colesterol dietario después de dos semanas de tratamiento, por
lo que este fármaco no solo inhibe la síntesis del mismo sino su absorción
(Piernas-Huerta et al, 2001).
Tal vez una de las características mas destacadas de la farmacología y
terapéutica de las estatinas se centra en que fuera de su acción
hipolipemiante también produce un efecto beneficioso en casos de disfunción
endotelial, en enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria e isquemia
del miocardio) así como en vasoespasmo cerebral, enfermedad vascular
proliferativa. Dichos efectos se sustentan en múltiples acciones que ejercen
estos fármacos en el organismos, que serán ampliados posteriormente
(Mraiche et al, 2005; Mital & Liao, 2004).
38
Es así como fuera de la disminución en la síntesis de colesterol, a las
estatinas se les ha demostrado efecto antioxidante y antiinflamatorio, a partir
del cual se ha dado explicación a ciertos efectos protectores cardiacos
producidos por estos fármacos. En tal sentido se sabe que bajo condiciones
de falla miocárdica, se producen grandes cantidades de especies reactivas
de oxígeno cuya formación es inhibida por las estatinas, especialmente
moléculas de ión superóxido, altamente reactivo. De manera complementaria
la Simvastatina inhibe la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), evitando el
aumento de la nitrotirosina cardiaca y de la hipertrofia ventricular izquierda
(Madonna et al, 2005; Mital & Liao, 2004; Maack et al, 2003). Los efectos
anteriormente descritos se han comprobado también en caninos (Shiroshita-
Takeshita et al, 2007).
La importancia que tiene el efecto antioxidante de las estatinas se debe a
que la excesiva producción de radicales libres, hace parte de la fisiopatología
de la hipercolesterolemia. Es así como se ha demostrado que en pacientes
humanos con hipercolesterolemia, se encuentra disminuida la actividad de
ciertas enzimas que actúan en vías captadores de radicales libres como son
la zinc-superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa, así como se
encuentra aumentada la concentración de hierro en los eritrocitos y
disminuidos los niveles de zinc y cobre. Basados en esos hallazgos se
demostró el efecto antioxidante en los pacientes que recibieron Fluvastatina,
durante tres meses de tratamiento, con lo que se complementaría el efecto
terapéutico de las hiperlipidemias (Mital & Liao, 2004; Ilker et al, 2004).
Con relación a la acción antiinflamatoria producida por las estatinas, su
aplicación se relaciona con los procesos inflamatorios ocurridos dentro de la
fibrilación atrial y para demostrar su efecto algunos investigadores diseñaron
un modelo en caninos de pericarditis aséptica inducida y luego fueron
tratados con 2 mg/kg de atorvastatina vía oral, cada 24 horas y con ello se
39
pudo demostrar que corrigió el proceso inflamatorio del corazón bajo las
condiciones planteadas, lo cual hace pensar en que fuera de la acción
hipolipemiantes pueda tener efecto protector de algunos procesos cardiacos
que surgen de manera concomitante con la hiperlipidemia (Kumagai et al,
2004).
Ahora bien, las estatinas producen una sub-regulación de la expresión de la
prepro-endotelina-1 (ET-1) en las células endoteliales y por ello disminuye la
síntesis de la ET-1, sustancia que actúa como un poderoso vasoconstrictor y
factor de crecimiento endotelial. En consecuencia, este mediador, participa
activamente en la regulación del tono vascular y de la mitogénesis de las
células musculares lisas de los vasos, durante la aterosclerosis, hipertensión
pulmonar y vaso-espasmo cerebral. A nivel molecular la ET-1 actúa a través
de un segundo mensajero, en donde después de estimular sus receptores
ocurre la activación de una proteína G, que a su vez, activa la fosfolipasa C
dependiente de calcio, estimulando la proteína cinasa y con ella a la proteína
Rho y la proteína Rho cinasa. Después de esta serie de eventos
consecutivos, aumenta la sensibilidad de las células musculares de los vasos
al calcio y sucede la contracción, con ella el vasoespasmo y la hipertensión.
Todo lo anterior conduce a afirmar que las estatinas disminuyen la activación
de la proteína Rho y por ello participan como agentes protectores de la
hipertensión. Dicho efecto se ha demostrado para la simvastatina y por ello
se considera como fármaco vasorrelajador (Mraiche et al, 2005)
Mencionados los efectos antiinflamatorio y antioxidante de las estatinas y
regresando a su forma de actuar como hipolipemiantes, dentro de los efectos
farmacológicos producidos por estos compuestos se ha observado reducción
en la concentración de triglicéridos al disminuir la síntesis hepática de las
VLDL. Entonces, al considerar que los receptores de VLDL reconocen
también a las lipoproteínas apoE y apoB-100 contenidas en los remanentes
40
de VLDL y de IDL, se explica cómo las estatinas que aumentan la expresión
de dichos receptores, logran mejorar la depuración de los precursores de las
LDL (Goodman & Gilman, 2003).
Los primeros estudios desarrollados con lovastatina en seres humanos,
consistieron en su administración en pacientes nomocolesterolémicos, con
dietas sin ningún tipo de restricción de grasas y en ellos se observó una
reducción de los niveles de colesterol en tres días y de las LDL en cuatro
semanas en 35-45 % (Tobart, 1987).
En caninos, el uso de Lovastatina en dosis de 5 mg/kg cada 24 horas,
disminuye los niveles de colesterol en cerca 36%, después de 14 días de
tratamiento (Davis et al 2001). Por su parte, la Atorvastatina administrada por
vía oral en perros adultos induce disminución de la concentración de
colesterol, bajo esquemas de monoterapia (Itro et al 2009; Briand, et al
2006a), aunque en esta misma especie se reporta que cuando se administra
en dosis de 5 mg/kg, induce un aumento de los lípidos sanguíneos debido a
una mayor absorción intestinal de colesterol que no se relaciona con la vìa
de la Apo-B (Briand, et al. 2006). En pacientes humanos con
hipertrigliceridemia tratados con sinvastatina o atorvastarina, se logra reducir
la concentración de LDL en 35-45 % así como de los triglicéridos en ayuno
(Goodman & Gilman, 2003). Los estudios clínicos realizados en pacientes
con hiperlipidemia combinada, demuestran que después de tres a cuatro
semanas de tratamiento con estatinas se logran reducir las concentraciones
de LDL, colesterol total, apoB y TAG, hasta parámetros normales con un
aumento significativo de la concentración de HDL (Ortega et al, 2004;
Piernas-Huerta et al, 2001).
Las investigaciones indican que el efecto de las estatinas sobre las
concentraciones de HDL es incierto, ya que en algunos casos las aumenta y
en otros no (Goodman & Gilman, 2003), por lo que se considera que hacen
41
falta estudios que determinen si este efecto tienen repercusión clínicamente
importante en los pacientes.
Por otra parte y de manera complementaria al efecto hipolipemiante, las
estatinas promueven la vasodilatación coronaria debido a que aumenta la
síntesis de óxido nítrico, NO, porque estabiliza el RNA que codifica la
expresión de la óxido nítrico-sintetasa, en las células endoteliales (Mitai &
Liao, 2004; Goodman & Gilman, 2003). Es probable que por lo anterior,
algunos autores asocian la disminución de la concentración de las LDL con
una mejor perfusión miocárdica, en aquellos pacientes que sufren de
enfermedad coronaria severa (Piernas-Huerta et al, 2001).
Se ha cuestionado si el efecto de las estatinas previniendo la enfermedad
cardiaca, se debe a su acción sobre los niveles de colesterol o si realmente
ejerce un efecto directo sobre el corazón. Dichos efectos se han identificado
como pleinotrópicos y se caracterizan por mejorar la función endotelial,
cardiovascular y neuronal, de manera simultánea. Bulhak et al, citados por
Fellet, indican que la acción cardioprotectora de la Rosuvastatina, consiste
en disminuir el infarto del miocardio producido por procesos de isquemia-
reperfusión mediante un mecanismo que involucra la producción de óxido
nítrico y a la normalización de la expresión del factor de necrosis tumoral. Lo
más importante de estos reportes es que el efecto protector se observa en
animales hipercolesterolémicos y normocolesterolémicos, indistintamente.
Sin embargo en los primeros adicionalmente se observa mayor capacidad
contráctil del miocardio, después del tratamiento (Fellet, 2008). Otros
estudios indican que la acción pleinotrópica la ejercen todas las estatinas y
por ello se proponen como terapia coadyuvante de la falla cardiaca y de la
estenosis aórtica (Nagamia et al, 2006).
42
En caninos se han utilizado varios fármacos de este grupo, encontrando los
mismos efectos hipolipemiantes observados, y ya mencionados, en
humanos. Adicionalmente se encuentra que la simvastatina logra disminuir
los niveles de coenzima Q10 y de ATP mitocondrial en células del miocardio.
Es así como se ha demostrado en caninos disminución en los metabolitos
glicolíticos y producción de energía, esto es de ATP, ADP, AMP, creatinin
fostato, glucosa 6 fosfato, fructosa 6 fosfato, fructosa 1,6 difosfato, piruvato y
lactato, cuando se ha administrado Rosuvastatina (2 mg/kg cada 24 horas) y
Pitavastatina (0,4 mg/kg cada 24 horas) en caninos, considerado esto como
un efecto benéfico para la función cardiaca (Satoh et al, 2008), Por su parte,
la lovastatina en caninos produce reducción de colesterol sérico, la
concentración de colesterol biliar y el índice de saturación de colesterol sin
afectar los ácidos biliares totales ni los fosfolípidos (Abbedin et al, 2002).
Desde hace más de diez años, el uso clínico de Pitavastatina (0,4 mg/kg)
cada 24 horas), en caninos, así como de Pravastatina ha mostrado alta
eficacia en la reducción del colesterol sérico en pacientes diagnosticados con
hipercolesterolemia, después de tres semanas de tratamiento. Así mismo la
experiencia clínica indica que con un tratamiento prolongado Pravastatina se
puede prevenir el desarrollo de enfermedad coronaria y se logran mantener
bajos los niveles de colesterol a largo plazo (Satoh et al 2008; Kishida et al
1991). De manera indirecta la Pravastatina administrada en caninos en dosis
de 20 mg/kg, durante 14 días, induce una disminución de la glicemia,
logrando mantener a los pacientes en estado de normoglicemia, por 12
semanas después de terminado el tratamiento (Arita et al, 2002). Por su
parte la Pitavastatina en caninos afecta la contracción del miocardio bajo
estados de isquemia-reperfusión (Satoh et al 2008).
Ahora bien, parece importante profundizar en lo mencionado anteriormente y
lo indicado por algunos investigadores que asocian el uso de ciertas
estatinas con el empeoramiento del shock cardiaco debido a su capacidad de
43
inhibición de HMG CoA reductasa y con ello del acido mevalónico. Este ácido
se requiere para la isoprenilación de algunas proteínas relacionadas con las
funciones del GTP. Teniendo en cuenta que en condiciones patológicas que
cursan con disminución de la contracción miocárdica como la isquemia, se
liberan catecolaminas que estimulan la función de este órgano, se requiere
ATP y GTP, entonces, si las estatinas lipofílicas, entran a las células
cardiacas e inhiben la isoprenilación de ciertas proteínas, la respuesta
adrenérgica de éstas se va a ver disminuida. Debido a que pravastatin y
rosuvastatin no penetran la célula miocárdica en caninos, por no difundir por
su membrana, no afectan la síntesis de energía en ésta y por ello no
generarían efecto deletéreo sobre el corazón. En consecuencia, se considera
que el empeoramiento de la función cardiaca puede depender del grado de
liposolubilidad de la estatina utilizada. Se entiende entonces que la
deficiencia de oxígeno, activa la producción de ATP por la vía anaerobia y
los niveles de los intermediarios glicolíticos se ven aumentados bajo
condiciones de hipoxia o isquemia, convirtiéndose en parámetros
importantes para evaluar de manera indirecta, el efecto de los fármacos
sobre la función contráctil del corazón. Es así como se ha indicado que las
estatinas liposolubles empeoran el shock miocárdico al bloquear también al
ácido málico, efecto que no producen aquellas de carácter hidrosoluble
(Satoh et al, 2008).
Otros investigadores han desarrollado trabajos en caninos con falla cardiaca
crónica y disfunción ventricular izquierda para evaluar el efecto de la
Rovastatina, encontrando que este fármaco administrado en altas dosis,
previene la progresión de la disfunción ventricular izquierda en caninos con
falla cardiaca moderada. En ensayos en biomodelos animales de
insuficiencia cardiaca, se observó que el tratamiento con este fármaco
condujo a mayor supervivencia de los animales, así como con una mejora
en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo. Por otra parte, se
44
ha indicado que las estatinas disminuyen la concentración de citokinas pro-
inflamatorias circulantes, con lo que se sugiere que estos hipolipemiantes,
también mejoran parcialmente, la función del corazón, en paciente con falla
cardiaca mediante la modulación del estado inflamatorio. La anterior
afirmación se hace con base en que el factor de necrosis tumoral ejerce un
efecto estimulador sobre las citokinas pro-inflamatorias y con ello progresa
la disfunción cardiaca, consistente en mayor apoptosis e hipertrofia. Con los
resultados planteados, se puede incluir la Rovastatina como fármaco que
frena la progresión de la falla cardiaca (Zaca et al, 2007).
Dentro de las patologías cardiacas más frecuentes en caninos se encuentra
la fibrilación atrial como un tipo de arritmia y la falla cardiaca congestiva, en
las cuales se encuentran involucrados procesos inflamatorios y de estrés
oxidativo, como parte de la patogenia de las mismas, por lo que se han
adelantado estudios que buscan evaluar la acción de las estatinas en estos
dos procesos, debido a que a este grupo de fármacos se les ha atribuido
efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Como resultado de estos trabajos
se destaca la demostración de que la simvastina evitó la fibrilación atrial
relacionada con falla cardiaca congestiva al disminuir la remodelación atrial
consecuencia de la taquicardia (Shiroshita-Takeshita et al, 2007).
Es importante resaltar que los resultados anteriormente mencionados,
habían sido demostrados en estudios previos, aplicando biomodelos
diseñados para comprobar dichos efectos en humanos (Shiroshita-Takeshita
et al, 2007). Ortega y colaboradores, indican que la Simvastatina, aparte de
disminuir el colesterol sérico, también logra disminuir la respuesta contráctil
arterial a las fenilefrina sin afecta la respuesta de relajación colinérgica
(Ortega et al, 2004). En uso de Simvastatina en de 20 mg/kg cada 24 horas,
administrada en caninos con fibrosis del miocardio durante seis meses, se
observa que el fármaco, disminuye la expresión de interferon gamma y de
45
factor de necrosis tumoral pero no de interleukina-1, reduciendo el proceso
inflamatorio y la fibrosis (Melo et al, 2011).
Estudios experimentales desarrollados en conejos, demuestran que las
estatinas disminuyen la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica a la ruptura
y a la formación de trombos, porque inhibe la infiltración monocítica de la
placa y la secreción de metaloproteínas por parte de los macrófagos (Bustos
et al, 1998). Adicionalmente, la administración de lovastatina en conejos con
aterosclerosis inducida, logra disminuir de manera significativa las lesiones
en aorta y arteria pulmonar, de manera directamente proporcional a la dosis
y en hámster se comprobó el mismo efecto pero de manera preventiva. La
Pravastatina muestra efecto similar disminuyendo la placa ateromatosa y la
concentración de colesterol en aorta ascendente, aorta abdominal y arteria
pulmonar con adelgazamiento de la íntima de dichas arterias, así como logró
disminuir la estenosis de las mismas. Histológicamente se observa que en
las placas de las arterias en los animales tratados hay menos infiltrados de
macrófagos, menos calcificaciones y menor neovascularización de la íntima
con lo que se concluye que estos fármacos logran estabilizar la placa de
ateroma (Ortega et al, 2004).
Los efectos hipolipemiantes y reductores de la placa ateromatosa inducidos
por las estatinas han sido demostrados experimentalmente en conejos, ratas,
ratones cobayos, gallinas y pollos (Ortega et al, 2004).
En cuanto a la agregación plaquetaria, estudios desarrollados en aorta de
cerdos, demuestran que las estatinas disminuyen el depósito de trombos en
éstas, lo cual podría ser utilizada para disminuir el riesgo de trombosis en
pacientes con hipercolesterolemia (Goodman & Gilman, 2003).
46
* Farmacocinética de las Estatinas.
Las estatinas se encuentran comercialmente como beta-hidroxiácido
farmacológicamente activas, excepto la Lovastatina y la Sinvastina que se
preparan como lactonas que actúan como profármacos (Goodman & Gilman,
2003). Con el fin de mejorar la biodisponibilidad de la Sinvastatina en
caninos a nivel del tracto digestivo, se ha preparado en forma de
microemulsión usando diferentes vehículos y con ello se ha podido
demostrar que de esta manera se logra mayor absorción comparada con la
alcanzada cuando se administra en tableta tradicional (Kang et al, 2004).
Durante ese proceso metabólico de bioactivación, la molécula es convertida
a su forma hidroxi-ácida que corresponde a la forma activa, que es la que
produce el efecto (Prueksaritanont et al, 2005). En caninos, la lovastatina se
absorbe después de su administración oral y después de sufrir un notorio
efecto de primera paso, alcanza su Cmax (concentración máxima) entre una
a cuatro horas (Abbedin et al, 2002).
En caninos la simvastatina tiene una depuración de 10,5 ml/min/Kg y un Vd
aparente en el estado estacionario de 2,3 Lt/kg (Prueksaritanont et al, 2005).
De manera similar a como ocurre en humano, en caninos el principal órgano
de biotransformación del este grupo de fármacos es el hígado y la principal
vía de eliminación es la biliar. El tiempo de vida media para todos los
fármacos del grupo está entre una a cuatro horas, excepto para la
Atorvastatina para la cual es de 20 horas (Prueksaritanont et al, 2005;
Goodman & Gilman, 2003). En caninos la administración simultánea de
Gemfibrozolo con simvastatina conduce a una disminución de la depuración,
con lo que se prolonga el tiempo de eliminación, efecto debido a que el
gemfibrozilo puede retardar la glucuronidación de la Simvastatina de
(Prueksaritanont et al, 2005).
47
* Efectos Adversos de las Estatinas.
Debido a que este grupo de fármacos se utilizan con mayor frecuencia en
pacientes humanos, la mayor parte de los reportes relacionados con efectos
adversos corresponden a éstos, sin embargo en algunos casos se ha
encontrado similitud entre los efectos indeseados observados en humanos y
en caninos y por ello en términos generales se consideran fármacos seguros
que producen efectos adversos en cerca de 5% de los pacientes que los
reciben (Piernas-Huerta et al, 2001). Sin embargo sería necesario desarrollar
estudios de toxicidad en la especie de interés.
En pacientes humanos que recibieron altas dosis de estatinas se observa
aumento de las transaminasas hepáticas hasta de tres veces el límite
superior normal, por lo que se asume que produce hepatotoxicidad aguda y
por ello se sugiere hacer perfil hepático al inicio del tratamiento y un seriado
hacia el tercero y sexto mes de iniciada la terapéutica. Por otra parte y de
manera generalizada se reporta que todos los fármacos del grupo pueden
producir miopatía y rabdomiolisis, con baja incidencia (0,1 - 0,2 %) en
pacientes que reciben el tratamiento corto pero que aumenta un poco (1 – 7
%) en tratamientos prolongados o multiterapias (Mangione, 2005; Jones et al,
2003). Los pacientes afectados manifiestan, en los casos leves mialgia y
debilidad muscular y en casos mas severos rabdomiolisis con aumento
notorio en la concentración de creatinin-kinasa Dicho efecto que se ve
potencializado cuando estos fármacos se asocian con otros inductores del
mismo efecto como son, macrólidos, antimicóticos azoles, ciclosporina y
antidepresivos (fenilpiperazina y nefazodona), siendo ésta, un efecto adverso
debido a interacción medicamentosa de tipo farmacocinético al aumentar la
concentración plasmática de las estatinas y de sus metabolitos. Es esos
48
pacientes se observa mialgia intensa en brazos y muslos y luego en todo el
cuerpo; el efecto se hace más intenso a medida que avanza el tratamiento
observándose fatiga, mioglobinuria e insuficiencia renal. La concentración
sérica de creatinin-kinasa, aumenta hasta 10 veces el valor superior,
considera como normal, momento en el cual el tratamiento debe ser
suspendido (Mangione, 2005; Jones et al, 2003).
Los efectos más comunes producidos por la vastatina son flatulencia,
diarrea, estreñimiento, náuseas, anorexia, vómito, dispepsia, mareo, visión
borrosa, cefale, mialgia, erupción cutánea, dolor abdominal, prurito, mialgia,
sequedad de la boca, trastornos del sueño, fatiga, hepatitis, ictericia
colestática, síndrome de Steven-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y muy
esporádicamente anafilaxia, edema angioneurótico, síndrome lupoide,
trombocitopenia, leucopenia, eosinopenia, fiebre, malestar general y anemia
hemolítica. En 2 % de los pacientes tratados se ha observado aumento de
las transaminasas hepáticas y el 1% se observa miopatía con aumento de la
fosfatasa alcalina y de la creatinin-kinasa. En el caso de la lovastatina el
efecto adverso más común, aunque esporádico, es la miositis y
rabdomiolisis; en roedores este fármaco produce tumores de hígado,
estómago y pulmón en altas dosis. Después de 12 meses de tratamiento la
atorvastatina produjo flatulencia, dispepsia y dolor abdominal (Piernas-
Huerta et al, 2001).
A pesar de que se han considerado fármacos seguros hacen falta estudios
sobre su toxicidad a largo plazo y toxicidad para las diferentes especies de
animales (Piernas-Huerta et al, 2001).
49
* Presentaciones Comerciales y Terapéutica de las Estatinas
En Colombia, se encuentra múltiples productos de uso humano y ninguno
veterinario. Los principios activos de los cuales se encuentran
medicamentos, son atorvastatina en tabletas tradicionales y con cubierta
entérica; simvastatina en tableta tradicional y con cubierta entérica;
rosuvastatina en tableta tradicional y con cubierta entérica y lovastatina en
tableta tradicional. De algunos de ellos hay productos genéricos y las
tabletas vienen en diferentes gramajes, predominando las de 10, 20 y 40 mg
de principio activo.
En caninos la lovastatina se recomienda en dosis de 10-20 mg vía oral, cada
24 horas, pero se contraindica en paciente insuficiencia hepática (Ettinger,
2005). Lovastatina y simvastatina han sido utilizadas en caninos por vía oral
en diferentes esquemas de tratamiento, utilizando o no secuestrantes de
colestiramina con notorios efectos en la reducción del colesterol plasmático y
de la concentración plasmática y urinaria del ácido mevalónico (Alberts,
1990).
A pesar de que el uso principal de estos fármacos y principalmente de la
lovastatina es el manejo de hiperlipidemia en caninos se ha utilizado como
terapia coadyuvante en el manejo de los cálculos biliares y como alternativa
al manejo quirúrgico. La fundamentación en la que se basa este uso,
consiste en que los fármacos que reducen la saturación de colesterol biliar,
promueven la disolución de los cálculos existentes debido a que la formación
de cálculos biliares comienzan cuando hay excesos de secreción hepática
de colesterol. De esa manera, los fármacos (ácido quinodeoxicólico o ácido
ursodeoxicólico) utilizados para disolver dichos cálculos, actúan reduciendo
los niveles de colesterol en la bilis. Estudios experimentales desarrollados en
caninos, demuestran que la administración de 8 mg de lovastatina a través
50
de tubo gástrico, cada 12 horas, durante 4 semanas logra resultados
terapéuticos equivalentes a los obtenidos con el ácido ursodeoxicólico,
alcanzando, en algunos casos, a disolver completamente los cálculos. Con la
administración del fármaco vía oral, en caninos se observan efectos similares
a los ya mencionado, alcanzando disoluciones de cálculos biliares en 68%
sin tener que asociar con otro fármaco (Abedin et al, 2002).
6.5.2. Secuestrantes de Ácidos Biliares.
Dentro del grupo de los hipolipemiantes, estos fármacos son muy
tradiconales y seguros por su escasa o casi nula absorción. Igualmente son
los únicos aprobados para usar en pacientes humanos jóvenes, entre 11 y 20
años de edad y durante la gestación. Los tres fármacos del grupo son
colestiramina, colestipol y colesevelam, que es el más reciente. Se utilizan
solos o asociados con otros hipolipemiantes (Soca 2009).
La colestiramina y el colestipol son resinas de intercambio iónico (aniones),
siendo el primero un polímero de estireno y divinilbenzeno con varios sitios
activos que corresponde a una amina cuaternaria. Por su parte, el colestipol
es un co-polímero de la dietilentriamina y del 1-cloro-2,3-epoxipropano,
siendo una mezcla de amina terciaria y cuaternaria. Ambos son preparados
como sal cloruro por su insolubilidad en agua. En colesevelam, también es
un polímero con enlaces covalentes con epiclorohidrina y está alquilado con
1-bromodecano y bromuro de 6-bromohexil-trimetilamonio y viene como gel
hidrófilo (Davidson et al, 2006).
51
* Farmacodinamia de los Secuestrantes de Ácidos Biliares.
Fisiológicamente, los ácidos biliares salen del hígado, inmersos en la bilis a
través del conducto biliar hacia el intestino, para luego ser reabsorbido a
nivel intestina el 95%, una vez cumplida su función emulsificadora de las
grasas. En caso de que dicha reabsorción no ocurra, estos ácidos biliares se
agotarían por lo aumenta la síntesis de éstos. Debido a que la molécula
precursora de los ácidos biliares es el colesterol, la síntesis exagerada de
éstos, disminuye la concentración hepática de éste. Basados en tal proceso,
se han desarrollado estas resina o fármacos Secuestrantes cuya principal
característica es la presencia de cargas positivas que les permite ligarse a
los ácidos biliares de carga negativa (Davidson, 2006).
Debido a su gran tamaño no se absorben en el tracto gastrointestinal, lo que
les permite permanecer en su luz, a donde llegan los ácidos biliares que una
vez unidos al fármaco son excretados en la materia fecal. Es así como estos
fármacos conducen a pérdida exagerada de ácidos biliares con el
subsecuente aumento de la síntesis de los mismos, y posterior agotamiento
del colesterol hepático (Goodman & Gilman, 2003).
En consecuencia, y de manera similar a como lo hacen las estatinas, se
produce aumento de los receptores hepáticos de LDL y con ello incremento
en la depuración de las LDL y disminución de su concentración. Dicho efecto
se ve compensado parcialmente con el aumento de la síntesis de colesterol
causado por la regulación ascendente de la HMG-CoA reductasa y por ello,
la asociación de un secuestrante con estatinas es favorable, ya que esta
última inhibe dicha enzima y aumenta la eficacia del primero. Es así como los
fármacos de este grupo, al disminuir la absorción de los ácidos biliares,
interrumpe el ciclo entero-hepático de los mismos por lo que el hígado debe
sintetizar nuevos ácidos a partir de colesterol (Fleitas et al, 2004).
52
El aumento en la producción de ácidos biliares inducido por las resinas, se
acompaña de mayor síntesis hepática de triacilgliceroles, TAG, conduciendo
al aumento notorio de su concentración. Por lo anterior, en pacientes
humanos tratados con estos fármacos y que sufren de hipertrigliceridemia, se
debe practicar un seguimiento constante (semanal) de la concentración de
TAG o simplemente se contraindica su uso (Bruneti & Hermes-Desantis,
2010).
Así como se observa con muchos fármacos la intensidad del efecto depende
de la dosis administrada, por lo que la reducción de la concentración de las
LDL es directamente proporcional a la dosis pero cuando éstas son muy
altas se pueden observar efectos indeseados de los cuales se hablará
posteriormente. Se considera que después de una a dos semanas de
tratamiento se logran los máximos niveles de reducción de las LDL
(cercanos a 40-60 %), aumentando la concentración de TAG y de HDL
(Goodman & Gilman, 2003).
* Efectos Adversos de los Secuestrantes de Ácidos Biliares.
Como se dijo anteriormente, son fármacos seguros por su baja
biodisponibilidad. Dentro de los reportes aislados en humanos se encuentra:
- Acidosis hiperclorémica debido a que el producto viene preparado como sal
de cloruro.
- Hipertrigliceridemia que conduce a su contraindicación en pacientes que la
sufren
-meteorismo y dispepsia, que se reducen cuando el fármaco se suspende en
suficiente líquido y se administra varias horas antes de la ingesta de
alimento.
53
- Estreñimiento, efecto que también se previene con la administración de
suficiente agua de bebida y con el uso de catárticos fibrosos (Soca, 2009).
Se observa interacción medicamentosa basada en sus mismas
características químicas que le permiten secuestrar otros fármacos
administrados simultáneamente, impidiendo así, la absorción de diuréticos
tiazídicos y de asa, de Propanolol, L-tiroxina, algunos glucósidos cardiacos,
anticoagulantes cumarínicos y algunas estatinas. En ausencia de estudios
con otros fármacos se recomienda no administrar simultáneamente con estos
fármacos, recomendando hacerlo una horas antes o tres a cuatro horas
después del secuestrante (Bruneti & Hermes-Desantis, 2010).
* Presentaciones Comerciales y Terapéutica de los Secuestrantes de Ácidos
Biliares.
En Colombia de este grupo se encuentran dos productos comerciales de
uso humano que vienen en polvo para preparar una suspensión en agua a
base de colestiramina y no se encuentra ningún producto veterinario. En
otros países también existen productos en polvo de colestipol y el
colesevelam que viene en tabletas.
En caninos la colestiramina se utiliza en dosis de 1-2 gr cada 12 horas
(Ettinger, 2005).
6.5.3 Derivados del Ácido Fíbrico
Este grupo comenzó a utilizarse en la década de los años 60 y dentro de
este se encuentra el Clorofibrato o clofibrato, gemfibrozilo (Figura 6),
54
gemfibrato, ciprofibrato, bezafibrato y fenofibrato. El prototipo del grupo es el
clorofibrato que es un éster de etil p-clorofenoxiisobutirato (Ettinger, 2005;
Goodman & Gilman, 2003)
Figura 6. Estructura química del gemfibrozilo
* Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos Derivados del Ácido Fíbrico
Aún no es clara la forma como este grupo de fármacos actúa, pero se
sugiere que actúan con los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas (PPAR), que regula la transcripción de algunos genes. Se
conocen tres isotipos de PPAR, el alfa, el beta y el gamma, de los cuales los
fibratos se unen al primero que se expresa notoriamente en los hepatocitos
y en el tejido adiposo pardo y en menor proporción en riñones, corazón y
músculo estriado (Goodman & Gilman, 2003).
En caninos se indica que disminuye las concentraciones de TAG porque
estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y disminuye la concentración de
ácidos grasos libres, lo cual disminuye los sustratos para la síntesis de VLDL.
55
De manera complementaria, se indica que estimulan la beta-oxidación por lo
que disminuye la concentración de los TAG, también aumentan la síntesis de
la LPL que conduce a mayor depuración de lipoproteínas cargadas de TAG.
Así mismo, disminuye la expresión de apoC-III, con lo que se bloquea la
lipólisis y aumenta la depuración de VLDL. También se observa que
aumenta la concentración de la HDL por estimulación de la expresión de
apoA-I y apo A-II, a través de la PPAR-alfa (Goodman & Gilman, 2003).
A pesar de que en muchos pacientes se observa aumento de las LDL
cuando sufren hipertrigliceridemia, el común denominador es que éstas
desciendan. Como efecto complementario disminuyen la formación de
trombos y son fibrinolíticos (Goodman & Gilman, 2003).
En caninos se desarrollaron estudios comparando el efecto del femfibrato y
de la simvastatina sobre la fibrilación atrial, relacionada con falla cardiaca
congestiva y se encontró que el femfibrato no logra evitar la remodelación
arritmogénica atrial por lo que no evita la presentación de este tipo de
arritmias como si lo hace el simvastatina (Shiroshita-Takeshita et al, 2007).
* Farmacocinética Derivados del Ácido Fíbrico.
La biodisponibilidad, en humanos, es mayor a 90% por vía oral cuando se
administra simultáneamente con los alimentos y se reduce cuando se da con
el estómago vacío. El Tmax se logra entre una a cuatro horas de la
administración y posee alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas,
específicamente a albúmina (95%). Dentro del grupo el tiempo de vida media
es muy variado, siendo el menor tiempo de 1,1 horas correspondiente al
gemfibrozilo y el mayor de 20 horas para el fenofibrato. Se metaboliza en el
56
hígado por glucuronidación y se elimina como metabolito en la orina y en
menor proporción en la bilis (Goodman & Gilman, 2003).
Los estudios realizados en caninos, en los que se ha administrado
simultáneamente simvastatina y gemfibrozilo, han permitido determinar la
posible interacción medicamentosa entre estos dos fármacos, en razón a la
activación metabólica que requiere la simvastatina para lograr su efecto
farmacológico, recordando lo anteriormente mencionado sobre las
características de profármaco que tiene este tipo de estatina. Es así como se
indica que el gemfibrozilo no afecta la conversión de la simvastatina a su
forma hidroxiácida pero prolonga un poco la glucuronidación, con lo que se
prolonga la permanencia del fármaco en los caninos (Prueksaritanont et al,
2005).
* Efectos Adversos Derivados del Ácido Fíbrico.
El reporte de efectos adversos no supera 5-10% de los pacientes humanos
tratados y se observan más frecuentemente a nivel digestivo. También se
reporta urticaria, pérdida de pelo, mialgia, fatiga, cefalalgia, impotencia y
anemia. Se indica que produce hepatotoxicidad con aumento de las
transaminasas y disminución de la fosfatasa alcalina. Así mismo algunos
pacientes sufren de mialgia por miositis (Goodman & Gilman, 2003).
No se recomienda su administración en pacientes con insuficiencia renal y /o
hepática y se contraindica en niños y en mujeres embarazadas (Goodman &
Gilman, 2003).
En caninos se reportan como efectos adversos, dolor abdominal, vómito,
diarrea y aumento de las transaminasas hepáticas (Ettinger, 2005).
57
* Presentaciones Comerciales y Terapéutica Derivados del Ácido Fíbrico
En Colombia no existe ningún producto de uso veterinario y del grupo solo se
encuentra para uso humano medicamentos en cápsulas, tabletas
tradicionales y tabletas con cubierta entérica, de gemfibrozilo y el ciprofibrato
en tabletas.
En caninos se ha usado el gemfibrozilo en dosis de 200 mg cada 24 horas y
en los gatos 10 mg/kg cada 12 horas (Ettinger, 2005).
6.5.4. Ácido Nicotínico (Niacina)
Este fármaco también es muy antiguo y se caracteriza por su versatilidad,
debido a que es útil para casi todas las hiperlipidemias. Es una vitamina del
complejo B y por ello hidrosoluble, con una forma activa, el dinucleótido de
adenina nicotinamida. A pesar de ser una vitamina utilizada en pacientes
humanos con deficiencia de la misma, también tiene efecto hipolipemiante
pero para ello se requieren dosis mayores (Goodman & Gilman, 2003).
* Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de la Niacina.
En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de los TAG mediada por la
lipasa. A nivel hepático disminuye la síntesis de TAG porque inhibe la
síntesis de ácidos grasos y la esterificación de éstos con lo que se promueve
la desintegración de la apoB. Como consecuencia de tal efecto disminuye la
producción hepática de VLDL y por ello también disminuye la concentración
de LDL (Lipka, 2003).
58
Debido al aumento de la actividad de la LPL, el fármaco estimula de
depuración de quilomicrones y de TAG de las VLDL. Así mismo aumenta la
concentración de HDL porque disminuye la depuración hepática de apoA-1
en la HDL, aumentado el contenido de apoA-1 en el plasma y en transporte
inverso de colesterol (Goodman & Gilman, 2003).
Después de cuatro a siete días de tratamiento, la niacina disminuye los TAG
en 30-50%, efecto que se hace más notorio en pacientes que tienen mayores
niveles de TAG, al comenzar el tratamiento que en aquellos que manejan
concentraciones inferiores. Las concentraciones de HDL aumentan de 15-30
% en una terapia tradicional (Goodman & Gilman, 2003).
* Farmacocinética de la Niacina.
La biodisponibilidad es alta, lográndose la Cmax en 30-60 minutos de la
administración (tiempo máximo, Tmax), tiene un tiempo de vida media de 60
minutos por lo que debe dosificar cada 8 o 12 horas, se elimina vía renal en
parte como metabolito y en parte como fármaco intacto (Goodman & Gilman,
2003).
* Efectos Adversos de la Niacina.
Los efectos son poco frecuentes y dentro de ellos se destacan:
-Efectos dérmicos caracterizados por rubor, prurito en la cara y parte superior
del tronco, efecto mediado por prostaglandinas; también se observa
exantema cutáneo, acantosis nigricans y resequedad de la piel. El rubor se
59
observa al comenzar el tratamiento o cuando se aumenta la dosis pero
después de una a dos semanas desaparece
-Alteraciones digestivas, como dispepsia, nauseas, vómito, diarrea y
potencialización de úlcera pre-existente.
-Hepatotoxicidad con aumento de las transaminasas séricas y de la glicemia,
efecto que se observa con mayor frecuencia por el uso de productos de
liberación sostenida, como un efecto concentración dependiente; en tales
casos se observa fatiga y debilidad
-A nivel metabólico, aumenta la resistencia a la insulina por lo que en
pacientes diabéticos produce hiperglicemia grave, motivo por el cual en estos
pacientes se contraindica (Goodman & Gilman, 2003).
Los anteriores efectos se han reportado en humanos, en caninos los efectos
indeseados son relativamente frecuentes y son vómito, diarrea, eritema y
prurito, aumento de las transaminasas hepáticas (Ettiger, 2005). En Colombia
se encuentra un producto de uso humano en tabletas y ningún producto de
uso veterinario
* Terapéutica de la Niacina
En caninos este fármaco se utiliza en dosis total de 100 mg diarios (Ettiger,
2005).
60
6.5.5. Inhibidores de la Absorción de Colesterol
En este grupo se encuentran fármacos de reciente introducción en el
mercado farmacéutico veterinario que se caracterizan por bloquear la fijación
de los triglicéridos a la Apo-B48, con lo que disminuye el transporte de
lípidos hacia la linfa, de allí al torrente circulatorio y a los diferentes tejidos
(Fragua et al 2010).
6.5.5.1. Dirlotapida
Recientemente, en Estados Unidos y posteriormente en Europa, la
dirlotapida fue aprobada como fármaco hipolipemiante para uso exclusivo en
caninos (FDA, 2007). A pesar de que todavía no está siendo comercializado
en Colombia, parece tener una alto potencial en el manejo de la obesidad en
los caninos y posiblemente en poco tiempo empiece a ofrecerse por parte de
la industria farmacéutica.
Químicamente la dirlotapida es el 1-metil-N-[(1S)-2-[metil(fenilmetil)amino]-2-
oxo-1-feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-yl]carbonil]amino]-1H-idol-
2-carboxamid (C40H33F3N403) (Figura 7). Inicialmente fue aislado de
microsomas provenientes de hígado bovino, y químicamente se caracteriza
por ser una proteína heterodimérica soluble, ligada por enlaces no
covalentes a dos polipéptidos, uno de ellos es una subunidad grande (97
kDa) que le confiere características lipídicas y el otro es una subunidad
pequeña (58 kDa) con características enzimáticas de disulfuro isomerasa
(Wren et al, 2007a).
61
La dirlotapida es un polvo cristalino con una masa molecular de 674,71. Su
solubilidad en agua es baja (<0,1 mg/mL) por lo que se prepara en vehículo
oleoso para su administración oral (Wren et al, 2007a).
Figura 7. Estructura química de la dirlotapida (Merrit et al, 2007)
* Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de la Dirlotapida
A pesar de que en condiciones in vitro, la dirlotapida es un potente inhibidor
de todas las MTP, in vivo, únicamente muestra alta selectividad por las de
ubicación entérica. Es así como en roedores se observa una relación de
actividad selectiva de 37,5:1, del fármaco sobre las enzimas entéricas con
relación a las hepáticas. En consecuencia este fármaco disminuye la
absorción de los lípidos de la dieta y con ello la concentración sérica de los
mismos. Los estudios experimentales permiten indicar que con dosis de 6
62
mg/kg de peso en ratones, se logra disminuir la concentración sérica de
colesterol en 25% (Wren et al, 2007a).
Específicamente y de manera similar a como lo hacen otros inhibidores de
las MTP, la dirlotapida conduce a que los ácidos grasos, los acilgliceroles y el
colesterol, provenientes de la dieta, queden en los enterocitos, por la
inhibición del ensamblaje de las lipoproteínas y su posterior liberación en la
sangre a través de la linfa, aumentando su eliminación en la materia fecal.
Estudios histológicos realizados en caninos tratados con dirlotapida,
confirman la presencia de grasa en la mucosa intestinal por lo que se piensa
que la grasa acumulada en los enterocitos, al no lograr su absorción, permea
hacia la luz intestinal para luego ser eliminada (Wren et al, 2007a; Wren et al,
2007b).
De manera complementaria, tras la administración oral pero no endovenosa
de dirlotapida en caninos, se observa disminución del apetito, logrando así
una pérdida de peso beneficiosa en pacientes obsesos. Se propone que
dicho efecto se debe a que la presencia de grasa en la mucosa intestinal
promueve la liberación de péptidos gastrointestinales a la circulación
general, capaces de estimular los centros hipotalámicos de la saciedad,
localizados en el núcleo arcuato o bien que la señal sea mediada a través del
nervio vago. Estas proposiciones han sido estudiadas en biomodelos de
roedores tratados con dirlotapida, en los cuales se ha medido la
concentración de los péptidos de la saciedad, péptido YY y péptido-1 similar
al glucacón, encontrando ascensos de 370 % y 126 %, respectivamente con
relación a lo encontrado con el placebo. El péptido YY liberado por la
presencia de grasa en el íleon pasa a circulación general y de allí atraviesa la
barrera hematoencefálica para finalmente, estimular los receptores Y2,
disminuyendo la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gástrico a través
de un efecto opioide, serotoninérgico y beta-adrenérgico. Por su parte el
péptido-1similar al glucacón, liberado de manera similar, disminuye la
63
producción de ácido clorhídrico y la motilidad gástrica y estimula el centro de
la saciedad en el área póstremay subcortidal del hipotálamo (Gosselin et al,
2007a; Wren et al, 2007a).
Se ha investigado el efecto de la dirlotapida en la digestibilidad de los
componentes alimenticios de la ración, en caninos tratados con este
fármaco. A partir de ellos los investigadores afirman que el fármaco no
afecta la digestibilidad de la materia seca, de la fibra cruda ni de los
carbohidratos, durante todo el período de tratamiento y que la proteína
presente en la dieta tuvo una digestibilidad equivalente a la encontrada en
los animales no tratados. De acuerdo con lo esperado, la digestibilidad de la
grasa disminuyó notoriamente con la administración de la dirlotapida, sin que
esto aumentara el consumo de energía en los animales tratados (Kirk et al,
2007).
En consecuencia de la acción producida por la dirlotapida se encuentra
disminución en la concentración sérica de colesterol, HDL, vitaminas A y E,
nitrógeno ureico sanguíneo, albúmina, globulina y calcio. Así mismo se
encuentra aumento de la actividad sérica de ALT después de 14 días de
tratamiento y de la AST después de 28 días, sin embargo dichos ascensos
no son clínicamente significativos. El aumento de estas enzimas en ninguno
de los pacientes de experimentación mostró manifestaciones clínicas y
regresaron a los valores normales aproximadamente en un mes (Wren et al,
2007c; Wren et al, 2007d).
A pesar de que los estudios de farmacocinética incluyen su administración
endovenosa para la obtención de algunos parámetros farmacocinéticos, la
eficacia del fármaco se obtiene principalmente tras la administración oral,
porque se requiere la concentración del mismo en los enterocitos, por lo que
se considera a la dirlotapida como fármaco de acción local (Merritt et al,
64
2007a). Consolidando todo lo anterior se puede indicar que los efectos
farmacológicos son:
- Reducción de la concentración de lípidos en la sangre. La dirlotapida
disminuye la concentración de colesterol sérico cuando se encuentra en altos
niveles llevándolo a concentraciones normales (Wren et al, 2007b).
- Pérdida de peso corporal. Utilizando dosis de 0,5 mg/kg se observa
disminución del peso corporal, efecto que se hace más notorio en las dos
primeras semanas de tratamiento (3,3 % por semana), luego se puede bajar
la dosis a 0,36 mg/kg y el descenso del peso continua dándose pero en
menor proporción, en las siguientes dos semanas siendo éste de 2,4 %, en
los siguientes dos meses es de 1,6 %; finalizando el tratamiento la pérdida
de peso está alrededor de 1-2 % con dosis de 0,2 mg/kg. En estudios
prolongados se encuentra que después de administrar dirlotapida
diariamente por tres meses se logra una pérdida de peso total de entre 12,7
y 25,2 %, también se demuestra que después de retirado el tratamiento los
animales no siguen perdiendo peso (Wren et al, 2007b; Wren et al, 2007d)
- Disminución en el consumo de alimento a pesar que de se destaca la
capacidad de la dirlotapida para inducir pérdida de peso, se sabe que parte
de este efecto se debe a la disminución del apetito inducida por el fármaco,
efecto que facilita el propietario el manejo integral de la obesidad, logrando a
largo plazo, mejores hábitos alimenticios (Wren et al, 2007b)
* Farmacocinética de la Dirlotapida
Se han desarrollado estudios de farmacocinética de la Dirlotapida en
caninos para la administración inyectable en solución, y para la
administración oral en suspensión y en solución oleosa, en los que a pesar
65
de encontrar ciertas diferencias individuales entre los animales de
experimentación no se encontraron diferencias significativas entre machos y
hembras (Merritt et al, 2007b).
El fármaco preparado en suspensión se absorbe vía oral con una
biodisponibilidad de baja a moderada y equivalente a 24, 36 y 41 %
utilizando dosis de 0,05 mg/Kg, 0,3 mg/Kg y 1 mg/Kg, respectivamente. Por
esta vía sufre efecto de primer paso y su absorción mejora cuando se
administra con el alimento y cuando se utiliza la presentación oleosa. En
estudios realizados administrando el fármaco vía oral durante 14 días
consecutivos se observó que el Vd no cambió pero la Cmax y el ABC fueron
superiores el día 14 con respecto al día 1 (Merritt et al, 2007b).
Después de la administración de 0,3 mg/kg de peso en bolus intravenoso de
dirlotapida se encontró una Cmax de 1600 ng/mL mientras que para la
administración oral utilizando dosis de 0,05 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1 mg/kg, las
Cmax alcanzadas fueron de 7,5 ng/mL en 0,8 horas, 45,6 ng/mL en 1,8 horas
y 96,9 ng/mL en 1,7 horas, respectivamente. Las concentraciones
sanguíneas alcanzadas permanecen por cerca de 4-8 horas, momento a
partir del cual comienzan a descender. Con base en los análisis estadísticos
se indica que no existe diferencia significativa entre las dosis de 0,05 y 1
mg/Kg con relación al ABC y Cmax (Merritt et al, 2007b).
La administración endovenosa del fármaco permitió determinar que el, ABC
es de 764 ng/h.kg, el volumen de distribución 1,3 L/kg de peso y la
depuración de 7,8 mL/min/Kg. Muestra una primera fase de eliminación
rápida con un tiempo de vida media de 1,7 h que luego se hace muy
prolongado y muestra alta variedad de un animal a otro. Posee un alto
porcentaje de unión a proteínas, 99 % y se elimina principalmente en la bilis-
66
materia fecal y muy poco (<1%) por la orina (Merritt et al, 2007b; Wren et al,
2007a)
Con relación a su afinidad por los tejidos, no se encuentra altas
concentraciones excepto en enterocitos y bilis por lo que no se puede hablar
de residualidad para la dirlotapida (Merritt et al, 2007a)
La Dirlotapida absorbida se biotransforma ampliamente en el hígado,
sufriendo, como ya se dijo, efecto de primer paso. La principal vía metabólica
es la oxidativa por N-desalquilación y la fase de conjugación se hace por
glucuronidación y sulfatiación (Merritt et al, 2007a)
A pesar de la caracterización farmacocinética la interpretación de la misma
para este fármaco puede ser diferente, en razón a que el efecto buscado se
logra a nivel local en los enterocitos, por lo que la concentración plasmática
de La dirlotapida no se relaciona con eficacia lograda. Aún así las
características fisicoquímicas que favorecen su acceso al enterocito implican
la posibilidad de que también se absorba (Merrit et al, 2007b).
* Efectos Adversos de la Dirlotapida.
Se considera que la selectividad del fármaco por los enterocitos y su baja
biodisponibilidad, determinan cierta seguridad para los pacientes tratados
con éste. La dosis tolerable en caninos es de 10 mg/kg administrándola
cada 24 horas durante 14 días o 2,5 mg/kg cada ocho horas durante tres
meses (Wren et al, 2007a).
A pesar de que los efectos producidos por la dirlotapida son pérdida de
apetito y pérdida de peso, estos ocurren dentro de proporciones deseadas,
es decir que no se llega a estados de anorexia o inanición; adicionalmente se
evidencia pérdida de la condición corporal en caninos obesos que llega a
67
niveles normales sin alcanzar un deterioro de la misma, sin embargo se
observan condiciones corporales inferiores a tres cuando se usa dirlotapida
en caninos delgados (Wren et al, 2007c).
Dentro de los efectos adversos, aunque esporádicos se destaca emesis,
letargia, diarrea y anorexia, aunque algunos de estos efectos se observaron
también en los pacientes que recibieron placebo. Los efectos adversos
mencionados son concentración dependientes y de mayor presentación
durante el primer mes del tratamiento (Gossellin et al, 2007b; Wren et al,
2007a). Para disminuir pero no eliminar la incidencia de diarrea se ha
propuesto un período de “acostumbramiento” al fármaco, utilizando dosis
creciente del mismo durante dos semanas, hasta alcanzar la dosis indicada
(Wren et al, 2007a).
Con relación a la presencia de grasa en la materia fecal, debido al
mecanismo de acción de la dirlotapida ésta aumenta entre 25-30 % sin que
implique alteraciones de la consistencia o volumen producido de la misma, o
en la frecuencia de la defecación (Wren et al, 2007a) .
En razón a que la pérdida de apetito y el relativo desinterés por el alimento
son efectos esperados, no deben confundirse con letargo o depresión del
animal. Sin embargo en algunos casos éstos se hacen notorios y el
tratamiento debe ser retirado. Por otra parte, en algunos pacientes, aumenta
la concentración de transaminasas hepáticas sin ninguna manifestación
clínica. Así mismo a pesar de que los niveles de vitaminas A y E disminuye,
no se evidencia signos clínicos de avitaminosis en los pacientes tratados
(Gossellin et al, 2007b).
De manera aislada se encuentra alteración en el pelaje. Dentro de los
estudios de toxicidad aguda realizados a la Dirlotapida se encontraron
68
algunas alteraciones hematológicas que no logran ser clínicamente
importantes, por lo que los investigadores concluyen que bajo las
condiciones planteadas en dichos estudios, este fármaco no altera el
componente celular de la sangre, tampoco altera los componentes
relacionados con la coagulación sanguínea. Aunque en algunos caninos se
observa aumento del BUN éste no cursa con manifestaciones clínicas (Wren
et al, 2007c).
Con relación a alteraciones morfológicas los animales tratados con
dirlotapida mostraron cierta disminución del tamaño del hígado, riñones y
corazón, relacionados con la pérdida proporcional del peso corporal.
Histológicamente se encontró disminución del depósito de glicógeno en los
hepatocitos; así mismo se encontró mayor pigmentación en las células de
Kupffer en los animales tratados, debió al mayor depósito de hierro en las
mismas. Según los estudios dichas alteraciones se normalizan durante el
período pos-tratamiento (Wren et al, 2007c)
Los estudios realizados presentan a la Dirlotapida como un fármaco seguro,
aunque el laboratorio que produce la molécula, incluye en el dossier del
producto contraindicaciones como, animales en crecimiento, hembras
gestantes porque altera el desarrollo del saco vitelino llevando a
embrioletalidad o teratogenicidad. Tampoco se debe utilizar en hembras en
lactancia, pacientes con falla hepática, hipersensibilidad a cualquiera de los
componentes, obesidad por hipotiroidismo o por hiperadrenocorticismo y
felinos (Pfizer, 2007). Así mismo se contraindica en pacientes caninos o
felinos que están siendo tratados en forma crónica con corticoides y en
caninos con daño hepático (Zoran y Graves, 2009). Durante los estudios
preliminares en uno de los animales se reportaron convulsiones a los 52 días
del estudio, sin tener en su historia clínica ningún antecedente de dicha
alteración por lo que se asoció con el uso del fármaco aunque no se
encontraron otras evidencias que soportaran dicha reacción (Pfizer, 2006)
69
* Terapéutica de la Dirlotapida.
En Colombia este producto no ha sido introducido al mercado pero en los
países donde es comercializada, se encuentra como en solución oral al 0,5
% diseñado y aprobado para su uso en canino (Pfizer, 2007). En el manejo
de la obesidad el tratamiento con dirlotapida es temporal por lo que se
recomienda administrarla hasta que se logre estabilizar el peso corporal y se
haya determinado la dieta ideal para el paciente (Wran et al, 2007a).
Como se dijo anteriormente y basado en los estudios realizados, se
recomienda el uso de 0,5 mg/Kg de peso para lograr pérdida de peso, sin
embargo después de dos semanas de tratamiento la dosis puede reducirse
en 25 %, a 0,36 mg/Kg (Wren et al, 2007b). El esquema terapéutico
recomendado por el laboratorio productor indica que primero se debe hacer
la evaluación general del paciente, con particular atención en el peso y la
condición corporal con las que el paciente inicia el tratamiento. Es así como
se maneja una dosis inicial de 0,05 mg/Kg cada 24 horas durante dos
semanas, al cabo de las cuales se dobla la dosis durante un mes. Cumplido
el mes el paciente deberá ser pesado para ajustar la dosis de acuerdo con la
respuesta del paciente, hasta cumplir los 12 meses, sin exceder la dosis de
1mg/Kg.
El esquema de ajuste de dosis indicado por el laboratorio Pfizer es muy
preciso, por lo que se presenta textualmente así: “Al final de cada mes de
terapia, se deberá determinar el porcentaje de peso perdido. Si la pérdida de
peso desde la medición de este, el mes anterior, ha sido >3 % del peso total
por mes (equivalente a un 0,1 % del peso total por día); la dosis (ml
administrados) debería mantenerse igual. Si la pérdida de peso desde la
medición de este, el mes anterior, ha sido <3 % peso total por mes, debería
70
aumentarse la dosis independientemente del peso que tenga el perro en ese
momento. La primera vez que se requiera un aumento de dosis, este debería
ser del 100 % (doblarse). En aumentos posteriores, la dosis debería
aumentarse en un 50 % (aumentando el volumen de dosis a 1,5 veces el
volumen administrado en el mes anterior) hasta un volumen máximo de 0,2
ml/kg (1 mg/Kg) del peso que presente el perro en ese momento. Estos
ajustes deberían continuar hasta que se alcance el peso previsto al inicio del
tratamiento. Aunque no se han observado en los ensayos clínicos, en caso
de que la pérdida de peso desde la última medición mensual de este haya
sido del ≥12 % por mes (equivalente a un 0,4 % del peso corporal por día), el
volumen de dosis debería reducirse en un 25 %).
Se recomienda que una vez sea suspendido el tratamiento, se continúe con
dieta restringida y rutina de ejercicio, en razón a que los animales
comienzan a ganar peso una vez se culmina la terapia. Como se dijo
anteriormente, el producto comercial viene en solución oral al 0,5%, de
aspecto incoloro o amarillo pálido envasado en frascos con dispositivo de
dosificación de 1, 3 y 10 ml (Pfizer, 2007).
6.5.5.2. Ezetibime
Es un fármaco de creación reciente, cuyo nombre químico es {1-(4-
fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hydroxifenil)-2-
azetidinona}. De manera similar a como ocurre con el fármaco anterior, este
permanece en la mucosa intestinal donde ejerce su acción (Lipka, 2003).
71
FIGURA 8. Estructura química del ezetibime (Lipka, 2003)
* Farmacocinética del Ezetibime
Después de la administración de 20 mg de ezetibime en humanos
voluntarios sanos, se alcanzó la Tmax en 2-3 horas. Se metaboliza en el
hígado por glucuronidación y hace ciclo enterohepático. Se elimina 79 % en
la materia fecal y solo 11 % en la orina; en parte debido a la poca absorción
intestinal. El tiempo de vida media es de 24 horas en humanos y de ocho
horas en caninos, aproximadamente; debido a su alta liposolubilidad se
dificulta la medición de los parámetros farmacocinéticos sanguíneos. En
razón a la duración del efecto se recomienda en humanos y caninos cada 24
horas en dosis de 10-20 mg y 100 mg/Kg, respectivamente (Lipka, 2003).
* Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos del Ezetibime
El mecanismo de acción es muy similar al de la dirlotapida. El fármaco se
ubica en la membrana de los enterocitos e impide la absorción del colesterol
de la dieta. Disminuye la concentración plasmática de colesterol total en
aproximadamente 10 días, efecto que permanece durante algunos días
después de retirado el fármaco. No altera los niveles de colesterol-HDL pero
72
sí de colesterol-LDL y VLDL y triglicéridos. Así mismo, disminuye la
presencia de colesterol libre y éster de colesterol en el hígado, por lo que es
útil también en el manejo de hiperlipidemias asociadas a diabetes (Lipka,
2003).
* Efectos Adversos del Ezetibime
Una de las ventajas de este fármaco es que inhibe únicamente la absorción
de colesterol y no de otro tipo de lípidos, incluyendo a las vitaminas
liposolubles y por tener un efecto prácticamente local se considera que tiene
amplia ventana terapéutica (Lipka, 2003).
* Terapéutica del Ezetibime
No existe producto comercial en Colombia. En caninos se utiliza en dosis de
0,01-0,01 mg/Kg. De acuerdo con el caso se puede usar solo o asociado con
estatinas (Lipka, 2003).
6.5.5.3 Mitratapida.
Es un fármaco que en Colombia no ha sido comercializado pero en otros
países se encuentra en forma similar a la dirlotapida, en solución oral al
0,5%, indicado para caninos. Su nombre químico es 4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(4-
Chlorophenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-
yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(1R)-1-methylpropyl]-
3H-1,2,4-triazol-3-one, cuya fórmula química es C36H41ClN8O4S y un peso
molecular de 717,28 (Dobenecker et al, 2009) (Figura 9).
73
Figura 9. Estructura química de la Mitratapida
(Dobenecker et al, 2009)
*Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de la Mitratapida
El mecanismo de acción de este fármaco es igual al de la dirlotapida por lo
que termina disminuyendo la absorción de los lípidos de la dieta al
presentarse bloqueo de la fijación de los triglicéridos a la Apo-B48
(Dobenecker et al 2009).
*Farmacocinética de la Mitratapida
La Mitratapida en caninos, se absorbe eficientemente tras su administración
oral, sufriendo efecto de primer paso a nivel hepático antes de pasar a
circulación general, producto del cual resultan tres metabolitos activos, dos
en la forma sulfóxido y el tercero como sulfona. En esta especie, la
biodisponibilidad aumenta cuando el medicamento es administrado con el
alimento. Los metabolitos tienen un Tmax de dos horas y de seis a ocho,
respectivamente y se eliminan por vía biliar, principalmente (Esteve, 2010)
74
*Efectos Adversos de la Mitratapida
Dentro de los efectos adversos producidos por el fármaco se destaca pérdida
de apetito que se debe al mecanismo de acción del mismo, y por ello solo se
interpreta como indeseado, cuando el paciente deja de comer por más de
dos días, en cuyo caso la terapia debe ser suspendida. Adicionalmente hay
vómitos, heces blandas e incluso diarrea. Se ha detectado en algunos
pacientes tratado con las dosis terapéuticas, cierto descenso de la albúmina
sérica, la globulina, las proteínas totales, el calcio y la fosfatasa alcalina con
aumento de las transaminasas hepáticas e hipercalcemia (EMA, 2009).
Dentro de las contraindicaciones se encuentra, pacientes con falla hepática,
hipersensibilidad al fármaco o a sus componentes, gestación, lactancia,
caninos menores a 18 meses de edad y pacientes con hipotiroidesmo o
hiperadrenocorticismo
*Terapéutica de la Mitratapida
La Mitratapida se utiliza para el control del sobrepeso y la obesidad en
caninos como tratamiento integral de ésta, lo que incluye manejo nutricional y
cambios en el estilo de vida. Se recomienda en dosis de 0,63 mg/kg cada 24
horas en dos períodos de 21 días, con un intervalo de 14 días entre uno y
otro (EMEA, 2009).
El producto viene empacado en frasco ámbar empacado en recipiente con
dosificador que facilita la administración según el peso del animal.
75
7. CONCLUSIONES
Basado en la revisión de literatura sobre el tema se pueden concluir los
siguientes aspectos:
*A pesar de que los fármacos hipolipemiantes se están utilizando hace
mucho tiempo y por ello se conocen todas sus características
farmacológicas, el conocimiento de la farmacocinética y de los efectos
adversos en los caninos, es limitada para algunos de los grupos.
* El manejo de la obesidad y de la hiperlipidemia severa en caninos, no se
puede en ciertas ocasiones limitar al manejo de la dieta y al ejercicio sino
que debe ser controlada de manera integral con el uso de medicamentos.
*La colaboración del propietario es un punto fundamental en el control de la
obesidad e hiperlipidemias, debido al continuo monitoreo y esfuerzo
requerido para el tratamiento de estas patologías.
* El mayor conocimiento sobre la farmacología y terapéutica de los
hipolipemiantes podrá constituir el soporte teórico para la utilización correcta
de estos fármacos en el manejo de patologías como la obesidad y la
hipertrigliceridemia que afectan a los caninos y los felinos y que muchas
veces son tratadas con poco éxito, únicamente con el manejo de la dieta y
con ejercicio.
* Las posibilidades terapéuticas en Medicina Veterinaria con el uso de
medicamentos es tan amplia como en medicina humana, sin embargo en
Colombia existen muchos grupos farmacológicos que no son usados con
76
frecuencia a pesar de que en otros países como los Estados Unidos hacen
parte de los productos de uso común y por ello no se encuentra información
propia, sobre las experiencias de uso de los mismos
* Los fármacos probados en seres humanos deben ser evaluados en los
animales en los cuales se vayan a utilizar, porque pueden existir variaciones,
principalmente farmacocinéticas, que implique el uso de esquemas
terapéuticos específicos para cada especie en procura de la máxima eficacia
con los mínimos riesgos. Con premisa se insiste en que el profesional no
debería ajustar una dosis o utilizar un medicamento en una especie en la
cual no ha sido utilizado previamente en un estudios de investigación serio y
veraz.
*Se considera que el tratamiento de las hiperlipidemias y la obesidad puede
llegar a ser muy complicado, ya sea por el número reducido de opciones en
cuanto a medicamentos aprobados para este uso en los caninos o porque
aun no se encuentran los fármacos en el mercado de algunos países como
Colombia, haciendo que nuestro trabajo como médicos Veterinarios
Zootecnistas sea igualmente valioso en cuanto a la capacitación del
propietario hacia la prevención de estas enfermedades, mediante la
enseñanza de métodos para evitar el aumento de peso concomitante a las
hiperlipidemias en los caninos durante sus visitas rutinarias anuales.
77
8. BIBLIOGRAFÍA
ABBEDIN, M.Z; NARNS, C.S., PARK, E.H., SMITH, P.R.. 2002. Lovastatin alters biliary lipid composition and dissolves gallstones a long-term study in prairie dogs. Digestive Disease and Science. 47 (10):2192-2210 ALBERTS, A.W.. 1990. Lovastatin and simvastatin-inhibitors of HMG CoA reductase and colesterol biosynthesis. 77 (supp 4):14-21
ARITA, S.; NAGAI, T., OCHIAI, M.; SAKAMOTO, Y.; SHEVLIN, J.A. SMITH, S.V.; MULLEN,, Y.. 2002. Prevention of primary nonfunction of canine islet autografts by treatment with pravastati. Transplantation. 15;73(1):7-12
BARTELS, E.D.; LAURITSEN, M.; NIELSEN, L.B.. 2002. Hepatic expression of microsomal triglyceride transfer protein and in vivo secretion of triglyceride-rich lipoproteins are increased in obese diabetic mice. Diabetes 51:1233-1239 BAUER,, J.E.2000. Hyperlipidemias en S.J. Ettinger and Feldman Textobook of Veterinary Internal Medicine. 5 ed. Chapter 72 BRIAND, F; SERISIER, S; KREMPF, M, SILIART, B; MAGOT, T; OUGUERRAM, K: NGUYEN, P. 2006. Atorvastatin Increases Intestinal Cholesterol Absorption in Dogs. The American Society for Nutrition J. Nutr. 136:2034S-2036S. BRIAND F; MAGOT,T; KREMPF, M; NGUYEN, P; OUGUERRAM, K.. 2006a. Effects of atorvastatin on high-density lipoprotein apolipoprotein A-I metabolism in dogs. Eur J Clin Invest. 36(4):224-30.
BRUNETTI, L. HERMES-DESANTIS,, E.R. 2010 . El Rol del Hidrocloruro de Colesevelam en Hipercolesterolemia y Diabetes Mellitus Tipo 2. Ann Pharmacother 44:1196-206
BUSTOS, C; HERNÁNDEZ-PRESA, M.A.; ORTEGO, M.; TUÑÓN, J.; ORTEGA, L.; PÉREZ, F.; DÍAZ, C.; HERNÁNDEZ, G.. 1998. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of aterosclerosis. J. A. Coll. Cardiology. 32:2057-2064
78
BUTTERWICK, R. 2001 Considerations for weight-reduction programs. The Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian. Vol. 23. P. 43–44. DAVIDSON, M.H.; DITTAKAVI, V.; BANDARI, A.; DAVIDSON, D.J.; MAKY, K.C.; PAPASANI, V.S.. 2006. Colesevelam HCl decreases atherosclerosis and may activate reverse cholesterol transport in cholesterol-fed rabbitsthe journal of applied research. 6 (1): 4-13
DAVIS, H.R.; PULA, K.K., ALTON, K.B.; BURRIER, R.L.; WATKINS, R.W.. 2001. The synergistic hypocholesterolemic activity of the potent cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in combination with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors in dogs. Metabolism. 50(10):1234-4
DELGADO, B.L.; GUIJA, P.E.. 1999. Metabolismo de las lipoproteínas. Diagnóstico, V. 38 (3) DOBENECKER, B; DE BOCK, M; ENGELEN, M; GOOSSENS, L; SCHOLZ,
A; KIENZLE, A. 2009. Effect of mitratapide on body composition, body measurements and glucose tolerance in obese Beagles. Vet Res Commun. 2009 December; 33(8): 839–847 DUARTE, R.L.Z.; ACUÑA, A.O.T.. 2004. Estudio comparativo del perfil lipídico y glicemia en caninos obesos de las razas poodle y labrador. Rev. Col. Ciencias Pecuarias. 18 (4):365 EMA. 2009. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document _library/EPAR_-_Scientific_Discussion/veterinary/000113/WC500069446.pdf. consultado el 20 de marzo de 2011. ESTEVE. 2010. Dossier Yarvitan® ETTINGER, S.J. 2005. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6 ed. Saunders W. USA.
FDA, FOOD & DRUG ADMINISTRATION. Federal Register. 2007. V.72 (2): 263 FELLET, A.. 2008. Efecto cardioprotector de la rosuvastatina en condiciones de normocolesterolemia e hipercolesterolemia. Rev. Argent. Cardiol. 76 (2) 61- 66 FERNÁNDEZ-AGUILAR, O; GARCÍA-ULLOA, A.C; TORRES-VILORIA, A;ZACARÍAS-CASTILLO, R.. 2008. Aspectos terapéuticos de las estatinas y
79
su participación multiorgánica. Revista de Endocrinología y Nutrición. 16 (3): 120-127 FLEITAS, E.A.; CARBALLO, R.F.; ROSABAL, B.C.; RODRÍGUEZ, F.G. 2004. Actividad de los Receptores Hepáticos apo B, E en conejos hipercolesterolémicos tratados con colestina. Instituto Nacional de Angiología Vascular. Disponible en http://bvs.sld.cu/revistas/ang/vol5_1_04/ang12104.htm con acceso 18 de marzo de 2009 FRAGUA, B.; HERVERA, M.; BAUCELLS, M.. 2010. Tratamiento de la obesidad. Universidad Autónoma de Barcelona. Disponible en www.argos.portalveterinario.com. Consultado en marzo 20 de 2011 GINSBERG H.. 1998. Lipoprotein physiology. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 27:503-519 GOODMAN & GILMAN. 2003. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10 ed. McGraw Hill. Méxocp. Vol II Cap. 36. GOSSELLIN, J.; WREN, J.A.; SUNDERLAND, S.J.. 2007. Canine obesity – an overview. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 1- 10 GOSSELLIN, J.; MCKELVIE, J.; SHERINGTON, J.; WREN, J.A.; EAGLESON, J.S.; ROWAN, T.G.; SUNDERLAND, S.J. 2007a. An evaluation of dirlotapide to reduce body weight of client-owned dogs in two placebo-controlled clinical studies in Europe. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1):73–80 GOSSELLIN, J.; PEACHEY, S.; SHERINGTON, J.; ROWAN, T.G.; SUNDERLAND, S.J. 2007b. Evaluation of dirlotapide for sustained weight loss in overweight Labrador retrievers. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 55–65. ITO, B.R.; ZHANG, B.H; CABLE, E.E;, SONG, X; FUJITAKI, J.M; MACKENNA, DA, WILKER, CE; CHI, B; VAN POELJE, PD; LINEMEYER, DL; ERION, MD. 2009. Thyroid hormone beta receptor activation has additive cholesterol lowering activity in combination with atorvastatin in rabbits, dogs and monkeys. Br J Pharmacol. 156(3):454-65. JAMIL, H.; DICKSON, J.K.; CHU, C.H.; LAGO, M.W.; RINEART, J.K.; BILLER, S.A.; GREGG, R.E.; WETTERAU, J.R.. 1995. J. Biol. Chemistry.
80
Microsomal triglyceride transfer protein specificity of lipid binding and transport. 270 (12): 6549-6554 JONES PH, DAVIDSON MH, STEIN EA.. 2003. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am. J. Cardiol. 92:152-160
KANG, BK; LEE, JS; CHO, SK; JEON, SY; YUK, SH; KHANG, G; LEE, HB; CHO, SH. 2004. Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs. Int J Pharm. 274(1-2):65-73.
ILKER, G.M.; BAYKAL, Y.; SINMEZ, A.; BULUCU, F.; AYDIN, A.; SAYAL, A.; COKKAR, H.. 2004. Effects of statins on oxidative stress. Biological Trace Element Research. 98:119-123 IMPELLIZERI, J.A.; TETRICK, M.A.; MUIR, P.. 2000. Effect of weight reduction on clinical signs of lameness in dogs with hip osteoarthritis. Journal of the American Veterinary Medical Association. 216: 1089–1091. KIRK, C.A.; BOUCHER, J.F.; SUDERLAND, S.J.; WREN, J.A.. 2007. Influence de la dirlotapida, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, on the digestibility of a dry expanded diet in adult dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 30 (Suppl. 1), 66-72 KISHIDA, Y.; NAITO, A.; IWADO, S; TERAHARA, A; TESUJITA, Y.. 1991. Research and development of pravastatin. Yakugaku Zasshi. 111(12): 469-87 KUMAGAI, K.; NAKASHIMA, H.; SAKU, K.. 2004. The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin prevent atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model. Cardiovascular Research. 62(1):106-111 LIPKA, L.J.. 2003. Ezetimibe: A first-in-class, novel cholesterol absorption inhibitor. Cardiovascular Drug Reviews. 21 (4):293–312 LUND, E.M.; ARMSTRONG, P.J.; KIRK, C.A.; KLAUSNER, J.S.. 2006. Prevalence and risk factors for obesity in adult dogs from private us veterinary practices. Intern J Appl Res Vet Med. 4 (2):177-186 MAACK C, KARTES T, KILTER H, SCHAFERS HJ, NICKENIG G, BOHM M. 2003. Oxygen free radical release in human failing myocardium is associated with increased activity of rac1-GTPase and represents a target for statin treatment. Circulation. 108:1567–74.
81
MADONNA, R, DI NAPOLI P, MASSARO M, GRILLI A, FELACO M, DE CATERINA A. 2005. Simvastatin attenuates expression of cytokine-inducible nitricoxide synthase in embryonic cardiac myoblasts. J. Biol Chem. 280:13503–11. MANGIONE, K.K. 2005. Potential adverse effects of statins on muscle. Physical Therapy. Disponible en http://www.thefreelibrary.com/. Con acceso en 18 marzo de 2009 MEAD, J.R.; IRVINE, S.A.; RAMJI, D.P. 2002. Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease. J Mol Med. 80(12):753-69
MELO, L.; CALDAS, I.S.; AZEVEDO, S.A.; GONCALVES, K.R.; DA SILVA, D.N.A.F.; FIGUEREDOV.P.; DE FIGUEREDOD.L.; DE LIMA W.G.; TORRES, R..M; BAHÍA, M.T.; TALVANI, A.. 2011 Low doses of simvastatin therapy ameliorate cardiac inflammatory remodeling in Trypanosoma cruzi-infected dogs. Am J Trop Med Hyg. 84(2):325-31.
MERRITT, D.A.; BESSIRE, A.J.; VAZ, A.D.; SAMS, J.P.; LYNCH, M.P.. 2007a. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of dirlotapide in the dog. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 17-23 MERRITT, D.A.; LYNCH, M.P.. KING, V.L.. 2007b. Pham.acokinetic of dilotapida in the dog. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 24-32 MITAL, S.; LIAO, J.. 2004. Statins and the myocardium. Seminars in Vascular Medicine 4 (4): 377-384 MRAICHE, F.; CENA, J.; DAS, D.; BOLLRATH, D.. 2005. Effectos of statins on vascular function of endothelin-1. British J. of Pharmacology. 144: 715-726
MURPHY, M.P.; MORALES, J.; BECKETT, T.L.; ASTARITA, G.; PIOMELLI, D.; WEIDNER A.; STUDZINSKI, CM; DOWLING, AL; WANG, X; KRYSCIO RJ; LIN Y; BARRETT, E; HEAD, E. 2010. Changes in cognition and amyloid-β processing with long term cholesterol reduction using atorvastatin in aged dogs. 22(1):135-50
NAGAMIA, S.; TOHOENES, M.; QAMAR, K.; PANDIAN, A.; KHAN, B.. 2006. POTENTIAL ROLE OF STATIN THERAPY IN HEART FAILURE, ATRIAL
82
FIBRILLATION AND AORTIC STENOSIS. FUTURE CARDIOLOGY. 2 (6):687-693 NELSON, D.L; LEHNINGER, A.; COX, M.M. 2000. Lehninger Principles of Biochemistry. 3 ed. Worth Publising. Cap. 10, 17 y 21. USA ORTEGA, G.V.; AYALA, I.; GARCÍA, P.B.; SÁNCHEZ, P.M.T.; CASTELL, M.T.. 2004. Uso de estatinas en biomodelos experimentales de arteriosclerosis. An. Vet. 20: 49-57 PFIZER. 2007. “Dossier Slentrol®” Diciembre 12. PFIZER. 2006. “Freedom of information summary” Slentrol® oral. PIERNAS-HUERTA, M.A.; ASENJO-BARRÓN, J.C.; MIRANDA-ZAMORA, R.; JUÁREZ-OROPEZA, M.A.; DÍAZ-ZAGOYA, J.C.. 2001. Las vastatinas, inhibidoras de la biosíntesis del colesterol: eficacia y toxicidad. Rev Fac Med UNAM. 44(1): 12-17 PRUEKSARITANONT, T.; MU, L.; MICHAEL, K.; RICHARDS, K.;LIN, J.. 2005. interconversion pharmacokinetics of simvastatin and its hydroxy acid in dogs: effects of gemfibrozil. pharmaceutical research, vol. 22 (7):1101-1109 SACÁ, V.; RASTOGI, S.; IMAI, M.; WANG, M.; SHAROV, V.G.; JIANG, A.; GOLSTEIN, S.; SABBAH, H.N.. 2007. Chronic monotherapy with rosuvastatin prevents progressive left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 50 (6): 551-557 SATOH, K.; TAKAGURI, A.; ITAGAKI, M.; KAMO, S.; ICHIHARA, K.. 2008. Effects of rosuvastatin and pitavastatin on ischemia-induced myocardial stunning in dogs. J Pharmacol Sci 106: 593 – 599 SHIROSHITA-TAKESHITA, B; BRUNDEL, B.J.J.; BURSTEIN, B.; LEUNG, T.K.; MITAMURA, H.; NATTEL, S. 2007. Effects of simvastatin on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with congestive heart failure. Cardiovascular Research. 74:75-84 SHIROSHITA-TAKESHITA, A.; Schram, G.; LAVOIE, J.; NATTEL, S.. 2004. Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs. Circulation. 110: 2313-2319 SOCA, P.E.M.. 2009. Dislipidemias. ACIMED. 20 (6):265-273 . TARDIF, J.C.; GRÉGOIRE, J.; L'ALLIER, P.L.; IBRAHIM, R.; LESPÉRANCE, J.; HEINONEN, T.M.; KOUZ, S.; BERRY, C.; BASSER, R.; LAVOIE, M.A.;
83
GUERTIN, M.C.; RODÉS-CABAU, J.. 2007. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 297(15):1675-82 TOBERT, J.A.. 1987. New developments in lipid-lowering terapy: the role of the inhibitores of hydroxymethylglutaryl-coenzime A reductase. Circulation. 76: 534 - 538 VetLab, Laboratorios. Disponible en www.vetlabsl.com. Con acceso en 12 de diciembre de 2008 VOET, D.; VOET, J.; PRAT, C.W.. 2008. Fundamentals of Biochemistry: Life at the
Molecular Level, 3rd Ed. Wiley, John & Sons Cap. 9 y 20 VOET, D.; VOET, J.. 2005. Biochemistry. 3 ed. Edit. Wiley, John & Sons, Incorporated. 1664 p. Vol. I. Cap 12 y 25 WATTS, G.F.; RICHES, F.M.; HUMPHRIES, S.E., TALMUD, P.J.;BOCKXMEER, F.M.. Genotypic associations of the hepatic secretion of VLDL apolipoprotein B-100 in obesity. Journal of Lipid Research. 41:481-488 WREN, J.A.; GROSSELLIN, J.; SUNDERLANDS, S.J.. 2007a. Dirlotapide: a review of its properties and role in the management of obesity in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 11- 16 WREN, J.A; KING, V.L.; CAMPBELL, S.L.; HICKMAN, S.A. 2007b. Biologic activity of dirlotapide, a novel microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, for weight loss in obese dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 33-42 WREN, J.A; KING, V.L.; KRAUTMAN, M.J.; GOSSELLIN, J; KERLIN, R.L.; HICKMAN, M.A.; SCHMAHAI, J.. 2007c. The safety of dirlotapide in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 43-54 WREN, J.A.; RAMUDO, A.A., CAMPBELL, S.L.; KING, V.L.; EAGLESON, J.S.; GOSSELLIN,, S.; SUNDERLAND, J.J. 2007d. Efficacy and safety of dirlotapide in the management of obese dogs evaluated in two placebo-controlled, masked clinical studies in North America. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 30 (Suppl. 1): 81-89 XENOULIS, P.G.; SUCHODOLSKI, S.L.; LEVINSKI, M.D.; STEINER, J.M. 2007. investigation of hypertriglyceridemia in healthy miniature schnauzers. J Vet Intern Med. 21:1224–1230
84
ZACÀ, V.; RASTOGI, S.; IMAI, M; MANG, M; JIANG, A.. 2007. Chronic monotherapy with rosuvastatin prevents progressive left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. J Am Coll Cardiol. (50) :551-7. ZHANG, R.; REISIN, E.. 2001. Obesidad-hipertensión: efectos sobre los sistemas cardiovascular y renal. AJH (Ed. Esp.).3: 150-156 ZORAN, D.; GRAVES, T. 2009. Obesity the biggest endocrine disease. Symposium Held at the 2009 North American Veterinary Conference and the 2009 Wester Veterinary Conference.
