INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

ACADEMIA DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

MANUAL DE PRÁCTICAS DE LABORATORIO

DISEÑO Y ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

ELABORADO POR:

María Esther Bautista Ramírez

Verónica Chávez Infante

Yolanda Gómez y Gómez

Laura Sánchez Hernández

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ÍNDICE GENERAL

PÁG

Prólogo

PRACTICA 1. Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación 3

PRÁCTICA 2. Solubilidad y factores que la modifican 6

PRÁCTICA 3. Disolución 9

PRÁCTICA 4. Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión 11

PRÁCTICA 5. Estabilidad acelerada de medicamentos 13

PRÁCTICA 6. Valoración de los productos de descomposición de fármacos 18

PRÁCTICA 7. Aplicación de los estudios de estabilidad a diferentes formas farmacéuticas 22

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Prólogo

El uso de medicamentos ha permitido mejorar la calidad de vida de las personas, para cumplir con ello es primordial el correcto diseño del medicamento, que permita obtener el efecto terapéutico deseado, así como garantizar la calidad, seguridad y eficacia. Para lograr esto se deben considerar varios aspectos; tales como el tipo de enfermedad, edad y estado del paciente, propiedades del principio activo farmacéutico, excipientes, procesos de manufactura, costos del proceso de fabricación, estudios de mercado etc. Se debe garantizar la seguridad, eficacia del medicamento. Es indispensable la integración de ciencias y tecnología; química, física, matemáticas, ingeniería, farmacología, biología, tecnología farmacéutica, estadística, mercadotecnia entre otras, por mencionar las más importantes.

El surgimiento de un nuevo medicamento comienza con la síntesis de nuevos compuestos químicos. Sustancias se pueden obtener con estructuras complejas de diversas fuentes, como, plantas (glucósidos), tejidos animales (heparina), cultivos de microorganismos (penicilina G), o células humanas (uroquinasa), o por los medios de la tecnología de genes (insulina recombinante_humana). A medida que se profundiza en el conocimiento de la estructura de la molécula activa y de su actividad biológica, el desarrollo se vuelve más certero. Un fármaco se convierte en medicamento sólo después de del diseño de la formulación adecuada para uso terapéutico (es decir, una apropiada forma de dosificación).

La correcta fabricación de un medicamento asegura la facilidad de administración, su estabilidad, seguridad y precisión de dosificación. La tecnología farmacéutico se emplea para el diseño de formulaciones de los nuevos medicamentos y para la optimización de los ya existentes.

La industria farmacéutica no puede perder de vista las normas oficiales de la localidad en donde será fabricado el medicamento, así como su lugar de distribución. Las buenas prácticas de manufactura también conocidas como GMP’s, son indispensables y obligatorias, para asegurar la calidad total de proceso.

Las normas más importantes que se deben considerar para el diseño, manufactura y distribución de un medicamento son entre otras;

NOM-008-SCFI-1993, Sistema General de Unidades de Medida NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de Medicamentos NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la

industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos

Un aspecto primordial en el desarrollo de un nuevo medicamento, son los estudios de estabilidad, los cuales deben realizarse de acuerdo a su forma farmacéutica, a sus especificaciones y propiedades físicas como color, olor, separación de fases, aglutinación, dureza y límites microbianos entre otras.

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Entendemos la estabilidad como “La propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados” (NOM-073 SSA1-Estabilidad de Fármacos y Medicamentos)

El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Otros factores son las propiedades físicas y químicas propias del principio activo, los excipientes, la forma farmacéutica, el proceso de manufactura, el material de empaque primario y secundario.

Estos estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y el tiempo de vida útil del medicamento.

El diseño de Formas Farmacéuticas busca optimizar procesos y generar productos estables, seguros y eficaces, contribuyendo así al mejoramiento de la salud del individuo y de la población.

Este manual pretende que el alumno, pueda enriquecer su experiencia en el laboratorio para la elaboración de un medicamento. Desde la selección los materiales para la formulación, de acuerdo al efecto terapéutico; propiedades fisicoquímicas, biodisponibilidad, accesibilidad y costo. Proponer la formulación y el proceso de fabricación del medicamento. Diseñar y evaluar las pruebas para los estudios de estabilidad del medicamento de acuerdo a la norma oficial mexicana vigente y a las características del producto.

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Práctica No.1

Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación

Introducción

Los medicamentos son sistemas de administración de fármacos. Así pues, son medios para administrar los fármacos de una forma segura, eficaz, reproducible y conveniente. Cada tipo de forma farmacéutica requiere un estudio cuidadoso de las propiedades físicas y químicas de las sustancias farmacológicas con el fin de lograr que el producto sea estable y eficaz, entre estas propiedades se encuentran el tamaño de partícula, solubilidad, disolución coeficiente de partición, constante de ionización, propiedades cristalinas, estabilidad y propiedades organolépticas. La preformulación puede describirse como una fase del proceso de desarrollo del medicamento en la que se caracterizan las propiedades físicas, químicas y mecánicas que permitan diseñar las formas farmacéuticas que le confieran mayor estabilidad, seguridad y eficacia.

En esta etapa es prioritario tener disponibilidad de los datos en una fase temprana del diseño del medicamento, con el fin de adoptar las medidas necesarias para definir las propiedades fisicoquímicas y la manera como éstas podrían afectar el desarrollo potencial de una posible forma farmacéutica. Las actividades involucradas en esta etapa son:

Evaluación de la Compatibilidad: Evalúan la compatibilidad del fármaco con los auxiliares de formulación (como excipientes) y entre las formas farmacéuticas de los medicamentos.

Evaluación de la estabilidad: Mediante los estudios primarios se permite evaluar la estabilidad de los medicamentos a través de los tipos y mecanismos de descomposición (hidrólisis, solvólisis, oxidación, reducción, racemización, epimeración, entre otros).

Métodos de procesamiento: Determinan los efectos de los métodos de procesamiento sobre las propiedades físicas y químicas del fármaco.

Estudios de degradación: Tienen en cuenta los estudios forzados de degradación en diferentes formas de presentación del medicamento.

En la tabla 1 se muestra una lista de la información recomendada que se necesita para la preformulación.

Tabla1. Caracterización de un fármaco mediante la preformulación.

Prueba Método/función/caracterización

Espectroscopia Ensayo simple con UVSolubilidad Solubilidad de fases, purezaAcuosa Solubilidad intrínseca, efectos del pHpKa Control de solubilidad, formación de salesSales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidadDisolventes Vehículos, extracciónCoeficiente de partición Lipofilia, actividad de la estructuraDisolución BiofarmaciaPunto de fusión Polimorfismo, hidratos,solvatosDesarrollo del ensayo UV, HPLCEstabilidad (en solución y estado sólido)

Térmica, hidrólisis, oxidación, fotólisis, iones metálicos, pH

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Prueba Método/función/caracterización

Microscopia Morfología, tamaño de partículaFlujo del polvoDensidadAngulo de reposoPropiedades de compresión Formación de comprimidos y cápsulasCompatibilidad con el excipiente Elección del excipiente

Metodología

1. El profesor asignará los fármacos y excipientes de estudio 2. Desarrollo del ensayo de identidad. Investigar en la farmacopea según el principio activo.3. Realizar las pruebas de solubilidad en agua destilada y a diferentes pHs, pesando 10 mg

del fármaco en 1 mL de solución a los diferentes pHs (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14).4. Realizar un espectro UV, disolviendo 1 mg del fármaco en 10 mL de agua al pH en el cual

se solubilice el fármaco.5. Determinar el coeficiente de partición del fármaco pesando 10 mg y mezclando 5 mL de

agua y 5 mL de octanol, separar las fases, filtrar, diluir y determinar la concentración en cada fase del fármaco utilizando una curva tipo.

A) Ácido acetil salicílico

Determinación de salicilatos; Preparar una solución del estándar de ácido acetilsalicilico para obtener concentraciones de 30, 20, 10, 5 y 2.5 µg/mL. Disolver el estándar agregando NaOH 0.1 N y determinar la absorbancia a 298 nm

B) Sulfadizina

Determinación de Sulfadiazina; Elaborar una curva tipo de sulfadiazina con las siguientes concentraciones: 10, 5,2.5,1.0,0.5, 0.25 g/mL. Disolver el fármaco con un poco de NaOH y leer a 265 nm, utilizando como blanco, el disolvente de la curva.

Analizar microscópicamente la morfología y el tamaño de partícula del fármaco.

Determinar la densidad aparente y compacta y ángulo de reposo del fármaco.

Cuesionario.

1. ¿Cuáles son las características físicas y químicas del ácido acetil salicílico y de la sulfadiazina?

2. ¿Qué es polimorfismo y cuantos tipos existen?3. Investigar las condiciones de tensión que se utilizan para valorar la estabilidad en la

preformulación del fármaco sólido y en solución acuosa.4. ¿Cómo se evalúa la compatibilidad del fármaco con los excipientes?

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Bibliografía

Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas , Churchill Livingtone, 2007.2ª Ed. ,ISBN.8481717289.

Skoog Douglas A. y West Donald M.; INTRODUCCION A LA QUIMICA ANALITICA; Editorial Reverte, S.A; España;1980. Tabla de indicadores de pH

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Practica No. 2

Solubilidad y factores que la modifican

Introducción

Los parámetros de solubilidad se han utilizado para la selección de disolventes de polímeros, resinas y plastificantes y se han relacionado con la solubilidad de los fármacos, la adhesión de cubiertas y comprimidos e interrelación fármaco excipiente. Los polímeros se emplean en farmacia como viscosantes, en cubiertas y como vectores de medicamentos. La entrega controlada de farmacos se produce cuando un polímero, ya sean naturales o sintéticos, es juiciosa la combinación con un medicamento o agente activo de tal manera que el agente activo se libere del material de una forma prediseñada. En la mayoría de los sistemas de liberación controlada, el fármaco, se introduce en el interior de lo que se denomina transportador, siendo éste normalmente un material polímero. La velocidad de liberación de la sustancia deseada está prácticamente controlada por las propiedades del polímero, aunque por otra parte, existen otros factores, tales como el pH del medio en el que se va a realizar la liberación. Teniendo en cuenta estos factores, es posible conseguir sistemas de liberación que actúen lentamente y de forma continua durante largos periodos de tiempo. La utilización de estos materiales supone un gran avance en la administración de fármacos, debido a que si se tienen en cuenta los sistemas conocidos hasta ahora, los perfiles de actuación son muy diferentes. Con la mayoría de los sistemas convencionales para la administración de un fármaco, el nivel de dicha sustancia en el organismo, alcanza un valor máximo y después cae hasta un mínimo, siendo necesaria la aplicación de una nueva dosis. Además, si el máximo o el mínimo de concentración del fármaco en el medio se sitúan por encima del nivel de toxicidad o por debajo del nivel mínimo efectivo, se pueden producir de forma alternante períodos de toxicidad y de ineficacia. Esta situación es particularmente problemática si ambos niveles (toxicidad y efectividad) están muy próximos. En este punto, los sistemas poliméricos presentan la ventaja de que son capaces de mantener la concentración de fármaco entre esos dos niveles a partir de una única dosis, así como de liberarla de una forma continua en un tiempo determinado. Para que la sustancia que se va a liberar alcance el lugar de liberación deseado, en primer lugar, se tiene que producir la difusión de la misma desde la superficie de su transportador hasta el medio que lo rodea y a partir de ahí, mediante un marcador alcanzará el lugar sobre el que deberá ejercer su efecto. El comportamiento de liberación de agentes bioactivos es el resultado del fenómeno de difusión en el polímero y de restricciones de transferencia de masa en la interface polímero/líquido. Independientemente del sistema de liberación, el coeficiente de difusión del agente bioactivo a través del polímero depende de los parámetros estructurales y morfológicos del mismo así como de la concentración de soluto en él. Una de las tareas más laboriosas en el campo de la tecnología de la liberación controlada, reside en el desarrollo de formulaciones polímeros (tipo matriz) capaces de liberar fármacos a velocidad constante durante un tiempo determinado. Una aproximación es la utilización de polímeros hidrófilos que presenten la capacidad de hincharse en un medio acuoso, sin disolverse, y de liberar el fármaco disuelto o disperso en ellos, proporcionando una velocidad prácticamente constante.

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Objetivo generalQue el alumno evalué la importancia de las condiciones en que se lleva a cabo la solubilidad de un fármaco

Objetivos específicosSe evaluaran las condiciones de pH, temperatura y concentración de un fármaco y la importancia de estos parámetros para que se lleve a cabo su liberación del mismo.

Se analizara la ventaja de un polímero como transportador y la influencia de la concentración de este en la liberación de un fármaco en diferentes condiciones de temperatura y pH.

Materiales y equipo

Sulfadiazina Acido acetilsalicílico Cortisol Cafeína Soporte: Agínato de calcio al 0.5, 1, 1.5, 2, 3, % hidratar en frio y solubilizarlo en caliente a

40°C con agitación y mantenerlo a baño maría a esa temperatura. Gelatina al 1,3,6 % hidratar en frio y solubilizarlo en caliente a 40°C con agitación y

mantenerlo a baño maría a esa temperatura. Bomba peristáltica Vasos de precipitados Parrillas Agitadores magnéticos Jeringas

MetodologíaSuspender el fármaco en una agua (0.5 g), adicionar al soporte, contenido en un recipiente a temperatura constante (alginato de sodio ó -carragenina) contenido en un recipiente enchaquetado o baño maría, manteniendo constante la temperatura a 40ºC en el caso de la -carragenina para evitar que el polisacárido gelifique y temperatura ambiente para el alginato de sodio, en ambos casos se debe mantener constante la agitación a 120 rpm.

Pasar la suspensión a través de una aguja por medio de una bomba peristáltica (12 rpm), para formar gotas que al ponerse en contacto con la solución endurecedora (KCl ó CaCl2 0.3 M), gelificaran formándose partículas esféricas de aproximadamente 2 mm de diámetro. La solución endurecedora (inductora de gelificación), se debe mantener en agitación mínima, para evitar que las esferas se peguen entre ellas al momento de caer.

Al terminar filtrar las esférulas y colocarlas en solución salina a pH 7 y colocarlas en refrigeración

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Figura 2. Sistema de encapsulamiento en hidrogeles

Determinaciones

1. Realizar previamente una curva de concentración del fármaco.2. Contar las esferulas y medir su tamaño con ayuda de un vernier3. Colocar una parte representativa en varios vasos de precipitados y adicionar la solución

correspondiente al fármaco (para determinar poder determinar la concentración total al ser liberado).

4. Para los primeros 4 y colocar los con buffer a diferentes pH de acuerdo al fármaco utilizado. (Consultar la ficha del fármaco) y mantener en agitación constante. Monitorear el pH y tomar muestras cada 10 minutos para determinar el tiempo en que este es liberado en su totalidad bajo condiciones de pH variable.

5. Para los siguientes 4 vasos colocar los en agitación a diferentes temperaturas para el valuar el efecto de la temperatura en la solubilidad de el transportador y la solubilidad del fármaco.

NOTA. Estas pruebas se llevaran a cabo para cada una de las concentraciones del polímero.

Cuestionario1. ¿Defina solubilidad?2. ¿Qué factores influyen en la solubilidad?3. Indique la diferencia entre solubilidad y disolución

Referencias

Heller J, Pangburn SH y Penhale DWH, "Uso de polímeros en Bioerodible, autorregulado sistemas de entrega de drogas", en la liberación controlada de tecnología, aplicaciones farmacéuticas, Lee PI, y la buena WR (eds.), Washington, DC, ACS Symposium Series, pp 172-187, 1987

Saéz et al. , “Revista Iberoamericana de Polímeros”, Volumen 5(1), Marzo de 2004. Hidrogeles y Fármacos, pp 586

Práctica No.3

10

Disolución

La disolución es el proceso por medio del cual una substancia se dispersa en otra, a nivel molecular y el proceso está determinado por la afinidad entre ambas especies. En el caso de la disolución sólido en líquido, el producto a disolver (soluto) pasa al disolvente para dar origen a una solución. Lo anterior involucra una transferencia de masa o materia. La cuantificación de los cambios de concentración del soluto en la solución respecto al tiempo, representa un proceso cinético denominado “velocidad de disolución”, Este proceso está caracterizado por una constante de velocidad que puede ser de orden diverso, (cero, primero o segundo) según el modelo o tipo de cinética que se haya presentado. La velocidad intrínseca de disolución se refiere a las características de disolución de un fármaco puro, en condiciones de superficie constante y velocidad aparente de disolución es el proceso de disolución de fármacos contenidos en un medicamento, sin considerar una superficie constante del sólido. El conocimiento de la disolución intrínseca es de vital importancia en la búsqueda de nuevos fármacos ya que es un punto de partida para formular un medicamento clínicamente efectivo. La prueba de disolución puede indicar si la materia prima o el proceso de producción está fuera de control, las pruebas de disolución farmacopéicas tienen como objetivo establecer no menos de un determinado por ciento de fármaco disuelto en un tiempo dado, un perfil de disolución proporciona por un lado mayor seguridad e información acerca del proceso global de disolución y es una base de datos potencialmente útiles para efectos de correlaciones de disolución in vitro con resultados de biodisponibilidad. Como indicador en los estudios del desarrollo de un producto se determina o evalúa la posible interferencia de los excipientes o del método de manufactura sobre la liberación y disolución del principio activo a partir del medicamento. Entre los factores que afectan la velocidad de disolución aparente de un fármaco contenido en un medicamento son: la formulación, proceso de manufactura, empaque y edad del producto, factores relacionados al disoluto, pH del medio, temperatura, volumen, viscosidad, gases disueltos, etc.

tiempo

% fá

rmac

o di

suel

to

1 2

45

3

(Fig.1). Perfil de disolución aparente típico de un fármaco contenido en una forma farmacéutica sólida. 1. Tiempo para la humectación inicial de la forma de disificación.2. Desintegración de la forma en gránulos grandes.3. Desagregación en gránulos pequeños.4. Disolución mayoritaria del fármaco. 5. Máximo disuelto.

Metodología.

11

1. Realizar la prueba de disolución a comprimidos de ácido ascórbico2. Tomar un comprimido (pesado) y someter a disolución en HCl 0.1 N, 37o C y 120 rpm,

tomar muestra cada minuto los primeros 5 min y después cada 5 min hasta los 30 min.3. Filtrar y determinar la cantidad de ácido ascórbico a 242 nm, realizando diluciones si es

necesario utilizando la siguiente curva tipo.

A (242 nm) (mg/mL)0.224 2 x 10-3

0.400 5 x 10-3

0.479 7.5 x 10-3

0.581 0.010.680 0.0120.836 0.0151.050 0.0201.308

4. Graficar el % liberado contra el tiempo5. Determinar el modelo de disolución al que se ajustan los datos obtenidos

Cuestionario

1. ¿Cómo se mide la velocidad intrínseca de disolución?2. Investigar los diferentes aparatos de disolución que existen3. Investigar las ecuaciones representativas de los distintos modelos de disolución (orden

cero, raíz cubica, raíz cuadrada, orden uno)4. ¿Cómo se determina el perfil de disolución de un fármaco en suspensión?

Bibliografía:

Cardenas, HL, Cortés, AR, Aspectos biofarmacéuticos de la evaluación de medicamentos, UAM, 1996, 1ª. Ed.,ISBN 970-620-729-5.

Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas, Churchill Livingtone, 2007.2ª Ed. ,ISBN.8481717289.

Práctica No. 4

12

Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión

Una suspensión es un sistema disperso heterogéneo constituido por partículas de un sólido insoluble (fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0.1 micra, dispersadas en un líquido (medio dispersante). En general la formulación de una suspensión es la siguiente: principio activo, humectante, viscosante, agente floculante, medio dispersante además de otros como son correctores de sabor, aromas, antioxidantes, conservadores, redispersantes, reguladores de pH. La formulación de una suspensión requiere el conocimiento de las propiedades de la fase dispersa y el medio dispersante. Los materiales para la formulación de una suspensión deben ser cuidadosamente seleccionados dependiendo de la vía de administración y los posibles efectos adversos. Es importante conocer las propiedades del material a suspender, las partículas deben tener baja tensión superficial y se deben humedecer fácilmente, se pueden añadir surfactantes para favorecer estas propiedades, el tamaño de partícula influye en la absorción, distribución y biodisponibilidad del fármaco, la viscosidad del medio de dispersión puede ser alta ya que favorecen una baja sedimentación. Las suspensiones son una importante forma de administración de fármacos incluyendo la oral, tópica, parenteral e incluso oftálmica. Es importante recordar cuando se desarrolla una formulación que todos los componentes tienen un efecto en la estabilidad física y química de la suspensión, en la tabla 1 se muestran los excipientes más utilizados para elaborar una suspensión.

Excipientes Excipientes Excipientes

Ácido acético (glacial)

etanol propilenglicol

Acetona Acido fumárico propilparabeno

Aerosil 200 Glicerol Simeticona

Aspartame Ácido clorhídrico Acetato de sodio

Bentonita hidroxipropilcelulosa Cloruro de sodio

Acido benzoico Kaolin Citrato de sodio

Alcohol bencílico lecitina Gluconato de sodio

Hidróxido de calcio

maltodextrina Hipoclorito de sodio

Carbopoles metilcelulosa Fosfato de sodio

Carragenina metiparabeno Dióxido de titanio

Metodología:13

Elaborar las siguientes formulaciones:

Suspensión A Suspensión B Suspensión C Suspensión D

Metilcelulosa.1.0 g

Metilcelulosa…0.75 g

Carboximetilcelulosa….0.1 g

Carboximetilcelulosa…0.2 g

Agua purificada… 50 mL

Agua purificada… 50 mL

Agua purificada………….. 50 mL

Agua purificada……. …….50 mL

Saborizante……..cs

Fármaco 25 mg/mL

Saborizante……..cs

Fármaco 25 mg/mL

Saborizante……..cs

Fármaco 25 mg/mL

Saborizante……..cs

Fármaco 25 mg/mL

Caducidad 7 días, puede usarse alcohol etílico al 5% para aumentar el periodo de caducidad.

Caducidad 7 días, puede usarse alcohol etílico al 5% para aumentar el periodo de caducidad.

Caducidad 7 días, puede usarse alcohol etílico al 5% para aumentar el periodo de caducidad, pH final de la solución 10.

Caducidad 7 días, puede usarse alcohol etílico al 5% para aumentar el periodo de caducidad, pH final de la solución 10.

Pesar los componentes de la fórmula

1. Añadir el agua purificada especificada en la formulación2. Añadir lentamente y con agitación los agentes conservantes, si procede3. Añadir lentamente y con agitación el principio activo4. Añadir los agentes floculantes5. Homogenizar la suspensión obtenida, mediante agitación6. Determinar:

a) Velocidad de sedimentaciónb) Viscosidadc) Densidad relativad) pHe) Control microbiológicof) Cuando proceda se completarán con las exigencias de la Farmacopea

Cuestionario1. ¿Qué son las nanosuspensiones y cómo se preparan?2. ¿Qué es un sistema floculado y un sistema defloculado?3. ¿Cómo se determina la viscosidad en una suspensión?

Bibliografía:Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas , Churchill Livingtone, 2007.2ª Ed. ISBN.8481717289.Kulshreshtha, AK, Singh ON, Wall MG. Pharmaceutical suspensions, 2010,Springer New York Dordrecht Heidelberg London ISBN

Práctica No. 5

14

Estabilidad acelerada de medicamentos

Introducción:

Estabilidad es la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material

para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas,

fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. La estabilidad de las

sustancias farmacéuticas, en las formas de dosificación, es muy importante desde el punto de vista

industrial y legal sanitario, tienen como fin el comprobar la capacidad de los medicamentos para

almacenarse por tiempos relativamente largos, determinando tiempos o fechas límite para uso

conveniente, también sirven para el reconocimiento entre diferentes fórmulas o procesos de

fabricación, de las condiciones óptimas de preparación. Generalmente se considera que un

medicamento ha caducado o que no es adecuado para su consumo cuando una determinada

fracción de la cantidad original de las moléculas ha desaparecido, es decir que su concentración no

ha disminuido por debajo del 90% del valor declarado en el marbete, durante y hasta el fin de su

fecha de caducidad.

Las pruebas de estabilidad acelerada son estudios designados para aumentar la degradación

química o el cambio físico en un fármaco o forma farmacéutica, usando condiciones de

almacenamiento exageradas. Tienen como fin el visualizar los posibles efectos químicos a largo

plazo y los efectos de tiempos de exposición cortos a condiciones climáticas extremas. La norma

oficial mexicana NOM-073-SSA1-2005, estabilidad de medicamentos establece los requisitos de

los estudios de estabilidad que deben efectuarse a los medicamentos nacionales o importados que

se comercialicen en México, esta norma es de observancia obligatoria en los establecimientos para

la producción de medicamentos para uso humano (título decimosegundo, capítulo VII, artículo 257,

fracción I de la ley general de salud), la vigilancia y el cumplimiento de la presente norma

corresponde a la secretaría de salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación de la

misma.

Objetivo

Proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas,

microbiológicas y biológicas del medicamento, varían con el tiempo bajo la influencia de factores

tales como: temperatura, humedad y luz

Metodología

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En los estudios de estabilidad acelerada para registro de un medicamento o modificaciones a las

condiciones de registro, se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la

formulación y el material de envase sometido a registro, de acuerdo al siguiente cuadro:

A. Medicamentos con fármacos nuevos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa+- 5%

para formas farmacéuticas sólidas

30,60,90 y 180 días

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas

farmacéuticas líquidas y semisólidas

30,60,90 y 180 días

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para todas las

formas farmacéuticas

Inicial, 90 y 180 días

B. Medicamentos con fármacos conocidos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa+- 5%

para formas farmacéuticas sólidas

30,60 y 90

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas

farmacéuticas líquidas y semisólidas

30,60 y 90

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para todas las

formas farmacéuticas

Inicial y 90 días

16

Tabletas y grageas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características

organolépticas, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda.

Cápsulas y obleas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características

organolépticas del contenido de la cápsula u oblea, desintegración y/o disolución, humedad cuando

proceda.

Emulsiones: Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características

organolépticas, viscosidad, y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoración

de los mismos, limites microbianos, esterilidad, y prueba de irritabilidad ocular o en piel, en el

análisis inicial y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo con el tapón para determinar si

existe alguna interacción entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.

Soluciones y Suspensiones: Los parámetros a evaluar son la concentración del fármaco,

características organolépticas, pH, límites microbianos, y cuando proceda resuspendabilidad (en

suspensiones), pérdida de peso (envase de plástico), prueba de eficacia de conservadores y/o

valoración de los mismos, esterilidad, materia particulada y pruebas de irritabilidad ocular o en piel,

que se deben llevar a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe alguna

interacción que afecte la estabilidad del producto.

Polvos y liofilizados: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características

organolépticas, humedad; y cuando proceda prueba de eficacia y/o valoración de los mismos,

esterilidad, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Si el producto es para

reconstituir, se debe prepara de acuerdo a las instrucciones indicadas en la etiqueta y los

parámetros a examinar durante el periodo de conservación recomendado son: concentración del

fármaco, característica organoléptica y pH.

Aerosoles y nebulizadores: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, dosis

entregadas (mg/acción de válvula), características organolépticas, tamaño de partícula

(suspensiones). S e deben considerar las especificaciones para limites microbianos o la cuenta

total de microorganismos aerobios, cocos gran positivos y estafilococos coagulasa positiva, cuando

proceda.

Cremas, geles, pastas y ungüentos (pomadas): Los parámetros a evaluar son: concentración

del fármaco, características organolépticas, homogeneidad, penetrabilidad y/o viscosidad; y cuando

proceda: pH, prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, tamaño de

partícula de irritabilidad ocular o en piel, límites microbianos; estas pruebas se deben llevar a cabo

en análisis inicial y final.

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Un cambio significativo en estudios de estabilidad acelerada se define como:

1. Pérdida de potencia del 5% del valor inicial de valoración del lote

2. Todo producto de degradación que exceda su límite

3. Fuera de límites de pH

4. Disolución fuera de límites

5. Fuera de especificaciones de apariencia y propiedades físicas

Si ocurre un cambio significativo a 40oC/75% de Humedad relativa (HR), entonces debe realizarse un estudio incluyendo los datos de 6 meses de un estudio de 1 año a 30oC y 60% de HR.

Cuestionario

1. ¿Qué es estabilidad química y cómo se mide?

2. ¿Cómo se predice cuánto durará un producto farmacéutico para llegar a 90% de su principio activo (t 90%)?

3. ¿Qué parámetros se determinan a supositorios y óvulos para evaluar su estabilidad?

4. ¿Cómo se determina la estabilidad a largo plazo?

5. ¿Cómo se lleva a cabo la selección de lotes para realizar los estudios de estabilidad?

Bibliografía:

1. Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed.

2002, México.

2. NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y

medicamentos

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Prácticas No. 6

Valoración de los productos de descomposición de fármacos.

Introducción

Los medicamentos están constituidos con moléculas orgánicas llamados fármacos, que son los

que interactúan con el organismo vivo para producir el efecto terapéutico, así como los excipientes;

compuestos que carecen de efecto farmacológico. La descomposición de un medicamento se da

por reacciones con agentes inertes del medio ambiente, como el agua, el oxígeno, la luz y la

temperatura. Por lo regular las condiciones de reacción son las ambientales, además de que la

duración de éstas se dan en el término de meses o años. Los tipos de degradación más

importantes de los productos farmacéuticos son; la hidrólisis, la oxidación y la fotólisis. En los

análisis de estabilidad se deben de analizar tanto los fármacos intactos así como los productos de

degradación, de ser posible seguir el transcurso de una reacción midiendo los productos de la

misma.

En estudios de fórmulas nuevas es difícil diferenciar o discriminar si hay degradación o no cuando

la degradación es incipiente, una medida precisa de los productos de degradación requiere de su

caracterización, como en el caso de tetraciclina, la cual da productos de degradación nefrotóxicos

como la 4-epianhidrodrotetraciclina. Es importante hacer notar que los fármacos pueden sufrir

diferentes tipos de degradación que nos llevaran a diferentes productos de reacción. Cuando se

quiere identificar una reacción de degradación desde el principio, no se requiere únicamente que el

método sea específico, sino que también sea suficientemente sensible para identificar cualquier

variación con respecto a la concentración final. La transformación química de los fármacos produce

sustancias menos activas y menos tóxicas en la mayoría de los casos, lo que conduce a un efecto

terapéutico ineficiente o incluso nulo. Aunque también podrían ocurrir transformaciones en las que

la toxicidad se vea incrementada o en las que la potencia farmacológica sea exacerbada. Un caso

muy conocido de incremento en la toxicidad debido a transformaciones químicas es la del fármaco

diyododietilenetano o Stalinon, introducido en Francia en 1953, donde la transformación de este

producto en triyodoetilenetano y sobre todo en monoyodoetilenetano provocó la muerte a 101

personas. La potencia terapéutica de los fármacos podría desaparecer cuando estos sufren

reacciones de degradación como la hidrólisis o la oxidación como la penicilina, adrenalina y

atropina. En otros casos por ejemplo la rifampicina genera productos de degradación que no son

tóxicos y que conservan la misma potencia que la rifampicina. Los productos de degradación

deben identificarse y limitar su concentración hasta donde sea posible, asegurando particularmente

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que estos no contribuyan a un incremento en la toxicidad del preparado farmacéutico. Para el

desarrollo del método analítico que distinga entre las diferentes moléculas generadas como

productos de degradación es importante medir una propiedad del fármaco que cambie cuando un

grupo funcional sufra una reacción. La electroforesis capilar es una técnica apropiada para la

separación de mezclas muy complejas como son los extractos de plantas medicinales que se

puede utilizar para determinar los productos de degradación de los fármacos. Este método tiene

como característica una enorme eficiencia, además de que utiliza menor cantidad de solventes

comparada con el HPLC y los tiempos de detección de las moléculas son muy cortos.

La ranitidina es un antagonista de los receptores H2, la cual es ampliamente prescrita para el

tratamiento de úlceras pépticas, reflujo gastroesofágico y dispepsia. El fármaco se puede

administrar como tabletas, jarabes o inyecciones y se conocen un gran número de sustancias

relacionadas con la degradación de esta sustancia y que pueden ser determinadas utilizando la

electroforesis capilar (tabla 1).

Objetivo

Determinar los productos de descomposición de la ranitidina por electroforesis capilar

Metodología

1. Preparar un buffer de citratos pesando 5.52 g de citrato trisódico y 21.09 g de ácido cítrico,

ajustar el pH a 2.6, aforando a 100 mL.

2. Utilizar un capilar de 27 cm, inyectar 1 seg, a un voltaje de 6 kV y detectar a 230 nm.

3. Preparar la muestra triturando un comprimido de ranitidina y disolviéndolo en el buffer de

corrida filtrando previamente.

4. Comparar los picos con el electroferograma estándar (fig. 1) y determinar los productos de

degradación detectados.

5. Preparación del estándar: Pesar con exactitud 30 mg de clorhidrato de ranitidina y transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. La concentración de esta solución es aproximadamente de 0.6 mg/mL de clorhidrato de ranitidina. Transferir una alícuota de 5 mL de la solución

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anterior a un matraz volumétrico de 10 mL, disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución a través de una membrana de nylon de 0.45 m y colocar en un vial para su análisis.

6. Preparación de la muestra: Pesar individualmente 10 tabletas y transferir a un mortero, triturar hasta obtener un polvo fino.

7. Preparación del control: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL; disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

8. Preparación de solución stock de la muestra: Pesar con exactitud el equivalente a 150 mg de clorhidrato de ranitidina y transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 mL, posteriormente adicionar al matraz aproximadamente 50 mL de la solución amortiguadora utilizada en el método analítico y colocar en sonicación por 15 minutos. Llevar el matraz a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución a través de una membrana de nylon de 0.45 m.

9. Preparación de la muestra para degradación por calor: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL; y colocar en un horno a 40 °C durante una semana. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

10. Preparación de la muestra para degradación por luz: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, colocar el matraz en un lugar donde se encuentre expuesto a la luz solar y dejar en reposo durante 1 semana. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

11. Preparación de la muestra para degradación por pH: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL adicionar 2 mL de HCL al 0.1 N, calentar el matraz en baño maría a 60°C durante 1 hora, posteriormente adicionar 2 mL de NaOH. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

12. Preparación de la muestra para degradación por oxidación: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, adicionar 5 mL de una solución peróxido de hidrogeno al 3%, colocar en sonicación por 5 minutos, disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

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Compuesto Estructura

1CH2SCH2CH2NH(H3C)2NH2C

O C

NHCH3

CHNO2 Ranitidina

2

CH2SCH2CH2NH(H3C)2NH2C

O C

CH2NO2

O

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida

3

CH2SCH2CH2NH(H3C)2NH2C

O C

NHCH3

CHNO2

O

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-

etendiamina

4

CH2SCH2CH2NH(H3C)2NH2C

O C

NHCH3

CHNO2

22

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina N-

oxido

5

CSHCH2CH2NHCNHCH3(H3C)2NH2C

O

C CH2

2

O2N

Aducto formaldehido

Fig1. Electroferograma de los productos de descomposición de la ranitidina.

1. Ranitidina

2. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida

3. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-etendiamina

4. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina N-oxido

5. Aducto formaldehido

Cuestionario

1. ¿Qué otros métodos existen para determinar los productos de degradación?

2. ¿Qué es lo que produce los productos de degradación en los productos farmacéuticos?

3. Defina fecha de caducidad

4. ¿Hasta qué tiempo se puede garantizar la estabilidad de los medicamentos?

5. Investigue cuales son los productos de degradación de la aspirina y cómo se determinan.

Bibliografía:

1. Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed. 2002, México.

2. Kelly MA, Altria KD, Grace C, Clark BJ, Optimization, validation and application of a capillary electrophoresis method for the determination of ranitidine hydrochloride and related substances, Journal of chromatography A, 798(1998)297-306.

3. S. M. Santillan. La importancia de los estudios de estabilidad. Pharmaceutical Technology. Sep-Oct 2012, Vol 10, No 4.

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Práctica No 7

Aplicación de los estudios de estabilidad a diferentes formas farmacéuticas

Introducción

La salud es un factor de suma importancia para el bienestar y desarrollo social de la comunidad, por lo que las autoridades sanitarias, establecen los requisitos que se deben cumplir durante el proceso de fabricación de los medicamentos que garantice la calidad de los mismos. Dos de las normas más importantes son, NOM-059-SSA1-2006, “Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos”, que establece los requisitos mínimos necesarios para el proceso de los medicamentos comercializados en el país, con el objeto de proporcionar medicamentos de calidad al consumidor, y la NOM-073-SSA1-2005. “Estabilidad de fármacos y medicamentos” la cual establece los requisitos de los estudios de estabilidad que deben de efectuarse a los fármacos y medicamentos que se comercialicen en México.

ObjetivoEl objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida útil

Metodología

Diseñe un protocolo de estudios de estabilidad para el medicamento que diseño.

Realice los estudios de estabilidad indicados en su protocolo.

Bibliografía

1 Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed. 2002, México

2 NOM-059-SSA1-2006, “Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos”

3 NOM-073-SSA1-2005. “Estabilidad de fármacos y medicamentos”

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Definiciones

Area aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.Area, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo especificaciones definidas.Aseguramiento de calidad, al conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a cabo una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los requisitos de calidad especificados.Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a asegurar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad, requeridas para su uso.Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.Calidad de un fármaco o de un medicamento. Cumplimiento de especificaciones establecidas que garantizan la identidad, pureza, potencia y cualquier otra propiedad química, física o biológica que asegure su aptitud de uso.Calidad, al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso. La calidad de un medicamento está determinada por su identidad, pureza, contenido o potencia y cualesquiera otras propiedades químicas, físicas, biológicas o del proceso de fabricación que influyen en su aptitud para producir el efecto para el cual se destina.Componente (materia prima), a cualquier ingrediente utilizado en la producción de un medicamento, incluyendo aquellos que no se encuentren presentes en el producto final.Concentración, a la cantidad del fármaco presente en el medicamento expresada como peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen.Condiciones de almacenamiento. Las que se indican en la etiqueta del medicamento o del fármaco. Diseño de análisis completo. Diseño de un estudio de estabilidad que contempla el análisis deDiseño factorial fraccionado. Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado.Diseños de análisis reducidos; Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en los factores de diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos.Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el fármaco o el medicamento.Envase secundario (materiales de acondicionamiento), a los elementos o componentes que forman parte del empaque en el cual se comercializa el medicamento y no están en contacto directo con él. Especificación, a la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación.Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicosEspecificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es adecuado para su liberación.Estabilidad. Es la capacidad de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil.Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del fármaco o del medicamento durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente.Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento.Estudios de estabilidad. Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene.Expediente de lote, al conjunto de documentos que demuestran que un lote de producto fue fabricado y controlado de acuerdo al Documento maestro.Fabricación, a las operaciones involucradas en la producción de un medicamento desde la recepción de insumos hasta su liberación como producto terminado.Fármaco conocido. Al fármaco que ha sido utilizado previamente en el país.

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Fármaco nuevo. Al fármaco que no ha sido utilizado previamente en el país.fármaco o el medicamento y no están en contacto directo con él.Fármaco. Toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.Fecha de caducidad. Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco o un aditivo se analiza para asegurar que sigueForma Farmacéutica. Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que permita su administración.Identidad, a la comprobación de la presencia de una sustancia específica.Inocuidad, a la característica de un medicamento de poder usarse sin causar efectos tóxicos injustificables.Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de acondicionamiento y producto que se reciben en una planta.Limpieza, al proceso para la disminución de partículas no viables a niveles establecidos.Lote de producción. Lote destinado para comercialización.Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño.Lote. A la cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.medicamento a partir de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo Medicamento conocido. Es un medicamento que cuenta con registro en el país.Medicamento nuevo. Al medicamento que no ha sido registrado previamente en el país.Medicamento. Toda sustancia o mezcla de substancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.Método analítico indicativo de estabilidad. Método analítico cuantitativo para un fármaco o un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos de degradación.Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeñoModificación menor. A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 1 de la Clasificación de Modificaciones.Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 2 de la clasificación de Modificaciones.Muestra de retención, a la cantidad suficiente de materias primas o producto para llevar a cabo dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad y pirógenos.Muestra, a la parte o porción extraída de un conjunto por métodos que permiten considerarla como representativa del mismo.Número de lote, a la combinación numérica o alfanumérica que identifica específicamente un lote.Orden de producción, a la copia de la orden o fórmula maestra de producción a la cual se le asigna un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los componentes para la producción de un lote de medicamento.Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que la Secretaría de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas.Periodo de reanálisis. Es el tiempo durante el cual un fármaco o un aditivo permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas.Potencia, a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por pruebas apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados y desarrollados en forma adecuada.Procedimiento normalizado de operación o Procedimiento, al documento que contiene las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operación e incluye: objetivo, alcance, responsabilidad, desarrollo del proceso y referencias bibliográficasProducción, a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para transformarlos en un producto a granel.Producto a granel, al producto en cualquier etapa del proceso de producción antes de ser envasado.Producto devuelto, al producto distribuido que se regresa al establecimiento.Producto semiterminado, al producto que se encuentra en su envase primario y que será sometido a etapas posteriores para convertirse en producto terminado.

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Producto terminado, al medicamento en su presentación final.Programa Anual de Estabilidad. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del fármaco o delProtocolo de estabilidad. Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación, características del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales de envase.que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil.Rendimiento final, a la cantidad de producto obtenido al final del proceso con respecto a la cantidad planeada.Rendimiento teórico, a la cantidad de producto que se espera obtener a través de un proceso, de acuerdo a los cálculos efectuados.Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una etapa previa del proceso validado de fabricación debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.Retrabajo, a someter un lote total o parcial a una etapa adicional al proceso de producción debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.siendo adecuado para su uso.Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.todos los parámetros a todas las condiciones establecidas en el protocolo.Validación. Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos.Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización.

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