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SECCIÓN 1: ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO

SECCIÓN 2: DOLOR NEUROPÁTICO

CAPITULO I

Definición de Dolor Neuropático

Patogenia de las Neuropatías

CAPITULO II

Clasificación de Dolor Neuropático

Causas

Expresión Topográfica

CAPITULO III

Características Clínicas

CAPITULO IV

Tratamiento no farmacológico

Tratamiento farmacológico

SECCIÓN 3: FIBROMIALGIA

Definición y características del síndrome de Fibromialgia

Tratamiento Farmacológico

SECCIÓN 4: PREGABALINA

Características

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SECCIÓN 1 – ANATOMIA Y FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

El sistema nervioso esta dividido en tres subsistemas:

El Sistema Nervioso Central

El Sistema Nervioso Periférico

El Sistema Nervioso Autónomo

La unidad anatómica y funcional de este sistema lo constituye la neurona. 1.1. La estructura de la neurona

Al igual que otros sistemas del organismo, el sistema nervioso está comprendido por células. En el sistema nervioso estas células se denominan células nerviosas o neuronas. Existen aproximadamente 10 mil millones de ellas en el organismo y están presentes al nacer. A diferencia de otras células del organismo, las neuronas no aumentan en cantidad para compensar las pérdidas. De modo que cuando una neurona muere, se pierde para siempre. Además de neuronas, el sistema nervioso contiene otro tipo de células: las células gliales. Estas células pueden ser consideradas como el tejido conectivo del sistema nervioso.

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Las neuronas poseen características exclusivas que hacen funcionar al

sistema nervioso de manera diferente a la de otros tejidos. Estas

características especiales son la capacidad para recibir y transmitir

'información, la cual se facilita mediante procesos eléctricos y químicos. Si bien

no hay dos neuronas que sean exactamente iguales, éstas comparten ciertas

estructuras:

El cuerpo celular.

Las dendritas

El axón

EL CUERPO CELULAR:

El cuerpo celular de la neurona contiene un núcleo prominente y el mecanismo bioquímico para la síntesis de las enzimas y de otras moléculas esenciales para la vida de la célula LAS DENDRITAS:

Las dendritas son fibras cortas, tubulares y delicadas. Tienden a ramificarse repetidamente y a formar un árbol espeso alrededor del cuerpo celular. Las dendritas reciben las señales de entrada y transmiten los impulsos eléctricos hacia el cuerpo celular.

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EL AXON:

La fibra larga, que se extiende lejos del cuerpo celular, proporciona una vía para los impulsos de salida desde el cuerpo celular hacia otras neuronas o células efectoras. El axón puede estar rodeado por vainas de mielina; siendo la mielina - una sustancia grasa. Un axón mielinizado tiene constricciones a distintos intervalos, denominados nódulos de Ranvier. En general, las fibras mielinizadas conducen los impulsos eléctricos más rápidamente que las fibras no mielinizadas cuando los impulsos son transmitidos de un nódulo a otro.

Las ramas (fibras terminales) se producen al final de los axones. Sus

terminaciones usualmente tienen forma de botón y contienen muchas vesículas o gránulos, cada uno de los cuales posee un compuesto químico, denominado neurotransmisor

Es importante destacar que la terminal de un axón contiene (en principio) sólo un neurotransmisor específico.

Las neuronas difieren en:

Tamaño del cuerpo celular

Longitud, tamaño y cantidad de dendritas

Longitud y tamaño del axón

cantidad de terminales (que pueden variar de sólo algunas a más de

cien mil)

Estas diferencias hacen que las neuronas reaccionen de manera diferente a las señales de entrada y por lo tanto realicen distintas funciones. 1.2. Neurotransmisión

Toda la información sensorial, movimiento, comportamiento y procesos mentales están influenciados por la transmisión de impulsos nerviosos a través del SNC y del resto del organismo. Ya se ha descrito que la neurona posee características especiales que facilitan la recepción y transmisión de información a través de procesos eléctricos y químicos. Una neurona recibe información de muchas otras neuronas y a su vez transmite información a muchas otras neuronas. De hecho existen numerosas cadenas de neuronas que interactúan entre sí. Esta comunicación interneuronal se efectúa mediante procesos químicos y se la denomina neurotransmisión.

Para comprender el mecanismo de la neurotransmisión es importante: primero conocer los procesos eléctricos dentro de la propia neurona. Los mismos se explican a continuación.

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Procesos eléctricos en la neurona:

La membrana de una neurona contiene cantidades de canales para

sodio y potasio. En una neurona inactiva (no estimulada) la membrana celular

es impermeable a los iones sodio. Posee una alta concentración de potasio

dentro de la neurona y una alta concentración de sodio fuera de la misma. La concentración de estos iones está determinada de manera tal que hay una

carga positiva fuera de la membrana celular y una carga negativa dentro de la

membrana celular. En este estado se dice que la neurona está polarizada.

Cuando la neurona es estimulada por una carga eléctrica la

permeabilidad de la membrana cambia rápidamente. En consecuencia, los

iones sodio ingresan a la célula a través de la membrana celular (influjo de

sodio) creando una carga positiva dentro de la membrana y una carga negativa

fuera de la membrana. Este proceso se denomina despolarización.

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Luego de la despolarización, aumenta la permeabilidad del potasio y

simultáneamente los canales de iones se vuelven impermeables a los iones sodio. Existe un mecanismo que saca sodio del interior de la célula e introduce potasio (por cada tres moléculas de sodio que salen entra una de potasio), lo que contribuye a reestablecer el gradiente eléctrico que existe en la neurona en reposo, ya que al sacar tres iones sodio saca tres cargas eléctricas y solo introduce un Ion potasio, es decir, una carga positiva. Los iones potasio siguen saliendo por gradiente de concentración de la neurona (flujo de. potasio). Este proceso se denomina repolarización. Ahora la neurona está nuevamente en un estado polarizado inactivo y puede recibir otro impulso nervioso.

A través del mecanismo antes descrito un impulso nervioso es

transportado a lo largo del axón hasta las fibras terminales en la forma de carga eléctrica. Esta carga eléctrica se esparce por toda la neurona y es transportada rápidamente a lo largo del axón aproximadamente a 30 mis. Cuando un impulso eléctrico llega a la fibra terminal del axón, una cascada de episodios se pone en movimiento. El resultado final de estas actividades es la fusión de las vesículas a la membrana de la fibra terminal. Inmediatamente después las vesículas se rompen y liberan su contenido en la denominada hendidura sináptica.

Mecanismo de la neurotransmisión

La llegada de un impulso nervioso a la terminal del axón estimula a otras neuronas a través del neurotransmisor liberado. La unión de la fibra terminal del axón con forma de botón de una célula nerviosa con la dendrita o cuerpo celular de la siguiente neurona se denomina sinapsis. Las dos neuronas en realidad no se fusionan, sino que están separadas por un diminuto espacio, la hendidura sináptica.

La función principal de la sinapsis es facilitar mediante procesos químicos la transferencia de la información desde una neurona a la otra. Es importante observar que los impulsos viajan sólo en una dirección: desde el axón de una neurona (presináptica) a la dendrita o cuerpo celular de la siguiente neurona (postsináptica). Parte del neurotransmisor liberado se une a un sitio específico sobre o dentro de la membrana postsináptica. Este sitio específico se denomina receptor. Este receptor químico (probablemente proteínas específicas) sólo puede ser activado por un neurotransmisor específico. El receptor es como un mecanismo que sólo puede ser accionado por la llave correcta. En la sinapsis el neurotransmisor actúa como una llave.

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En respuesta a la unión el receptor cambia su forma o actividad de manera tal que modifica la permeabilidad de los iones de la membrana postsináptica. El cambio producido en la membrana postsinaptica puede causar uno de dos efectos opuestos excitación o inhibición. La excitación de las neuronas postsinápticas se produce si el neurotransmisor abre los canales de sodio (aumentan la permeabilidad al sodio). Esto resulta finalmente en la formación de un nuevo impulso eléctrico. Cuando la permeabilidad para los iones cloruro (principalmente) aumenta, se produce inhibición y el impulso nervioso se detiene. Si un neurotransmisor causará excitación o inhibición está determinado no sólo por su naturaleza sino también por la naturaleza del receptor postsináptico. Dos mecanismos ayudan a controlar la cantidad de neurotransmisor liberado durante la neurotransmisión Enzimas:

La cantidad de neurotransmisor disponible para la liberación está controlada por un equilibrio entre las enzimas que sintetizan al neurotransmisor y las enzimas que lo degradan en la terminal axónica. Los receptores presinápticos están presentes en la superficie de la mayoría de las terminales axónicas. Estos receptores responden al neurotransrmisor liberado por la terminal. Cuando la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica supera cierto umbral estos receptores son estimulados. Esto lleva a una reducción de la cantidad de neurotransmisor liberado. Este mecanismo evita la liberación excesiva del neurotransmisor.

Impulso nervioso

La vesícula sináptica se une a la membrana axónica

Neurotransmiso

r E

Respuesta

Fig. A 1 7: Representación esquemática neurotransmisión

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Duración de la acción

Cuando un transmisor es liberado hacia la hendidura sináptica. Se une casi inmediatamente con su receptor específico. La duración de esta unión es sólo de 1 a 2 milisegundos, por lo tanto los canales iónicos permanecen abiertos sólo durante este lapso. La razón de esto es que el neurotransmisor sea rápidamente eliminado de la hendidura sináptica de tres modos diferentes:

- Difusión desde la hendidura hacia los líquidos circundantes

- Destrucción en la hendidura por enzimas especificas

- Recaptación en la terminal del axón presináptico

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Fatiga

Cuando las sinapsis excitativas son estimuladas repetidamente a rápida velocidad, la cantidad de descarga es primero muy elevada pero disminuye en los milisegundos subsiguientes. Este fenómeno se denomina fatiga y es producido casi principalmente por agotamiento de las reservas de neurotransmisor. El desarrollo de fatiga es un mecanismo protector contra el exceso de actividad neuronal. Por ejemplo, una convulsión epiléptica finalmente es atenuada por el desarrollo de fatiga. Neurotransmisores Más de 30 sustancias han resultado ser neurotransmisores o se las ha asumido como

tales. Como se mencionó anteriormente, la acción de un neurotransmisor está

determinada por la naturaleza del transmisor así como también por la del receptor de la

membrana postsináptica. Por lo tanto, un solo transmisor puede causar inhibición en

algunas sinapsis del sistema nervioso central, pero la excitación en algunas otras

sinapsis dependiendo del tipo de receptor.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:

Denominado también eje-diencéfalo-espinal o bien neuroeje, es una entidad anatómica, protegida eficazmente de los traumas externos mediante formaciones óseas del cráneo y de la columna vertebral (canal raquídeo), encargada de recibir y transmitir impulsos, coordinando de esta forma las diferentes actividades del organismo.

El SNC comprende:

- El Cerebro

- El Cerebelo

- El Tallo cerebral, que a su ves está constituido por:

Pedúnculos cerebrales o mesencéfalo

Protuberancia,

Bulbo raquídeo.

- Medula espinal

Cada parte va envuelta en membranas de neturaleza conectiva denominadas meninges, que, desde el exterior hacia el interior, son la duramadre, la aracnoides y la piamadre. A lo largo de todo el recorrido del eje cerebroespinal en el interior de él se aprecia un canal que modifica la propia uniformidad de su calibre, ampliándose o estrechándose según las regiones

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que se examinen. Es el canal central del epéndimo. En él, como en los espacios delimitados por las meninges, circula una sustancia, compleja en cuantos a su composición, denominada líquido cefalorraquídeo, cuya función es la de evitar que los traumas de cierta entidad repercutan, transmitiéndose directamente sobre el neuroeje. En el espesor de la sustancia encefaloespinal se encuentran ordenadamente dispuestas los elementos nerviosos reagrupados formando los denominados núcleos, cada uno de los cuales, como es conocido, está provisto de prolongaciones dendríticas y de axones. La mayoría de los axones, de longitud variable, se unen formando fascículos nerviosos que, por lo general, salen del S.N.C. o, como se dice en lenguaje anatómico, emergen en puntos del neuroeje bien individualizados y recorren tramos más o menos largos, alcanzando las áreas de inervación. Los citados haces constituyen las vías nerviosas (piramidales, sensoriales, de asociación, etc.), que proceden desde los centros neuroaxiales (vías eferentes) y conducen estímulos motores o que provienen de la periferia (vías aferentes), y conducen sensaciones más o menos en el límite de la conciencia.

A la localización normal de las diferentes partes ayudan los elementos de sostén del S.N.C., definidos con el término de neuroglia y de cèlulas ependimales. Las primeras células de oligodendroglia, microglia y astrocitos están situadas en el contexto del S.N.C., las segunda, que mantienen los caracteres de células epiteliales, revisten internamente el canal homónimo y dan lugar a una membrana limitante interna..

En el seno del neuroeje se observa la presencia de dos tipos de sustancias, las cuales, a causa del color que poseen, se denominan sustancia blanca y sustancia gris. Estas están distribuidas de una forma típica, y en algunos segmentos del eje encefaloespinal se encuentran a veces en compañía de la sustancia gris, pequeños, debido a masas de elementos nerviosos funcional y morfológicamente distintos. También los centros nerviosos, están definidos como zonas de llegada o de partida de los estímulos relativos a las actividades neurológicas más amplias y complejas.

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Morfología

El cerebro, que se presenta generalmente en forma de un grueso ovoide con la extremidad posterior más amplia respecto a la anterior, ocupa gran parte del cráneo, incluida la fosa craneal posterior. El volumen y el peso son variables según la edad, la forma del cráneo etc., y además se distinguen claramente según el sexo.

Una fisura longitudinal bastante profunda divide parcialmente estas partes en los hemisferios, derecho e izquierdo.

Toda la superficie del cerebro, como todas las otras formaciones contenidas en el cráneo, presentan una serie de salientes (circunvoluciones) y de surcos más o menos profundos (fisuras) que le confieren un aspecto muy caracteristico y los subdividen en lóbulos

- Frontales

- Temporales

- Occipital, etc.

- Parietal

Además de las divisiones anatómicas pueden distinguirse muchas regiones

funcionales en el cerebro (ver siguiente figura). Además los neurólogos han

diferenciado una serie de sistemas que se extienden a través de varias regiones y

parecen ser

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responsables (funciones específicas. Los ejemplos son los sistemas piramidales

y extrapiramidales y el sistema límbico.

SISTEMA PIRAMIDAL:

En la corteza cerebral existen miles de células grandes con forma de pirámide que se denominan células de Betz o células piramidales. Desde estas células, en cada hemisferio las fibras convergen en las profundidades del cerebro y descienden al tallo cerebral donde las fibras de los lados izquierdos y derecho del cerebro cruzan al otro lado. Desde esta intersección las fibras descienden a la médula espinal como neuronas motoras .superiores y eventualmente hacen sinapsis con los nervios motores inferiores que transportan los impulsos nerviosos a los músculos voluntarios del organismo. Las fibras que provienen de las células piramidales se denominan fibras piramidales y estas fibras piramidales corren juntas como tractos piramidales.

Todo el sistema de células piramidales y tractos nerviosos es conocido como el sistema piramidal y es responsable del control del movimiento voluntario del cuerpo. El cruce de 105 tractos piramidales en el tallo cerebral es la razon de porqué el daño de un lado del cerebro causa problemas de debilidad muscular o parálisis en el lado opuesto del organismo.

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En las secciones efectuadas sobre el encéfalo se aprecia que está presenta hacia la periferia una capa cortical o corteza cerebral constituida por sustancia gris, encontrándose en la parte más interna la sustancia blanca, en el espesor de la cual son visibles núcleos más o menos grandes de sustancia gris.

En la sustancia blanca discurren, por lo general, fibras nerviosas mielínicas, las cuales sirven para poner en relación los diferentes centros cerebrales entre sí o con los órganos efectores perifericos.

Grandes masas de sustancia gris están contenidas en el espesor del cerebro (núcleos subcorticales): éstos forman el cuerpo estriado y el tálamo óptico.

Mediante los estudios e investigaciones experimentales se ha alcanzado un cierto conocimiento, tanto de los centros como de las vías a través de las cuales el S.N.C., se pone en relación con el mundo exterior (esteroceptores, efectores somáticos) o con los diferentes distritos del organismo

Tallo Cerebral

Al cerebro le sigue inmediatamente el tallo cerebral, que comprende distintas formaciones:

Los pedúnculos cerebrales,

El puente o protuberancia anular

Bulbo raquídeo

El cerebelo se asemeja morfológicamente a una mariposa, con un cuerpo central alargado en sentido posteroanterior y dos alas dispuestas lateralmente a él, denominadas lóbulos cerebelosos: Las dos superficies del cerebelos (superior cóncava e inferior convexa) son bastante irregulares por la presencia de numerosos surcos más o menos profundos y curvilíneos, con una concavidad anterior y medial. La superficie cerebelosa, y algunos núcleos situados en el interior, están constituidos por sustancia gris (núcleo del techo, núcleo dentado, etc.); la sustancia blanca ocupa la parte restante y contiene numerosas fibras nerviosas, aferentes y eferentes, que llegan o salen del cerebelo a través de los pedúnculos cerebelosos superiores, medios e inferiores.

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Al bulbo le sigue, justo por debajo del decussatio pyramidum, la médula espinal, formación nerviosa contenida en el canal vertebral. De forma groseramente cilíndrica, en cuanto que es aplanada en sentido anteroposterior, presenta un ensanchamiento fusiforme, superior o cervical, que se sitúa entre la III vértebra cervical y la II vértebra dorsal, y otro ensanchamiento inferior o lumbar que se inicia a nivel de la IX vértebra dorsal, y alcanzan su máximo volumen a nivel de la XII vértebra dorsal, estrechándose más debajo de esta vértebra, hasta llegar a la II lumbar, donde termina en forma de cono terminal, continuándose con los filamentos nerviosos de la denominada cola de caballo hasta la base del cóccix. Tiene una longitud media de 45 cm., con un diámetro de 2,5 cm. en su parte media que aumenta hasta 3,6-3,7 cm. en los ensanchamientos cervical y dorsolumbar.

Siguiendo las desviaciones fisiológicas de la columna vertebral, la médula espinal presenta una curvatura cervical de concavidad posterior, una curvatura dorsal con concavidad anterior y se mantiene en posición por continuidad con el bulbo en su parte superior, y con el cóccix mediante una prolongación de la

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duramadre, en la parte inferior, y a todo lo largo del canal vertebral, a través de conexiones que la misma duramadre asume con las paredes del canal vertebral. Después de haberla separado de sus relaciones, si se distiende la médula espinal sobre una superficie lisa, habrá que considerar una cara anterior o ventral, una cara posterior o dorsal y dos caras laterales.

Observando una sección transversal de la médula espinal, rápidamente se pone de manifiesto cómo la masa de sustancia blanca se encuentra rodeando periféricamente la agrupación de sustancia gris, característicamente conformada, en cuanto que se presenta como dos semilunas unidas por su parte media por un puente transversal, siempre de sustancia gris, en el centro del cual se encuentra el canal ependimario. De tal manera se distinguen en ella dos astas anteriores, más amplias especialmente a la altura de los dos ensanchamientos, cervical y lumbar, y dos astas posteriores, más finas. Además, especialmente en los segmentos dorsales de la médula espinal, se observan, en correspondencia con la base de cada asta anterior, una pequeña masa de sustancia gris que constituye la denominada asta lateral. Del asta anterior salen las fibras nerviosas, provenientes de los cuerpos celulares allí situados, que componen las raíces anteriores espinales motoras, y al asta posterior llegan las raíces posteriores de naturaleza sensitiva. Es conocido que todo músculo está inervado por más de una fibra nerviosa; por lo tanto, en la médula existen células nerviosas, distribuidas en más de un segmento, encargadas de dar las prolongaciones nerviosas para la contracción. Así, por ejemplo, las fibras nerviosas del músculo bíceps braquial (uno de los músculos flexores del antebrazo sobre el brazo) tienen sus neuronas, de las cuales parten las dendritas, distribuidas en los segmentos de la médula espinal, comprendida entre el quinto y el sexto segmento cervical (C1- C 2).

Existe un sistema especial que, desde un punto de vista fisiológico, representa un mecanismo regulador y coordinador y que constituye el sistema extrapiramidal, útil para la función estatica y postural, para la motilidad automática, etc.

Las funciones útiles para la conservación y regulación de la vida forman parte del sistema nervioso vegetativo o autonómico, cuyos centros están situados en el hipotálamo, en el tronco encefálico y en la médula espinal. También éstos están dotados de vías aferentes y eferentes, de constitución anatómica especial, algunos de ellos situados en el interior o en la periferia de los órganos viscerales.

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1. Sustancia gris (asta posterior) 2. Sustancia blanca

3. Sustancia gris (asta anterior) 4. Canal central

5. Capas protectoras 6. Vértebras 7.Ganglios

Formaciones – Revestimiento – Líquido Del S.N.C.

Formaciones: Los ventrículos laterales se encuentran en los hemisferios cerebrales y van desde el lóbulo frontal hasta el lóbulo occipital. Constituyen cavidades anfractuosas por los salientes en su interior de protuberancias de la sustancia cerebral más o menos pronunciadas. Los ventrículos laterales, así como las otras formaciones cavitarias, están revestidos enteramente por células ependimales que han conservado los caracteres propios del revestimiento ectodérmico de los primeros períodos del desarrollo. Cada ventrículo lateral comunica con el denominado III ventrículo mediante el foramen de Monro, de tal manera que el líquido cefalorraquídeo contenido en ellos puede recorrer todo el tubo neural. El III ventrículo, con un aspecto en embudo con su base hacia arriba y comprendido entre los talamos ópticos, el fórnix y la coroides superior comunica con el IV ventrículo descrito a nivel del bulbo mediante el acueducto de Silvio. De aquí el líquido cefalorraquídeo traspasa al canal central del epéndimo, al centro de la médula espinal, que alcanza hasta el nivel de la II vértebra lumbar.

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Liquido Cefalorraquideo: se halla en el espacio subaracnoideo, delimitado por una hoja parietal, adherida a la duramadre, y una hoja visceral, adherida a la piamadre. En el conjunto forman la porción intermedia de las meninges encefálicas o aracnoides. La duramadre representa la meninge externa y forma una membrana de naturaleza fibrosa, que envuelve el eje encefaloespinal en toda su extensión y adheriéndose con su superficie externa más o menos íntimamente, según la edad, a las paredes internas del cráneo y a lo largo del canal vertebral, estando separada de las partes óseas mediante un espacio (espacio epidural) ocupado por tejido adiposo o por plexos venosos intrarraquídeos.

Vascularización del S.N.C.

La irrigación arterial cerebral está a cargo de las ramas de la carótida interna y de las arterias vertebrales; de las carótidas internas provienen las arterias cerebrales anterior y media, la arteria coroidea anterior y la arteria comunicante posterior; de las arterias vertebrales provienen las arterias cerebrales posteriores, las cuales, uniéndose con algunas ramas del sistema anterior, provenientes, forman el denominado polígono de Willis, situado en la base del cerebro. Este, en su parte anterior, está formado por las dos arterias cerebrales anteriores, unidas por la arteria comunicante homónima, y, posteriormente, por las dos arterias cerebrales posteriores anastomosadas mediante los comunicantes posteriores con la arteria carótida interna.

La arteria cerebral media o arteria Silviana se encarga de la irrigación de la corteza cerebral correspondiente a la superficie lateral del hemisferio del propio lado; la arteria cerebral anterior irriga parte de la superficie medial del mismo hemisferio; así, pues, resulta que el cerebro presenta una abundante red anastomótica que explica la posibilidad de un mantenimiento funcional. Las venas acompañan, por lo general, a las subdivisiones de las ramas arteriales. Por lo que respecta a las vías linfáticas, se debe subrayar que la linfa, que como en otros segmentos del neuroeje no posee una clara distribución, se distribuye de forma variable a lo largo de los intersticios de las diferentes zonas encefaloespinales, vecina a los vasos sanguíneos.

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Ilustración esquemática del círculo de Willis

A la médula llegan las arterias espinales anteriores, posteriores y laterales, que provienen todas ellas de las arterias vertebrales, con exclusión de las últimas, que a nivel del tórax y de la región lumbar y sacra están irrigadas, respectivamente, por las arterias intercostales, arterias lumbares y arterias sacras.

Sistema nervioso periférico

Introducción

Es un complejo de estructuras nerviosas constituidas por los nervios. Estos tienen la forma de cordones cilíndricos más o menos gruesos, de diferente longitud y de un color blanco rosáceo; están formados esencialmente por prolongaciones o axones de las células nerviosas y tienen el fin de asegurar la unión entre lo centros nerviosos y las diferentes partes del cuerpo. Las células nerviosas o neuronas representan la unidad estructural del sistema nervioso. Su caracteristica más llamativa es la presencia de una o más expansiones protoplasmáticas (prolongaciones) de distinta longitud, que emergen del propio cuerpo celular: las dendritas y el neuroeje. Estas características están en relación con las funciones específicas de las células nerviosas: la transmisión y la recepción de los impulsos. Las dendritas, pequeñas expansiones, a veces ramificadas, reciben y transmiten el impulso hacia el cuerpo celular (soma); las dendritas (o axones) tienen la función de transmitir el impulso desde el soma a otras células nerviosas o a los órganos efectores (por ejemplo, músculos, glándulas, etc.).

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Las fibras nerviosas se distinguen en fibras efectoras o motoras, de conducción centrífuga, las cuales transmiten los impulsos desde el neuroeje hasta los órganos periféricos ; estas fibras pueden ser somáticas, si están destinadas a los músculos voluntarios; viscerales, cuando van destinadas a los músculos involuntarios o las glándulas; fibras aferentes o receptoras o sensitivas: son las de conducción centrípeta que recogen los estímulos de diferente naturaleza de la periferia, transmitiéndolos al sistema nerviosos central. Se distinguen fibras estereoceptivas o receptoras somáticas, que recogen estímulos que provienen de la piel; fibras propioceptivas, que recogen estímulos que provienen de la extensión periférica anexa a los músculos, a los tendones y a las articulaciones, y sirve para conservar el tono muscular, la coordinación de los movimientos y el equilibrio del cuerpo; fibras introceptivas, que recogen los estímulos viscerales, y por su mediación se establecen relaciones funcionales entre los aparatos circulatorio, respiratorio, digestivo, urogenital y el eje encefaloespinal. Las fibras que constituyen los nervios anexos a los órganos de sentido específico (vista, oído, sentido vestibular, olfato y gusto) toman el nombre de fotoceptoras (para los estímulos luminosos), fonoceptoras (para los estímulos acústicos), estatícoceptoras (para el equilibrio), quimioceptoras (para el olfato y el gusto).

Los nervios se dividen en cerebroespinales o de la vida de relación y simpáticos o de la vida vegetativa. Los nervios cerebroespinales pueden ser: motores somáticos, para los músculos estriados, voluntarios, y sensitivo-somáticos, que son aquellos que se encargan de la sensibilidad estereoceptiva y propioceptiva. Los nervios simpáticos pueden ser: motores viscerales, que inervan los músculos lisos y las glándulas, y sensitivos viscerales, para la sensibilidad introceptiva. Los nervios, constituidos por fibras motoras y sensitivas, o por fibras somáticas y viscerales simultáneamente, se denominan nervios mixtos. Para cada nervio se distingue un origen aparente y un origen

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real. El origen aparente corresponde al punto de la superficie del neuroeje (encéfalo, tronco cerebral, médula espinal), en correspondencia del cual el nervio se hace reconocible. El origen real se refiere al grupo de las células nerviosas, de las cuales se originan las fibras del mismo nervio. Los nervios motores tienen su origen en el interior de un segmento del eje cerebroespinal, mientras que los nervios sensitivos tienen su origen fuera del mismo, en un grupo de células contenidas dentro de un ganglio nervioso.

Los ganglios están formados por corpúsculos de dimensiones variables, del volumen de una alubia o de una lenteja, e incluso más pequeños, hasta llegar a dimensiones microscópicas, como los que se encuentran a lo largo del curso de determinados nervios y en las mallas de las redes nerviosas. Se distinguen: ganglios espinales y ganglios simpáticos o del sistema neurovegetativo. Casi todos los nervios del cuerpo son pares y están distribuidos de manera simétrica sobre cada lado del cuerpo. Existen 31 pares de nervios espinales y doce de nervios craneales. A ellos se deben añadir los dos troncos del simpático.

Nervios craneales

Existen doce pares de nervios craneales, del número 1 al número 12, que se originan desde el tallo cerebral (10 pares) y el cerebro (los dos primeros). Algunos de ellos son sensoriales, y otros son motores, y unos pocos son mixtos y contienen tanto fibras motoras como sensoriales. Se encuentran en la cabeza, la garganta, el cuello, el tórax y el abdomen.

Nº Nombre Acción Origen

I Nervio olfatorio Impulsos desde las membranas nasales (olfato)

Cerebro

PII Nervio óptico Impulsos visuales desde la retina

Cerebro

III Nervio motor ocular común

Músculos oculares Pedúnculos

IV Nervio troclear Músculos oculares Pedúnculos

V Nervio trigémino Rostro Protuberancia

VI Nervio motor ocular externo

Músculos oculares extrínsecos

Protuberancia

VII Nervio facial Expresión facial Protuberancia

VIII Nervio auditivo Audición y equilibrio Protuberancia

IX Nervio glosofaríngeo Lengua faringe y glándulas salivales

Bulbo

X Nervio vago Cuello; tórax y abdomen Bulbo

XI Nervio Espinal Músculos largos del cuello y músculos del habla

Bulbo

XII Nervio hipogloso Músculos de la lengua Bulbo

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Nervios Espinales:

Los nervios espinales son aquellos que tienen su origen aparente en la médula espinal y atraviesan los orificios vertebrales para distribuirse a los territorios orgánicos a los cuales están destinados. Son 31 pares y todos ellos son nervios mixtos, es decir, sensitivos y motores. De éstos, ocho pares son cervicales, doce dorsales, cinco lumbares, cinco sacros y uno coccígeo. Cada nervio espinal está formado por dos raíces, una anterior y una posterior; la anterior o motora tiene su origen real en la sustancia gris espinal (parte en el asta gris anterior y parte en el tramo anterior de la zona intermediolateral); emergen por el surco lateral anterior de la médula espinal que representa su origen aparente.

Las ramas anteriores de los nervios espinales cervicales, lumbares, sacros y coccígeos se reagrupan de diferente manera entre sí para formar distintos plexos.

Estos plexos son:

El plexo cervical

El plexo braquial

El plexo lumbar

El plexo sacro

El plexo pudendo

El plexo coccígeo

Las ramas posteriores de los nervios espinales son 31 para cada lado, separándose del nervio espinal relativo inmediatamente al lado de los orificios intervertebrales, y dirigiéndose posteriormente se dividen en una rama medial y una lateral

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Sistema nervioso vegetativo (o sistema nervioso autónomo)

Introducción

Denominado también sistema neurovegetativo, o nervioso autónomo, o involuntario, o visceral, o gran simpático, es aquella parte del sistema nervioso que regula las funciones vitales fundamentales que son en gran parte independientes de la conciencia y relativamente autónomas, es decir, las funciones vegetativas (aparato cardiorrespiratorio, glándulas endocrinas, musculatura lisa, aparato pilo sebáceo y sudoríparo, etc.).

El sistema simpático

El sistema simpático moviliza energía cuando el organismo está bajo estrés, preparando así a los sistemas orgánicos para una intensa acción: susto, pelea o huida.

Los ganglios del sistema simpático están ubicados próximos a la médula espinal. Por lo tanto las fibras preganglionares son cortas, y las fibras postganglionares son largas

Las fibras preganglionares liberan un neurotransmisor llamado acetilcolina y la mayoría de las fibras postganglionares liberan un neurotransmisor llamado noradrenalina. Los nervios de este sistema emergen con los 12 nervios periféricos torácicos y los primeros tres lumbares

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Es importante destacar que la médula de la glándula suprarrenal desempeña una función importante en el sistema simpático debido a que es estimulada por los nervios simpáticos para liberar adrenalina y noradrenalina. Estas hormonas ingresan a la circulación y tienen un efecto sobre los órganos diana.

Existen Centros Neurovegetativos Superiores corticales donde tiene lugar la integración más elevada de las diferentes actividades vegetativas, ubicadas en zonas determinadas de la corteza cerebral, de las cuales las más importantes son la parte del lóbulo frontal y el denominado sistema límbico. La primera regula las funciones vegetativas (vasomotoras, sudorales, etc.) y en el sistema límbico tiene lugar una integración entre el estado emocional y las determinadas funciones vegetativas (motilidad gástrica, emisión de orina y heces, constancia en la presión arterial, etc.). El otro centro neurovegetativo superior es el Sistema Neurovegetativo Diencefálico, donde se encuentran numerosos agregados celulares o núcleos hipotalámicos, en relación con determinadas funciones metabólicas y con el sistema endocrino, esencialmente la hipófisis. Existen luego otras formaciones, que además de constituir un centro integrativo para las emociones, presiden algunas manifestaciones fundamentales de la vida, como el sueño, la vigilia, el hambre y la sed.

Los Centros neurovegetativos intermedios reciben fibras de los nervios periféricos del simpático al ojo, los vasos y las glándulas endocrinas, el corazón, los pulmones, el aparato digestivo y las glándulas anexas y el aparato urogenital.

Sistema Parasimpático:

Se indica con este término el complejo de centros nerviosos vegetativos situados en el mesencéfalo, en el romboencéfalo o bulbo y en el segmento sacro de la médula espinal, además de las fibras nerviosas aferentes y eferentes en relación con ellos.

Está constituido por:

Parasimpático Mesencefálico:

Parasimpático Bulbar o Romboencefálico: que controlan los vasos y las glándulas y la mayor parte del aparato digestivo, para el aparato respiratorio, corazón y grandes vasos y riñones con la misión la regulación de la presión arterial

Parasimpático Sacro: Son las fibras excitadoras para la musculatura vesical, inhibidoras para el músculo esfínter interno de la vejiga, vasodilatadoras para los vasos de los genitales externos induciendo así a la congestión de los cuerpos cavernosos en la erección.

Metasimpático (sistema Intramural).

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SISTEMA NORADRENERGICO

En los EE.UU. la (nor) adrenalina (NA) se llama (nor) epinefrina. Si bien la noradrenalina es el neurotransmisor en la neurona final, el sistema frecuentemente se conoce como sistema adrenérgico. En este manual se lo denominará sistema noradrenérgico. Las neuronas que usan noradrenalina como su transmisor se denominan neuronas noradrenérgicas. Las vías noradrenérgicas están ampliamente diseminadas tanto en el encéfalo como en la médula espinal. En la médula espinal las vías noradrenérgicas junto con la acetilcolina se asocian con el sistema nervioso simpático y con el control vasomotor de los vasos sanguíneos. En el tallo cerebral los densos tractos de nervios noradrenérgicos se asocian con el control central del sistema nervioso simpático y por ende con el control central de la presión arterial. Dos vías, los fascículos noradrenérgicos dorsales y ventrales ascienden a través del cerebro medio. El fascículo ventral envía ramas a las amígdalas y al hipotálamo y se cree que está especialmente asociado con el estado de ánimo y el comportamiento, manteniendo la vigilia y las sensaciones de placer y recompensa. La rama del fascículo ventral que va hasta el hipotálamo puede también estar asociada con la termorregulación. El fascículo dorsal es mucho más largo que el ventral. Asciende a través del cerebro medio y luego completa su circuito alrededor de cada uno de los hemisferios cerebrales. El fascículo dorsal tiene muchas interconexiones con el sistema límbico conocido como el centro de las emociones. También envía ramas a una región en el cerebro, llamado el hipocampo, el centro de la memoria de nombres, fechas y lugares. Por lo tanto, entre otras cosas se cree que el fascículo dorsal puede estar involucrado con la respuesta emocional de la memoria. La falta de NA está implicada en la depresión, mientras que un exceso de NA puede estar asociado con manía Subtipos de receptores:

Actualmente se sabe que existen dos subtipos de receptores adrenérgicos postsinapticos: alfa (a) y beta (/3) que dan origen a efectos diferentes: La activación de los receptores-alfa postsinápticos principalmente vasoconstricción cutánea y de vísceras (órganos internos) y la activación de los receptores beta postsinápticos produce principalmente estimulación cardiaca, dilatación (relajación) de los vasos sanguíneos (principalmente las arteriolas del músculo esquelético), y relajación del músculo liso en los bronquiolos (broncodilatación).

Los receptores-/31, predominan en el corazón y el tejido adiposo. Los receptores-/32 se encuentran principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos, bronquiolos, tracto gastrointestinal, útero y en glándulas

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Hay dos clases de receptores Alfa: Alfa 1 que a diferencia de los receptores Beta, que son postsinápticos, las subclases de los receptores alfa son tanto pre como postsinápticos Los receptores se encuentran presinápticamente, es decir en la terminal axónica. Inactivación del Neurotrasmisor:

El exceso de noradrenalina es eliminado de las sinapsis noradrenérgicas por tres mecanismos diferentes. Parte del neurotransmisor es captado nuevamente por las terminaciones nerviosas presinápticas y 'reciclado' para usar nuevamente. Parte del neurotransmisor sale de la hendidura hacia los líquidos circundantes. El resto es destruido enzimáticamente por las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT).

Las drogas o sustancias químicas que inhiben la captación o el metabolismo de

la noradrenalina prolongan las concentraciones elevadas, por consiguiente los efectos

del neurotransmisor en la sinapsis.

SISTEMA SEROTONINERGICO

La serotonina es también denominada 5-hidroxitriptamina o 5-HT. Las neuronas serotoninérgicas están dispersas por todo el sistema nervioso periférico pero su exacta función fisiológica no está bien definida. Dentro del SNC el sistema serotoninérgico forma una red difusa. La mayoría de las neuronas serotoninérgicas están situadas en la protuberancia anular y desde aquí las fibras ascendentes inervan a los ganglios básales, al hipotálamo, al tálamo, al hipocampo, al sistema límbico y a las cortezas cerebrales.

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Es interesante destacar que las vías serotoninérgicas se asemejan enormemente a las de las neuronas noradrenérgicas e inervan las mismas áreas del cerebro de modo que sus efectos pueden bien ser complementarios.

La 5-HT participa en la regulación de la temperatura del organismo, y la percepción de sensaciones (hambre, estado de ánimo. conducta). La reducción de la actividad de los sistemas 5-HT produce depresión.

Subtipos de receptores

Existen por los menos tres tipos de receptores de 5-HT: 5-HT1. 5-HT2 Y 5-HT3. Los principales hallazgos con respecto a los subtipos de receptores serotoninergicos son:

Los receptores HT/A son tanto presinapticos como Postsinapticos y se los observa principalmente en el sistema limbico. Están relacionados con los efectos anti-ansiedad. Luego de la activación las neuronas serotoninérgicas se silencian mutuamente a través de los receptores 5-HT'A' Por lo tanto estos receptores regulan la cantidad de serotonina en el SNC (una acción similar a la de los receptores noradrenérgicos.

Los receptores postsinápticos 5 -HT/D tienen muchas variantes pero una de estas está involucrada en la circulación sanguínea de la cabeza debido a que las estimulaciones para estos receptores son beneficiosas en el control de la migraña.

Los receptores5-HT2c (anteriormente 5-HT,c) se encuentran en el hipotálamo y en el cuerpo estriado. La activación de estos receptores postsinápticos lleva a la supresión del apetito y calma los fuertes impulsos motivacionales tanto positivos como negativos. De este modo. La acción sobre estos receptores tiene consecuencias reguladoras del estado de ánimo (antidepresivas).

Los receptores 5-HT3 son receptores postsinápticos localizados en un área específica, el área postrema, en el tallo cerebral. Estos receptores median los vómitos. El bloqueo reduce los efectos colaterales de náuseas y vómitos de las drogas antineoplásicas

Otros receptores 5-HT desempeñan una función en el sistema gastrointestinal, pero se requiere un estudio más profundo para un mejor conocimiento de sus funciones.

Inactivación del Neurotrasmisor

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Al igual que la noradrenalina la 5-HT es eliminada de la sinapsis por difusión, recaptación en la neurona presináptica o por desintegración a través de la monoaminooxidasa (MAO).

SISTEMA DOPAMINERGICO:

Se han descubierto tres sistemas neuronales en el cerebro que emplean dopamina como neurotransmisor. Estas vías se limitan principalmente al cerebro medio y a los lóbulos frontales del cerebro. No se extienden tan ampliamente a través de las cortezas cerebrales como los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Las tres ramas son

1. La vía nigroestriada que se extiende desde la sustancia Nigra en el cerebro medio hasta el núcleo caudal. Forma parte del sistema extrapiramidal relacionado con la integración de los estímulos sensoriales y la iniciación del control fino del movimiento.

2. El sistema mesolimbico cortical que se extiende desde el área tegmental ventral del cerebro medio hasta muchas áreas de la corteza frontal. Se cree que esta vía está relacionada con la conducta emocional.

3. El sistema rubero-infundibular que está situado dentro del hipotálamo/hipófisis. Está relacionado con el control nervioso del sistema endocrino.

1. Sistema nigro-neoestriado

2. Sistema mesolímbico

3. Sistema tuberoinfundibular

4. Área postrema

1

4

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Subtipos de Receptores:

Los receptores de la dopamina se clasifican en D1 o D2, según su sensibilidad a las diferentes drogas. Su función y distribución en el SNC se resume en la siguiente figura. Recientemente también se han identificado los receptores D1 y D4 pero todavía no se han determinado sus funciones.

Inactivación del Neurotrasmisor:

El exceso de dopamina se elimina de la sinapsis mediante el mismo mecanismo para noradrenalina y serotonina: difusión, recaptación y desintegración enzimática.

ACETIL COLINA:

La acetilcolina es uno de los principales transmisores excitadores del SNC y del sistema nervioso periférico. Las fibras que secretan Ach se denominan fibras colinérgicas. Por ejemplo, en las uniones La aceticolina es uno de los principales transmisores excitadores del SNC y del sistema nervioso periférico.

Las experiencias con drogas anticolinérgicas sugieren que las neuronas colinérgicas del SNC están involucradas con:

El control fino del movimiento muscular

La memoria reciente

Despertar y vigilia

Vómito o reflejo de emesis.

Los receptores de acetilcolina en las vísceras y sistema autonómico se denominan receptores muscarínicos, mientras que los receptores de Ach en los ganglios y en las sinapsis finales musculares se denominan receptores nicotínicos.

Inactivación del neutrasmisor:

La Ach es inactivada por la enzima acetilcolinesterasa. Esta es liberada en la sinapsis y está además presente en el plasma sanguíneo y el hígado.

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AMINOÁCIDOS:

Diversos neurotransmisores pertenecen al grupo químico de los aminoácidos.

Acido gama-aminobutírico (GABA)

GABA es el más estudiado de los diversos aminoácidos que aparentemente funcionan como neurotransmisores exclusivamente en el SNC. GABA es un neurotransmisor inhibidor. Las neuronas de GABA tienen axones cortos y por lo tanto se limitan a funciones regionales. Aparentemente 'moderan' la actividad en varias áreas del cerebro, especialmente el tálamo, el hipotálamo y el sistema límbico

Debido a su actividad se cree que GABA modifica las respuestas emocionales, especialmente ansiedad y temor. Cabe destacar que muchas de las drogas ansiolíticas importantes actúan prolongando los efectos de GABA.

GABA es inactivado tanto por recaptación como por degradación enzimática.

El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

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FIGURA 6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

Las sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (las benzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisión GABAérgica.

Glicina y ácido glutámico

La glicina es un transmisor inhibidor de la médula espinal. Se cree que produce relajación muscular.

El ácido glutámico es un potente estimulante del cerebro y de la médula espinal.

HISTAMINA:

La histamina deriva del aminoácido L-histidina y funciona como mediador de la inflamación y como neurotransmisor. Las neuronas histaminérgicas del sistema nervioso periférico controlan la secreción de ácido en el estómago a través de los denominados receptores H2. Los receptores H2 del sistema nervioso periférico afectan el músculo liso en los bronquios y el intestino.

En el SNC se cree que las neuronas histaminérgicas están presentes en las regiones responsables del despertar, la vigilia y el equilibrio. Las drogas antihistaminérgicas que actúan sobre receptores H2 tienden a producir somnolencia si penetran el SNC.

Luego de la liberación de histamina una parte se difunde nuevamente hacia la neurona, pero no hay mecanismo de recaptación activa, y la mayor parte parece ser transportada en la circulación hasta el hígado donde es metabolizada.

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INTERACCION ENTRE LA DROGA Y LOS RECEPTORES:

La interacción entre las drogas y los receptores es análoga a la acción de una llave en una cerradura.

El receptor es la cerradura, las diferentes drogas son las diferentes llaves.

Las drogas (las llaves) tienen estructuras que complementan la estructura de los receptores (las cerraduras).

La interacción comienza cuando una droga se une a su receptor específico (colocar la llave en la cerradura correcta).

Algunas drogas activan a los receptores (la llave abre la cerradura), produciendo una respuesta (un mensaje eléctrico a través de la dendrita de la siguiente neurona). Las drogas que actúan de esta manera se llaman agonistas.

En contraposición, otras drogas inactivan a los receptores (la llave cierra la cerradura), bloqueando toda otra acción (ningún mensaje pasa a la otra neurona). Las drogas que tienen dichas propiedades se llaman antagonistas.

La mayoría de las drogas que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas modifican la neurotransmisión a nivel de la sinapsis. Sus efectos finales son aumentar o disminuir la neurotransmisión.

Estos efectos pueden lograrse a través de varios mecanismos los cuales en sí dependen del tiempo. Estudie cuidadosamente los mecanismos mediante los cuales se logran efectos agudos y crónicos.

Efectos agudos sobre la neurotransmisión:

El aumento agudo de la neurotransmisión puede ser producido por drogas que:

Aumentan la liberación del neurotransmisor;

Inhiben la recaptación del neurotransmisor en la membrana

presináptica;

Imitan las acciones del neurotransmisor natural uniéndose a los

receptores postsinápticos (Agonistas) y estimulándolos;

Impiden la eliminación (y/o metabolismo) de los neurotransmisores en la

hendidura sináptica.

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Por el contrario, la disminución aguda de la neurotransmisión puede ser producida por drogas que:

Inhiben la liberación del neurotransmisor

Aumentan la recaptación del neurotransmisor

Se oponen a las acciones del neurotransmisor natural uniéndose a los receptores y bloqueando su posterior acción (antagonistas)

Efectos crónicos sobre la neurotransmisión

A largo plazo un aumento o disminución inicial del neurotransmisor puede originar cambios en:

La cantidad de receptores postsinápticos

El umbral del receptor, es decir la cantidad mínima de neurotransmisor o droga requerida para la estimulación del receptor. Sírvase observar la relación entre la sensibilidad del receptor y el umbral del receptor.

Los efectos crónicos de las drogas que inicialmente aumentan la neurotransmisión pueden ser

Disminución en la cantidad de receptores postsinápticos

Aumento del umbral del receptor (disminución en la sensibilidad del receptor). Se dice que estas drogas producen downregulalion. Un aumento agudo en la neurotransmisión ocasiona una disminución crónica en la neurotransmisión.

Los efectos crónicos de las drogas que inicialmente disminuyen la neurotransmisión pueden ser:

Aumento en la cantidad de receptores postsinapticos del receptor

Disminución del umbral del receptor (aumento en la sensibilidad).

Se dice que estas drogas producen upregulation.

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SECCIÓN 2– DOLOR NEUROPÁTICO

CAPITULO I: Definición de Dolor Neuropático La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define al dolor nociceptivo "o secundario a daño" como: "Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada o no con daño real o potencial de los tejidos, o descrito en términos de dicho daño". El dolor es una experiencia altamente subjetiva y singular para cada paciente en particular, y sólo quien sufre dolor sabe de que se trata, es propio e intransferible. En circunstancias normales, el dolor es una respuesta fisiológica apropiada que se experimenta cuando se activan unidades sensoriales nociceptivas del tipo mecánico, térmico o químico, con el fin de transferir impulsos aferentes al nivel consciente. A estos términos se agrega el factor que rige tanto la forma como la temporalidad y divide al dolor en agudo y crónico. El dolor "agudo" se describe como: "Una desagradable y compleja constelación de experiencias sensoriales, perceptuales y emocionales, relacionadas con respuestas autonómicas producidas por daño a estructuras somáticas o viscerales". Por su parte, el dolor "crónico" está catalogado como: "Aquel que persiste al curso natural de un daño agudo, concomitante a procesos o patología duraderas, intermitentes o repetitivas, expresado en un término mayor de tres semanas e inclusive meses".

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Se describe al dolor crónico como un dolor recurrente que persiste de tres a seis meses después de que se considere resuelto el padecimiento original. Así pues el dolor crónico puede ser resultado de lesión progresiva o sostenida de los tejidos, como sucede en la neuralgia postherpética, o de cambios dentro del propio sistema nervioso, sin evidencia alguna de daño tisular. Al dolor neuropático se le define por tradición como: "trastorno sensorial que parte de alteraciones estructurales o funcionales de tejido nervioso." Contrario al dolor de origen nociceptivo, el dolor neuropático se produce como una sensación anormal que parte de impulsos que no se asocian directamente al tejido neural propio del sitio en el cual se expresa. Si el daño se produce en la parte periférica del sistema nervioso (SN) específicamente en un aferente primario, recibe el nombre de neuropatía "periférica". Si por el contrario, esta se genera en alguna región del cerebro o de la médula espinal, recibe el apellido de "central".

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En general, el dolor neuropático no tiene origen nociceptivo; sin embargo, este mecanismo puede ser activado en los nerva nervorum

(Nervios que se encuentran en la vaina de los nervios periféricos) que a su vez inervan los nervios periféricos y sirven para detectar el

daño de la estructura nerviosa.

Este tipo de dolor se desencadena por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso central o periférico y en estas

condiciones el dolor se aprecia como un estado doloroso crónico. Dentro de los estados dolorosos crónicos se incluyen, padecimientos

como la osteoartritis, el dolor lumbar y la cefalea crónica. Muchos

trastornos dolorosos crónicos se inician a partir de un estado doloroso agudo que se perpetúa en el tiempo.

El dolor neuropático es altamente complejo tanto en su expresión como en su manifestación clínica. La forma de experimentar dolor depende en gran parte de los aspectos biológicos y neurofuncionales en lo que influyen de manera determinante la personalidad, experiencias dolorosas previas, el nivel sociocultural y el estado emocional y de relación que guarda el paciente, al momento de percibir el dolor. En este sentido, el dolor es una experiencia multidimensional en la que es factible distinguir los factores neurofuncionales que repercuten en una mayor o menor respuesta psicoafectiva, relacionada a su vez con el entorno socioeconómico y espiritual. Actualmente se sabe que el dolor neuropático es una experiencia sensorial y emocional, además de ser un síndrome complejo, cuyas repercusiones biológicas y psicológicas crean una situación devastadora en el paciente y en su familia.

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Patogenia de las Neuropatías Introducción La forma en que se experimenta el dolor y la sensación misma de dolor dependen del estímulo de receptores periféricos del SN que generan señales que viajan a través de fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas. Existen fibras mielinizadas (Fibras A) de pequeño calibre que transmiten con rapidez las señales de dolor que parten de una localización precisa. Por otra parte, existen las fibras no mielinizadas C, que constituyen el 80% en los nervios periféricos, que conducen más lentamente la sensación dolorosa menos clara y localizable. Las fibras aferentes periféricas tienen sus núcleos en los ganglios de las raíces dorsales y proyectan sus prolongaciones por las columnas dorsales hacia estructuras del sistema nervioso central a través de los haces espinotalámicos, de los cuales, a su vez, derivan conexiones a la corteza cerebral. El tálamo es un sitio de gran importancia en la recepción, transmisión y discriminación del dolor, funcionando como una ―Estación Central‖, a donde llega toda la información sensitiva del cuerpo (excepto el olfato), y desde allí es enviado todo a la corteza cerebral, quien se encarga de procesar y relacionar la información en cuanto a la localización y al componente psicoemocional del dolor.

Figura 1

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Figura 1.Las aferencias dolorosas están constituidas por fibras A rápidas y

mielinizadas, y fibras C amielínicas y lentas, que llevan la información hacia el

tálamo, luego de recibir información moduladora en la médula espinal.

Entre los neurotransmisores encargados del estímulo doloroso encontramos sustancias liberadas desde el tejido alterado como son los mediadores de la inflamación (histamina, bradicinina y leucotrienos), así como sustancias contenidas en los nervios aferentes (somatostatina, sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina), y aminas, entre ellas la norepinefrina y la serotonina, además de neuromoduladores como encefalinas o endorfinas cuya activación conduce a la transmisión y modulación de la sensación dolorosa. Por ejemplo, el GABA (Acido Amino–Butírico), un neurotransmisor de tipo inhibidor así como las sustancias que tienen acción agonista (actúan de la misma forma que el GABA) han demostrado, posiblemente mediante su modulación, tener un efecto analgésico. El dolor neuropático se presenta cuando existe un disbalance entre la transmisión de un impulso doloroso y los mecanismos moduladores que inhiben la transmisión dolorosa, ocasionando una reacción exagerada o hiperreactividad de neuronas de amplio rango (NARD) que modifican u ocultan la actividad normalmente producida por un estímulo nocivo. Una combinación del incremento en la actividad aferente (información sensitiva que llega a la médula) y el deterioro de la inhibición segmentaria (mecanismo de inhibición del dolor en la médula) conducen al dolor caracterizado como neuropático, que depende del grado de daño del nervio, plexo o estructura del SNC. La lesión estructural puede causar una alteración de la secuencia del impulso nervioso que llega al SNC, como en el caso de la neurona resultado de una sección de un nervio periférico, el cual emite espontáneamente descargas aberrantes como respuesta a estímulos térmicos, químicos o mecánicos que habitualmente no eran percibidos como nocivos. Entre los posibles mecanismos de este tipo de dolor se han postulado: hiperactividad espontánea de transmisión efáptica, generación de impulsos ectópicos, presencia de estímulos aberrantes, pérdida de la inhibición, activación simpática, disfunción de la nerva nervorum, espasmo muscular reflejo y descarga cortical frontal.

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Los mecanismos subyacentes a esta patología parecen ser daño o disfunción de las fibras nerviosas, pero sustancialmente involucran una organización del procesamiento somato-sensorial central; estos pueden ser, como ya se mencionó: la desaferentación (interrupción de la transmisión al SNC de un impulso nervioso) causada por una interrupción total o parcial de la actividad neural aferente, periférica o central, y el mantenimiento de la actividad simpática eferente. Ambos mecanismos son complejos y, aunque presumiblemente se relacionan desde el punto de vista patogénico, son diferentes. Recordemos que el "dolor nociceptivo" se percibe por los nociceptores (terminaciones nerviosas) que son sensibles a los estímulos dañinos o potencialmente dañinos si estos son lo suficientemente prolongados.

Figura 4

Diagrama esquemático de las terminales de los nociceptores y mecanorreceptores

aferentes primarios en el asta dorsal de la médula espinal implicados en los

síndromes de dolor neuropático. Las fibras Ab tienen axones centrales que entran

en las columnas dorsales, dando origen a axones colaterales que terminan en el

asta dorsal profunda. Las fibras Ad terminan en las láminas I y V, en tanto las

fibras C terminan predominantemente en la lámina II.

Una variedad nociceptiva de dolor neuropático, designado como "dolor de tronco nervioso" o "dolor de nervios nociceptivos", es generado por la activación de la nerva nervorum, presentes en el tejido conectivo que rodea a las fibras nerviosas, cuando este tejido es lesionado por inflamación, tumores o traumatismo; como consecuencia a la respuesta inflamatoria se liberan eicosanoides (mediadores de inflamación) que sensibilizan a la membrana del axón de las fibras sensitivas, lo que las hace susceptibles a que estímulos inocuos, sean percibidos en todo el recorrido del nervio como dolorosos. La variedad "no nociceptiva" del dolor neuropático es producido por daño o disfunción de fibras sensitivas aferentes, centrales o periféricas, es decir, por desaferentación. En este caso, la reacción inflamatoria está ausente, pero hay otros mecanismos múltiples causantes del dolor. Un punto fino del dolor neuropático por desaferentación, lo representa la expresión aumentada de los canales de calcio de las fibras nociceptoras que tiende a inducir descargas ectópicas in situ.

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Si en la interpretación clínica el dolor neuropático se acompaña de síntomas de disregulación del sistema nervioso simpático (trastornos en la coloración de la piel, temperatura y sudoración), se integra el síndrome llamado síndrome de dolor regional complejo (SDRC), en el cual, el concepto de una actividad simpática eferente sostenida se explica, al menos en parte, por la sensibilización noradrenérgica de los nociceptores aferentes primarios que se acoplan a las fibras simpáticas eferentes. En condiciones experimentales, en las que se ligan los nervios espinales L5-S1 de ratas, se observa en los ganglios de las raíces dorsales, una descarga de impulsos, mediada por la enzima ON-sintetasa (Oxido Nítrico sintetasa), como respuesta a la lesión de los nervios periféricos. Estas observaciones apoyan la importancia del ON en las manifestaciones de dolor neuropático, y se suman al hecho de que la inyección intracutánea, intravenosa y paravenosa en humanos voluntarios evoca dolor. Esto es importante porque abre un camino en la investigación de fármacos para el alivio del dolor neuropático basados en la inhibición del Oxido Nítrico. Una presión leve aplicada sobre un nervio conduce a reducción del calibre axonal, un tipo de cambio reversible que no se asocia con degeneración distal del axón si cesa pronto. Sin embargo, la presión prolongada conduce a alteraciones de la vaina de mielina que cubre los nodos de Ranvier causando un bloqueo de la conducción conocido como neuroapraxia. Figura 5

Cuando existe un incremento de la presión, el axón y la vaina de mielina se desplazan permaneciendo solamente la lámina basal y el colágeno en continuidad, en estas condiciones se produce así un daño conocido como axonotmesis que se asocia con degeneración Walleriana del nervio distal a la lesión.

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La neurotmesis consiste en el daño que afecta a la vaina concéntrica y la lámina basal así como la fibra nerviosa misma. Se trata de una lesión más frecuente y de peor pronóstico que se asocia con lesiones penetrantes y está seguido del proceso de degeneración Walleriana. Degeneración Walleriana del nervio La pérdida de excitabilidad nerviosa en fibras motoras ocurre entre los tres primeros días después de la lesión para dar paso después del quinto día al daño en las fibras sensitivas. Existen importantes implicaciones clínicas en cuanto al tiempo en el que se da la producción del daño nervioso en las fibras motoras y sensitivas así como el seguimiento del proceso de degeneración Walleriana pues contribuyen a predecir la extensión de la lesión (parcial o completa). De igual manera, ayudan a catalogar la lesión, pues un examen muy temprano podría hacer pensar en un daño selectivo motor, cuando el daño sensitivo no tiene aún una expresión electrofisológica. El momento en que ocurre la degeneración Walleriana también varía de acuerdo con la longitud en la cual sucede la lesión del nervio. Así, los nervios con muñones distales cortos pierden su amplitud de forma más temprana y la declinación de los potenciales de acción no sucede si no aproximadamente alrededor del octavo día después de una lesión, situación que se hace más evidente en fibras muy largas como las de la axila o el muslo. Anatómicamente la progresión del daño axonal a partir de un trauma físico ocurre de proximal a distal, es decir, en dirección centrífuga. En estas condiciones ocurre, a partir del sitio lesionado, una rápida degradación del axón que se acompaña de una pérdida más lenta y mejor comprendida, también centrífuga, de la vaina de mielina. Los cambios a nivel celular se detectan hacia las 24 horas cuando el axón presenta degeneración granular, en el curso de las siguientes 48 horas la vaina de mielina da principio a una segmentación formando cuerpos ovoides y en las estructuras nucleares de la célula de Schwann se localizan los cambios de la fibra que está en degeneración, dando paso a la infiltración por células inflamatorias, particularmente macrófagos que aumentan progresivamente. En este punto la célula de Schwann se divide. En el espacio de dos semanas desaparece la mayoría de la mielina y alrededor de la tercera semana de la lesión, la fibra nerviosa es reemplazada por múltiples células de Schwann que forman un tubo y ocupan la antigua zona de internodos.

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Figura 6

Corresponde a la degeneración Walleriana ser el centro histopatológico de una vía final común de varios tipos de daño neurológico incluidos los agentes físicos y algunas enfermedades que conducen a daño y pérdida de la fibra nerviosa. Esta degeneración puede darse como el resultado de estímulos tan variados como el de una compresión externa, sección, lesión térmica, infarto del nervio o alteración inflamatoria por enfermedades desmielinizantes. Cabe resaltar que las neuropatías de tipo metabólico y tóxico llegan a producir daño en los nervios a partir de eventos similares a los de la degeneración Walleriana.

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CAPITULO II Clasificación del dolor neuropático El término neuropatía abarca diversas entidades patológicas caracterizadas por daño de los nervios periféricos, de diversas etiologías y con diferentes pronósticos. Su importancia en la práctica clínica general está dada porque con frecuencia a sus síntomas iniciales no se les presta la debida atención, permitiendo la progresión de enfermedades que potencialmente son tratables. Además de enfermedades que causan daño directo al nervio existen entidades sistémicas potencialmente graves, que tienen como una de sus manifestaciones, alteraciones del sistema nervioso periférico.

Desde el punto de vista de su evolución temporal, las neuropatías han sido clasificadas en agudas, subagudas y crónicas y, de acuerdo con el sitio de compromiso del nervio, en axonales y desmielinizantes. Sin embargo, esta distinción puede ser arbitraria teniendo en cuenta que en la mayoría de los casos el compromiso es mixto (tanto axonal como mielínico) y el tiempo de evolución puede ser intermedio entre las diferentes clases.

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Si se tiene en cuenta la afección funcional las neuropatías pueden ser de predominio motor, sensitivo o mixtas. Existen neuropatías sensitivas puras, pero no son los casos más frecuentes. La mayor parte de las neuropatías comprometen tanto fibras sensitivas como motoras. Características clínicas de las principales polineuropatías asociadas a enfermedades sistémicas Es posible clasificar el dolor neuropático como de origen nociceptivo ó no nociceptivo (de acuerdo a que esté provocado por activación de receptores o no), y tomar en cuenta la activación no nociceptiva de los generadores centrales o periféricos de impulsos. Las principales categorías de dolor neuropático incluyen el dolor por desaferentación, el dolor mantenido por mecanismos simpáticos y el dolor neuropático periférico. Finalmente, debido a la elevada frecuencia o a la estrecha asociación de algunas neuropatías con enfermedades sistémicas (enfermedades que afectan a diferentes órganos) puede hablarse de neuropatías secundarias o asociadas. Tal es el caso de la diabetes o de las neuropatías que se presentan en el paciente con VIH, linfoma o neoplasias hematológicas. Causas Como es de esperarse existen múltiples causas atribuibles a la génesis del dolor neuropático dentro de una amplia gama de padecimientos; las polineuropatías de predominio sensitivo que se observan con mayor frecuencia en la práctica clínica están relacionadas con enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Sin embargo, es cada vez más probable encontrar pacientes con enfermedades infecciosas como HIV, o luego de la infección por Herpes Zoster, afectados por neuropatías sensitivas con un elevado componente doloroso. Asimismo, los pacientes afectados por enfermedades malignas pueden desarrollar dolor neuropático por diversos mecanismos, incluido el compromiso directo de los nervios o los síndromes paraneoplásicos. Las diversas causas de polineuropatía de predominio sensitivo se presentan en la siguiente tabla.

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PRINCIPALES CAUSAS DE POLINEUROPATIAS SENSITIVAS

Agregadas a esta gran variedad de causas se encuentran algunos medicamentos que pueden llegar a ser la causa de una neuropatía, en ocasiones relacionada con dolor y entre otros ejemplos se encuentran: la isoniacida e hidralacina que la producen al parecer de manera indirecta por depleción de la piridoxina (Vitamina B6); de manera paradójica las dosis extremadamente elevadas de la misma piridoxina también llegan a ser causa de neuropatía.

Enfermedades Infecciosas

Lepra Infección por HIV

Alteraciones Metabólicas

Diabetes Mellitus Hipotiroidismo Amiloidosis Uremia (Insuf. Renal) Insuficiencia Hepática

Fármacos

Doxorrubicina Isoniazida Oxido Nitroso Fenitoína Paclitaxel

Intoxicaciones

Arsénico Acido Dicloroacético Etanol (Alcohol)

Trastornos Inmunológicos

Disproteinemias Vasculitis Sme de Sjögren

Neuropatías Hereditarias

Enf de Fabry Neuropatías autonómicas Amiloidosis Hereditaria

Síndromes Paraneoplásicos

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Por lo general el dolor neuropático causado por medicamentos llega a ser reversible al suspender su aplicación, en esta variedad encontramos a la amniodarona, las estatinas, la dapsona, los análogos de los nucleósidos, el paclitaxel, la vincristina, etc. Expresión Topográfica Teniendo en cuenta el sitio comprometido, las neuropatías pueden clasificarse en: Mononeuropatías: compromiso de un solo nervio la mayor parte de las veces de origen local Polineuropatías: comprometen diversos nervios, casi siempre siguiendo un patrón de distribución simétrico de distal a proximal Mononeuropatías Múltiples: compromiso de múltiples nervios en diferentes localizaciones Radiculopatías: comprometen las raíces nerviosas en su salida desde la columna vertebral.

Los principales tipos de neuropatías son: Neuropatías desmielinizantes agudas Cuando el compromiso del nervio periférico es debido principalmente a una afección de la vaina de mielina se habla de las neuropatías desmielinizantes, que por su curso también se clasifican como agudas, subagudas o crónicas. La forma aguda progresa en días con compromiso principalmente motor aunque también afecta fibras sensitivas y autonómicas. En el llamado síndrome de Guillain Barré, su representante típico; en cerca del 60% de los casos se asocia con una infección viral previa, otras veces su presencia ha sido asociada con una neoplasia como el linfoma o enfermedades autoinmunes del tipo del lupus eritematoso sistémico.

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Las formas subagudas de las neuropatías desmielinizantes comprenden entidades de diverso origen que tienen una presentación semejante al Guillain Barré. La polineuropatía desmielinizante crónica incluye neuropatías de origen autoinmune, hereditarias y secundarias a enfermedades crónicas como diabetes mellitus, insuficiencia renal y exposición crónica a sustancias tóxicas. Polineuropatía axonal aguda En la cual los síntomas neuropáticos se presentan de forma aguda, por lo general en días y la alteración progresa en dos o tres semanas, llegando a un período de estabilidad y con recuperación lenta. Son ejemplos de esta clase algunas intoxicaciones masivas así como la neuropatía asociada con porfiria. Polineuropatía axonal subaguda Su evolución se presenta en semanas y por lo regular se asocia con la exposición a sustancias tóxicas o a alteraciones sistémicas. Polineuropatía axonal crónica La mayor parte de las neuropatías pertenecen a este grupo y su evolución se da en más de seis meses y puede prolongarse por varios años. Se pueden asociar con enfermedades sistémicas, exposición crónica a sustancias tóxicas o ser de origen genético. Neuropatías de categoría específica: 1. Neuropatía diabética

Es debida a múltiples alteraciones ocasionadas por hiperglucemia crónica. En la génesis de esta entidad destaca la glucotoxicidad directa con la formación de productos avanzados de la glicosilación no enzimática (conocidos como AGES, Advanced Glycation end Products) que conducen a alteraciones en las proteínas de las estructuras que envuelven el nervio, así como, los vasa vasorum (vasos sanguíneos que nutren a los propios Nervios). La polineurorradiculopatía sensitivo-motora es la forma más común de presentación, su aparición clínica es desde distal a proximal con hipoestesias (sensibilidad disminuida), parestesias (sensación de pinchazos) y disestesias (sensaciones desagradables) de distribución en guante y en bota. Es posible que se expresen como mononeuropatías únicas y múltiples que tienden a dañar los pares craneanos (Nervios Craneanos) con mayor

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frecuencia y cuya etiología más probable es isquémica por el compromiso concomitante de la irrigación neurológica local. En estos casos, el compromiso del sistema nervioso autónomo tiene una elevada frecuencia en pacientes diabéticos que han sufrido la enfermedad por más de diez años. No es claro aún el origen de la alteración debido a su heterogeneidad clínica ya que afecta tanto a diabéticos del tipo I y II (Tipo I: Diabetes juvenil, de peor pronóstico y requiriente de Insulina desde su inicio Tipo II: Diabetes del adulto, no suele requerir Insulina y es menos agresiva), así como a la falta de modelos experimentales que repliquen de manera fehaciente la enfermedad. Causas vasculares, como el engrosamiento de la membrana basal de las arterias, la proliferación e inflamación endotelial y las lesiones isquémicas en los vasa nervorum, han sido postuladas; sin embargo, la etiología metabólica cobra, cada vez, mayor fuerza. La acumulación de sorbitol, debido a hiperglucemia, así como el déficit secundario de mioinositol, podría alterar la conducción del impulso nervioso. Finalmente, la hiperglucemia crónica, que da origen a un fenómeno de glicosilación no enzimática de una gran variedad de proteínas, tendría el papel más importante en el origen de la neuropatía diabética. La glicosilación inicial sería reversible, afectando membranas basales y matriz intercelular de vasos sanguíneos y nervios. De igual forma, estos productos podrían afectar de manera directa la tubulina de los microtúbulos nerviosos, estructuras primordiales para el transporte axonal, causando así algunas de las anormalidades demostradas en los pacientes con neuropatía diabética. Sea cual sea el mecanismo preciso, hoy por hoy se sabe que la hiperglucemia es uno de los factores determinantes en la progresión de ésta y otras complicaciones crónicas de la enfermedad. Los resultados de estudios clínicos de gran envergadura indican que el control metabólico adecuado se acompaña de disminución en la aparición y en la progresión de la neuropatía en los diabéticos. Los diversos estudios clínicos y epidemiológicos realizados señalan una prevalencia de neuropatía diabética que oscila entre el 5 y el 80 % de los pacientes examinados. La frecuencia de la polineuropatía es mayor en pacientes diabéticos tipo II que en los pacientes diabéticos tipo I. Un 50 % de los pacientes diabéticos con más de 25 años de evolución ha presentado neuropatía diabética periférica.

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2. Neuralgia postherpética La neuropatía sensitiva secundaria a la infección por el virus varicela-zóster se presenta como una inflamación aguda de uno o varios ganglios de las raíces dorsales. La neuralgia post herpética (NPH) se define como dolor en el curso de un trayecto nervioso que persiste por más de un mes después de desaparecida la erupción característica del Herpes Zoster. Clásicamente aparecen vesículas con eritema (enrojecimiento), dolor lancinante y disestesias, distribuidos por dermatomas (territorio que corresponde a cada nervio sensitivo en el cuerpo), los cuales mejoran en cerca de una semana. La afección del trigémino y los nervios oculomotores puede llevar a oftalmoplejía herpética. Así mismo, la afección del nervio facial puede incluir la membrana timpánica y el conducto auditivo externo. La infección por herpes zoster no tiene relación directa con la presencia de un tumor; sin embargo, la inmunosupresión secundaria al tumor o a su tratamiento, se asocia con mayor frecuencia a ésta. La neuralgia postherpética se define como la presencia de dolor de distribución dermatomérica, por lo menos durante 30 días a tres meses, en el sitio previamente afectado por la infección viral, luego de cicatrizadas las lesiones del Herpes. 10% a 70% de los afectados por Herpes Zoster puede presentar dolor neuropático subsiguiente o neuralgia postherpética (la posibilidad aumenta según la edad). El dolor es intenso, de carácter quemante y permanente. En ocasiones la severidad influye de manera directa sobre la calidad de vida del afectado.

La incidencia de Herpes Zoster va entre 1.3 - 4.8 por 1000. Los

niños comprenden un 5.8% de los casos, mientras que personas

entre los 50 y 70 años más del 40%. Sobre el 50% de los casos

las lesiones se presentan en los dermatomas toráxicos. Le sigue

el trigémino con aproximadamente un 20% de los casos,

especialmente la rama oftálmica y luego las regiones lumbar y

cervical con un 10 - 20%, siendo rara la presentación sacra.

La NPH sigue la misma distribución.

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La incidencia de NPH varía entre un 9 y 14% de los casos de Herpes Zoster. Existe tendencia a disminuir con el tiempo, encontrándose que al año sólo entre un 16.5 y 33% de los casos persisten con dolor. La incidencia y severidad de los síntomas aumenta con la edad, presentándose en un 50% a los 60 años y un 75% a los 75 años. Sobre los 70 años el dolor puede permanecer hasta en un 50% por más de un año. Las características del dolor son de dos formas: como crisis de dolor lancinante tipo "descarga eléctrica" o bien como dolor contínuo expresado como quemazón, prurito o malestar al cual se le puede asociar el dolor paroxístico. Muchos pacientes también refieren alodinia (dolor frente a estímulos no dolorosos) y/o hiperpatía (prolongación de la sensación de dolor después de un estímulo doloroso o no doloroso). Las parestesias y disestesias también son comunes. 3. Dolor neuropático en pacientes con cáncer Nervios craneanos Las neuralgias de los pares craneanos pueden aparecer por compromiso de meninges, metástasis craneanas o compromiso local en casos de tumores de cuello y cabeza, tumores de senos (frontales, etmoidales y paranasales), pulmón y próstata. El síndrome de fosa media, caracterizado por adormecimiento facial, parestesias y dolor neuropático puede aparecer por compromiso de algunas ramas del nervio trigémino. En general, se considera adecuada la evaluación mediante Tomografía Axial Computada y Resonancia Magnética para confirmar la etiología de estas alteraciones en el paciente con cáncer. Mononeuropatía La mononeuropatía más frecuente es secundaria al compromiso de nervios intercostales por metástasis en las costillas o la afectación de nervios periféricos por invasión tumoral. Radiculopatías Su distribución metamérica (por dermatomas) puede ser unilateral o bilateral y afectar raíces que provienen de la columna cervical, dorsal o torácica. La causa más frecuente en pacientes con cáncer es el compromiso epidural por el tumor o las metástasis leptomeníngeas. El dolor, casi siempre de tipo neuropático, se exacerba con la tos, los estornudos, la defecación y a veces al acostarse o levantarse.

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Plexopatía cervical, braquial y Lumbosacra La afección de plexos nerviosos regionales puede ocurrir por extensión local, o metástasis. La braquial se asocia con frecuencia a cáncer de mama con infiltración a ganglios regionales y se caracteriza por dolor neuropático en cerca del 85% de las pacientes. Neuropatía paraneoplásica Este síndrome manifestado como una neuropatía sensitiva con disestesias, parestesias y otras alteraciones sensitivas ocurre con frecuencia en asociación con carcinoma de células pequeñas del pulmón. Su origen puede ser inflamatorio (por producción de anticuerpos antineuronales), con compromiso de raíces dorsales que se manifiestan con dolor de características neuropáticas. 4. Neuropatías desmielinizantes adquiridas En este rubro se engloba a las neuropatías desmielinizantes agudas (Síndrome de Guillain Barré) y crónicas, conocidas como polineuroradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP, Chronic inflamatory demyelinating polyradiculoneuropathy). Este grupo de neuropatías por lo general tiene un origen inmunológico aunque no se conocen con precisión los mecanismos desencadenantes, los blancos antigénicos de los autoanticuerpos, ni los eventos fisiopatológicos claves en el desarrollo del fenómeno autoinmune. 5. Neuropatías sensitivas puras La afección selectiva o principal de las fibras aferentes no es rara y puede comprender tanto las pequeñas fibras nerviosas que conduce a adormecimiento, hiperestesia cutánea y pérdida de la discriminación táctil y de la temperatura, como de las grandes que conducen los estímulos propioceptivos (sensación de posición de las diferentes partes del cuerpo) y vibratorios. A menudo se acompañan de disestesias dolorosas y sensación de quemazón. En algunos casos el compromiso puede ser selectivo, en tanto que en otros se comprometen ambos tipos de fibras. También pueden producirse en asociación con alteraciones autonómicas y pueden ser de diversos orígenes incluida la causa tóxica. El patrón de distribución con frecuencia es simétrico y de distal a proximal.

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6. Neuropatías disautonómicas El compromiso de los nervios autónomos se produce casi siempre en el marco de una polineuropatía de base. Sin embargo, existen síndromes que causan compromiso autonómico exclusivo, aunque son raros. La mayoría de las veces los síntomas revelan pérdidas funcionales como hipotensión, anhidrosis, hipotermia, atonía vesical e impotencia entre otros. Aunque la clasificación es compleja, de acuerdo con investigadores japoneses, ésta se debería hacer basándose en la asociación del compromiso neuropático con alteraciones predominantemente sensitivas o motoras así como con la afección primordial de las fibras pre o postganglionares de los nervios. Así, puede hablarse de neuropatía aguda autonómica y sensitiva de tipo 1 (desmielinizante) o de tipo 2 (axonal), siendo la primera en la práctica un tipo de Guillain Barré con síntomas disautonómicos preponderantes. La de tipo 2 comprende la neuropatía aguda panautonómica y la neuropatía sensitivomotora y autonómica aguda. 7. Neuropatías asociadas con disproteinemias La asociación entre polineuropatía y disproteinemias (Enf. que alteran las proteínas de la sangre) benignas y malignas es reconocida de tiempo atrás. Entre las alteraciones malignas la que más frecuentemente se asocia con polineuropatía es el mieloma múltiple cuya variedad osteoesclerótica (con mayor producción de hueso), aunque de baja incidencia (menos del 5% de los casos), puede acompañarse de la alteración nerviosa periférica en 50 a 75% de los casos. Por el contrario, tan solo el 10% de los afectados por la variedad lítica (con destrucción de hueso) presenta neuropatía con síntomas de importancia clínica; sin embargo, mediante estudios electromiográficos se sabe que la incidencia puede ser mayor. En el primer caso la neuropatía suele ser desmielinizante, se asocia con otros signos sistémicos, responde al tratamiento de la lesión única maligna. En el segundo caso, la neuropatía suele ser sensitivo-motora y puede ser severa y no revierte con el tratamiento de la neoplasia de base. En las gamapatías benignas, la de tipo monoclonal con aumento de la IgM se puede asociar con polineuropatía desmielinizante por unión anormal entre la proteína monoclonal y la glicoproteína asociada a la mielina. En la macroglobulinemia de Waldeström las paraproteínas de tipo IgM conducen neuropatía mixta progresiva. En la amiloidosis hay un pico de IgG que se asocia con neuropatía en 15% de los casos y el compromiso autonómico es frecuente.

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8. Neuropatías hereditarias Casi siempre tienen un curso subagudo o crónico la mayor parte de ellas son raras con excepción de las atrofias musculares heredadas del peroné o Síndrome de Charcot Marie-Tooth, que se presentan en cerca de 1 por cada 5000 casos. CAPITULO III Características Clínicas. Introducción El dolor neuropático es usualmente descrito como una sensación lancinante, quemante, de presión, eléctrica, de punzada o de hormigueo. Puede haber paroxismos de dolor que se suman al dolor de base. En contraposición, el dolor somático tiene localización más precisa, delimitación y descripción más concreta y notoria. El dolor de origen visceral casi siempre es descrito con otros calificativos pues no tiene las características atribuibles al dolor neuropático, además, muchas veces es referido a alguna región cutánea relacionada. Datos clave en la precisión del dolor neuropático: 1. Dolor en ausencia de lesión concurrente o daño tisular agudo. 2. Inicio tardío después de la lesión. 3. Disestésico quemante o urente. 4. Paroxístico (fulgurante o punzante). 5. Se puede acompañar de trastornos en la sensibilidad cutánea. 6. Respuesta anormal a estímulos (alodinia, hiperpatía). Los síntomas y signos sensitivos más comúnmente acontecidos en el dolor neuropático son:

Neuralgia: Termino general para las afecciones cuyo principal síntoma es el

dolor:

o Intenso

o Intermitente

o A lo largo de un nervio o nervios

o Falta de cambios estructurales

o Existencia de puntos en gatillo

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Hiperalgesia: También denominada hiperalgia, se trata de una sensibilidad

excesiva al dolor.

Hiperestesia: Aumento o exageración de la sensibilidad especial o general.

Disestesia: Trastorno de la sensibilidad general.

Alodinia: Sensación dolorosa ante un estímulo que no suele provocar dolor.

Hipoalgesia: Disminución de la sensibilidad al dolor (menor dolor en

respuesta a estímulos normalmente dolorosos).

Analgesia: Ausencia de dolor en respuesta a estimulación normalmente

dolorosa.

Hipoestesia: menor sensibilidad a la estimulación.

Síntomas positivos y negativos del dolor neuropático

Síntomas positivos Síntomas Negativos

(por exceso de actividad) (por déficit de función)

Dolor espontáneo Hipoestesia

Alodinia Anestesia

Hiperalgesia Hipoalgesia

Disestesia Analgesia

Parestesia

Las características del dolor neuropático son:

Falta de estímulo evidente

Dolor distinto del somático

Asociación con daño o lesión del nervio

Acontece como descarga eléctrica

Respuesta parcial a analgésicos narcóticos

Con frecuencia mal localizado

Desde el punto de vista pedagógico las neuropatías han sido clasificadas de acuerdo con su evolución en agudas, subagudas y

crónicas y, de acuerdo con el sitio de compromiso del nervio, en axonales y desmielinizantes.

Sin embargo, esta distinción puede ser arbitraria teniendo en cuenta

que en la mayoría de los casos el compromiso es mixto (tanto axonal como mielínico) y el tiempo de evolución puede ser intermedio entre

las diferentes clases.

Si se tiene en cuenta la afección funcional, las neuropatías pueden ser de predominio motor (afecta nervios motores), sensitivas (afecta

nervios sensitivos) o mixtas. Existen neuropatías sensitivas puras, pero son los casos menos frecuentes.

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Características clínicas de las principales polineuropatías asociadas a enfermedades sistémicas Las principales categorías de dolor neuropático incluyen el dolor por desaferentación, el dolor mantenido por mecanismos simpáticos y el dolor neuropático periférico. Finalmente, debido a la elevada frecuencia o a la estrecha asociación de algunas neuropatías con enfermedades sistémicas, puede hablarse de neuropatías secundarias o asociadas. Tal es el caso de la diabetes o de las neuropatías que se presentan en el paciente con VIH, linfoma o neoplasias hematológicas. Varios factores contribuyen a la complejidad clínica de interpretación del dolor neuropático:

Cada síndrome de dolor neuropático se asocia a menudo con una

sintomatología diversa.

Distintos pacientes que sufren del mismo síndrome de dolor neuropático

pueden responder de diferente manera al mismo tratamiento.

La terminología carece de uniformidad y congruencia.

Con frecuencia no se llevan a cabo procedimientos precisos de diagnóstico.

Parte de la variabilidad puede atribuirse a la confusión para definir la terminología y la poca familiaridad con los métodos empleados para diagnosticar los estados que cursan con esta alteración.

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La intensidad del dolor puede ser valorada utilizando escalas análogas que ya han sido adoptadas y validadas para diferentes circunstancias. Entre ellas se conoce el McGill Pain Questionnaire (MPQ) en el cual se estudian los componentes sensoriales, afectivos y evaluativos del dolor. La evaluación del dolor neuropático debe incluir la historia neurológica completa en busca de síntomas sensitivos como hiperestesia o anestesia, debilidad, compromiso simpático o motor, así como la presencia de síntomas generales que pueden contribuir a establecer una enfermedad de base, (lesiones malignas metastásicas, por ejemplo, o infecciones) que explicarían el origen del dolor.

Prevalencia del Dolor Neuropático

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CAPITULO IV: Tratamiento Tratamiento no Farmacológico Existe una serie de medios físicos y mecánicos enfocados terapéuticamente a prevenir, mejorar y aliviar el dolor. Se entiende como terapia física a la aplicación de estos medios en el manejo y control del dolor. Describimos brevemente a continuación en que consiste y la manera de aplicarse cada uno de ellos. Termoterapia El más utilizado durante mucho tiempo ha sido la aplicación de frío o calor buscando ejercer un efecto directo en nervios periféricos y en terminaciones nerviosas libres. En cuanto al uso del calor como termoterapia, se busca un aumento de la vasodilatación, aumento de la extensibilidad del tejido conectivo (particularmente colágeno), disminución de la rigidez articular, alivio del dolor y de espasmos musculares, aumento del flujo sanguíneo, disminución del edema y exudados. El calor se utiliza por lo común superficialmente en los procesos dolorosos subagudos y crónicos y puede proporcionarse con agentes como: Horno de Baker o calor radiante transmitido a través del aire, rayos ultravioleta, compresas húmedas calientes y baños de parafina que buscan un efecto por conducción del calor. Para estos medios están contraindicadas sus aplicaciones en zonas anestésicas, en situaciones en las que existen padecimientos cardiovasculares, ante la presencia de neoplasias o en las enfermedades vasculares periféricas. Ultrasonido En el ultrasonido, las vibraciones mecánicas se aplican en forma de ondas de presión longitudinales u ondas sonoras. En estas frecuencias las ondas sonoras distorsionan el medio a través del cual pasan, por lo tanto, su velocidad depende, fundamentalmente, de la naturaleza del medio en los que puede viajar a través de los sólidos, líquidos y gases. En la interfase entre los diferentes tipos de tejido, la onda ultrasónica puede relajarse o refractarse y en el tejido blanco o receptor, puede ser absorbida o

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transmitida. En este tipo de efecto físico se genera el calentamiento de los tejidos dependiendo de la velocidad a la que la energía es absorbida y de la cantidad de reflexión en estas interfases tisulares. Como consecuencia directa del calentamiento y como resultado de los cambios metabólicos, se genera un aumento en el flujo sanguíneo, una mayor dilatación vascular y un intercambio más efectivo entre la pared vascular y la membrana celular. Se logra así el calentamiento del tejido fibroso en el que se aplica para aumentar su extensibilidad, se puede aplicar para aumentar la actividad del tejido cicatricial, con la gran ventaja de poder lograr el calentamiento del tejido rico en colágeno, sin sobrecalentar la piel y el tejido subcutáneo. Hidroterapia Ciertas propiedades del agua contribuyen al alivio del dolor: 1. Flotabilidad. Es la fuerza que actúa en dirección opuesta a la fuerza de gravedad, y de esta manera alivia el peso. Si el cuerpo está inmerso hasta el nivel de la cintura, se alivia el peso en un 50% y si lo está a nivel del hombro, se alivia en un 90%; el dolor que se exacerba al apoyo se alivia de esta forma, lo cual permite la reeducación de la marcha y/o de la postura de pie. En posición supina se puede aprovechar esta propiedad del agua, usando flotadores en cuello, cintura, manos y pies, lo cual permite que el paciente se relaje. 2. Presión hidrostática. Es la presión que el agua ejerce en cualquier superficie, a mayor profundidad, mayor será dicha presión. El gradiente de presión estimula el flujo venoso y linfático en dirección antigravitacional cuando el paciente se encuentra de pie en el tanque, de esta manera se reduce el edema y el dolor. 3. Turbulencia. Es un movimiento irregular de las moléculas del agua que puede producirse con una turbina, actuando como una técnica manipulativa no manual. Este efecto alivia el dolor, debido a que la presión sobre los tejidos activa la circulación y estimula los mecanoreceptores. Dentro del tanque terapéutico se pueden aplicar técnicas de relajación, movilización pasiva, activa asistida, libre y resistida, así como ejercicios respiratorios.

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Manipulación Es la movilización de articulaciones o tejidos blandos mientras el paciente está relajado, por lo tanto, dicha movilización no está bajo su control. Existen diversas técnicas de manipulación, algunas de las cuales requieren que el fisioterapeuta sea especializado en el área. Para fines de introducción, mencionaremos dos de ellas: 1. Masaje. Técnica en la cual el terapeuta usa sus propias manos para manipular los tejidos blandos, con el fin de promover el retorno venoso y el drenaje linfático, estimular los mecanoreceptores en la piel, activando el mecanismo de la compuerta del dolor en el sistema nervioso central, movilizar el tejido subcutáneo y muscular, ayudando así a restaurar la movilidad de las diferentes estructuras que por su naturaleza o posición, tienden a desarrollar adherencias después de una lesión y fomentar la relajación muscular. 2. Tracción. Tiene por objeto relajar el espasmo muscular. Esta técnica puede ser manual o con la ayuda de un aparato especial. Movilización La movilización puede ser pasiva, activa asistida, activa libre y activa resistida. Consiste en desplazar un segmento a través de todo su arco de movimiento, de un punto neutro al punto de resistencia o dolor. El objetivo es prevenir contracturas musculares, mantener y mejorar la movilidad articular, mantener y mejorar la fuerza muscular y mantener la flexibilidad. Ejercicio Terapéutico En esta modalidad terapéutica, el paciente es parte activa del tratamiento. El tratamiento tendrá éxito en la medida en que logremos convencer al paciente de esta idea y crear en él un hábito. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor lumbar crónico de origen mecánico, ningún tratamiento médico logrará disminuir el dolor significativamente si el paciente no logra su peso ideal, no tiene buenos hábitos de postura y si no logra restablecer la fuerza de los músculos que actúan sobre su columna. ¿Cómo se relacionan la disfunción y el dolor musculoesquelético? Cuando se considera el tratamiento de pacientes por medio de técnicas de fisioterapia, se refiere sólo al tratamiento de desórdenes musculoesqueléticos benignos. En tales pacientes, todas o algunas de las funciones musculares pueden ser

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anormales. La mayoría de los pacientes que han sufrido una disfunción por algún tiempo presentan debilidad, local o generalizada, debido al desuso. Posterior a un trauma o .debido a un proceso patológico, un paciente puede referir dolor, ya sea agudo o crónico. Con el tiempo, el paciente desarrollará posturas antálgicas o patrones anormales de movimiento, alterando la longitud de las fibras musculares, su velocidad de contracción, su coordinación y su fuerza. Cuando el paciente presenta dolor disminuye su interés por moverse o es incapaz de hacerlo por el nivel de contracción muscular. La respuesta normal al movimiento en cualquier área del cuerpo es una irradiación refleja de la actividad muscular a una extensión variable. El individuo no puede controlar esta irradiación refleja y entonces se puede desarrollar un espasmo muscular de protección en la zona adolorida. En los casos en los que el dolor es muy severo, la respuesta es una inhibición neurológica de la actividad muscular. Se cree que este mecanismo minimiza la aproximación o compresión de las superficies articulares y con ello evita la exacerbación del dolor si éste es de origen intracapsular. El proceso de reparación que ocurre después de un daño tisular, resulta en la formación de tejido colágeno nuevo, que se contrae limitando la extensibilidad de los tejidos articulares y musculares, y por tanto limita la movilidad normal entre estructuras y las diferentes capas de tejido en un área que estuvo dañada. Estas adherencias pueden producir dolor. La retroalimentación sensorial desde músculos, tendones y estructuras articulares, si continúan por tiempo suficiente, "convencen" al sistema nervioso central de que ese patrón particular de actividad debe ser aceptado como normal. Las técnicas de reeducación no sólo deben disminuir el dolor y restablecer la movilidad completa, sino que también, deben facilitar la coordinación y la realineación normal de las fibras musculares para proporcionar una retroalimentación apropiada al sistema nervioso. Electroterapia Los diferentes tipos de corrientes que pueden utilizarse para proporcionar analgesia varían en su tipo, forma y frecuencia. Los equipos más comúnmente empleados son: 1. Corrientes interferenciales. Las investigaciones de Melzak y Wall acerca de mecanismos del dolor permitieron descubrir que éste puede aliviarse al estimular las neuronas aferentes primarias, ello dió lugar al resurgimiento de la terapia interferencial. En esta terapia se aplican dos corrientes alternas de frecuencia media con ligeras diferencias; cuando estas corrientes interactúan y

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se superponen, producen una corriente terapéutica de baja frecuencia con reforzamiento y debilitamiento de la forma sinusoidal. Por lo anterior, el equipo de corriente interferencial puede producir descargas de frecuencia fija y variable, en rangos de frecuencia específicos. Los efectos de las corrientes interferenciales son:

1) Alivia el dolor por estimulación de las fibras nerviosas aferentes gruesas, lo que produce un bloqueo de las fibras nerviosas delgadas en su actividad, disminuyendo así la percepción del dolor

2) Reduce la inflamación 3) Promueve el proceso de Cicatrización 4) Restaura la función de un músculo débil 5) Relaja el músculo 6) Mejora la circulación sanguínea

La corriente interferencial se aplica a estados postraumáticos y postoperatorios, en caso de contusión, esguince, luxación, contractura postinmovilización, artrosis, espondilosis, periartritis, bursitis, tendinitis, mialgias, atrofias musculares, entre otras. No se debe aplicar en caso de trombosis, marcapasos, cardiopatías, infecciones, neoplasias, várices, degeneración de la piel, embarazo, trastornos arteriales, peligro de hemorragia, espasticidad, tuberculosis, fiebre e implantes metálicos. 2. Estimulación Nerviosa Transcutánea (TENS). Su objetivo es la modulación

del dolor, y consiste en el empleo de una corriente de bajo amperaje y bajo voltaje para producir electroanalgesia por medio de un mecanismo de excitación sensorial diferencial (fibras A gruesas mielínicas, contra fibras C amielínicas).

Consta de un generador de impulsos de 9v, dos cables eléctricos de dos hilos cada uno, y cuatro electrodos a los cuales se conectan los cables. La técnica de aplicación es muy simple: se colocan los electrodos negativos en los puntos de máximo dolor y los positivos a una distancia no menor de 10 cm, ni mayor de 40 cm. Se aplica una intensidad, de corriente progresiva con objeto de que el paciente sienta un hormigueo agradable y no doloroso. La duración y la frecuencia de la estimulación varían de un paciente a otro. El TENS puede utilizarse para tratar cualquier dolor localizado, de origen somático o neurogénico, como dolor post-quirúrgico, contracturas musculares, tendinitis, neuralgias, migrañas, dolores lumbares, gonartrosis, artrosis cervical, entre otros.

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El TENS, al ser una técnica no invasiva ofrece varias ventajas; se obtienen buenos resultados analgésicos sin producir efectos secundarios, tanto en estados agudos como crónicos, es una alternativa para disminuir el consumo de fármacos y con ello reducir la iatrogenia. 3. LÁSER (Amplificación de la Luz por Emisión Estimulada de Radiación). Es importante mencionar que los efectos de la radiación Láser no están dados por un efecto de calor, la respuesta biológica se debe a la acción directa de la energía luminosa en sí, y la transmisión de la energía a través de la masa de los tejidos afectados, por lo cual el efecto térmico biológico está en función de la resistencia de los tejidos. Los efectos biológicos son:

Vasodilatación arterial y capilar con la consiguiente acción antiflogótica.

Modificación de la presión hidrostática intracapilar, aumento de absorción de líquidos intersticiales y, por lo tanto, reducción del edema con activación de la regeneración tisular.

Aumento del umbral de percepción de las terminaciones nerviosas, y estimulación de la producción endorfínica a nivel de la sinapsis interneuronal, con la consiguiente acción analgésica.

El grado de actividad analgésica del Láser estará dado por el acceso de la radiación, a las diversas terminaciones sensitivas afectadas, actuando tanto en dolor superficial como en dolor profundo, pero no en el dolor orgánico o visceral.

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Tratamiento Farmacológico Introducción El tratamiento farmacológico del Dolor Neuropático representa un reto dado que el uso de los analgésicos habituales (opiáceos y no opiáceos) no han sido de gran utilidad en el manejo de este tipo de pacientes. Algunos antidepresivos, y más recientemente los neuromoduladores, representan un grupo de fármacos eficaces en el manejo sintomático de esta condición. El manejo del dolor crónico genera muchas frustraciones, tanto para el médico como para el paciente. A menudo se hacen ensayos múltiples de diversas clases de medicamentos; a veces, a los pacientes les quedan pocos recursos, aparte de someterse a procedimientos invasores para intentar el alivio de su dolor. En la dinámica de dolor se mezclan también problemas psicológicos tales como depresión, ansiedad, insomnio y adicción. Neurotransmisión y Dolor Neuropático Aunque las bases neuroanatómicas del dolor agudo están bien definidas, la fisiopatología del dolor crónico no es tan conocida. Se piensa que en el dolor crónico tiene un papel importante lo que se ha venido en llamar "sensibilización central", un mecanismo por el cual las neuronas que intervienen en la transmisión del dolor estarían siendo permanentemente estimuladas transmitiendo las sensaciones dolorosas casi de manera continua. Este tipo de estimulación parece producirse en algunas formas de dolor crónico neuropático de difícil manejo, como la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética y la neuralgia del trigémino. Una de las maneras de reducir el dolor consistiría en reducir la neurotransmisión en estas neuronas. Este principio fue el que inspiró el uso de antiepilépticos en el tratamiento del dolor, y en particular los bloqueadores de los canales del sodio. Con la gabapentina se inició otro camino de acción, la modulación de los canales del calcio a nivel presináptico. Dado que estos canales son los que regulan la liberación de neurotransmisores mediada por vesículas, la modulación de dichos canales disminuiría también la liberación de neurotransmisores. Tanto la gabapentina como la pregabalina se unen a la subunidad α2δ de estos canales, modulándolos y por tanto disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitadores. Los canales del calcio implicados son los N y los P/Q, que no hay que confundir con los canales L del calcio que se encuentran en las membranas de la musculatura vascular y que normalmente se bloquean con los otros bloqueadores del calcio. Tampoco se deben

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confundir con los canales del calcio regulados por los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) que se bloquean por fármacos como la memantina. Por tanto, parece que esta propiedad de unión a la subunidad α2δ modula los canales del calcio N y los P/Q, disminuyendo la entrada de calcio y a su vez la liberación de transmisores excitadores que producen el potencial de acción, lo cual dará lugar a un bloqueo de la transmisión dolorosa. Los anticonvulsivantes clásicos tienen varios usos, aparte de las epilepsias. Tabla 1. Anticonvulsivantes: otros usos clínicos aparte de epilepsia. Fenitonía Arritmias, neuralgia del trigémino, migraña, neuropatías

periféricas dolorosas, dolor central Carbamazepina Neuralgia del trigémino, neuropatías periféricas dolorosas,

dolor central, espasmo hemifacial, distonía, enfermedad bipolar y otros trastornos afectivos psiquiátricos, síndrome de piernas inquietas (RLS)

Valproato migraña, enfermedad bipolar y otros trastornos afectivos

psiquiátricos, corea, disquinesia tardía, afección del sueño con conducta REM (RBSD)

Clonazepam Trastornos de ansiedad, ataques de pánico, enfermedad

bipolar y otros trastornos afectivos psiquiátricos, RLS, RBSD, insomnio

Primidona Temblor esencial y afecciones del movimiento relacionadas La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado el empleo de la carbamazepina en la neuralgia del trigémino, del divalproex sódico para la enfermedad bipolar y la profilaxis de la migraña, y del clonazepam para la afección de pánico. Durante los últimos años ha habido un resurgimiento del uso de anticonvulsivantes en el tratamiento del dolor neuropático crónico, particularmente de los denominados de segunda generación (o recientemente aprobados), es decir gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina y PREGABALINA. Se pueden identificar cuatro factores que han contribuido a este rápido y difundido empleo de los anticonvulsivantes de segunda generación en el dolor neuropático de diversas etiologías.

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1. Transcurrieron casi veinte años sin que se introdujera en el mercado algún anticonvulsivante nuevo. De esta manera, se fue acumulando un gran número de pacientes desesperados, con cuadros neurológicos crónicos generadores de frustración, tales como epilepsias intratables y síndromes crónicos de dolor neuropático.

2. La facilidad con que se pueden emplear estos fármacos a la luz de sus

perfiles favorables en términos de farmacocinética, interacciones medicamentosas y efectos adversos, comparados con los anticonvulsivantes de primera generacion (fenitoína, carbamazepina y ácido valproico).

Tabla 2. Anticonvulsivantes de segunda generación: perfil favorable.

A.- Farmacocinético lineal: lamotrigina

tiagabina

topiramato

pregabalina

gabapentina

B.- Ausencia de efectos sobre enzimas hepáticas pregabalina

gabapentina

topiramanto

tiagabina

C.- Baja unión a proteínas del plasma pregabalina

gabapentina

topiramato

lamotrigina

D.- Mínimas interacciones farmacológicas pregabalina

gabapentina

tiagabina

topiramato

E.- Ausencias de efectos colaterales severos pregabalina

gabapentina

tiagabina

topiramato

F.- Amplia ventana terapéutica pregabalina

gabapentina

tiagabina

topiramato

lamotrigina

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3. Ellos aportan diferentes mecanismos de acción y, de esta

manera, expanden el arsenal terapéutico del médico para el manejo del dolor neuropático.

Tabla 3. Anticonvulsivantes: mecanismo de acción.

Mecanismo de acción Anticonvulsivantes

Canal del Na Carbamazepina

Lamotrigina

Fenitoína

Valproato

Canal del Ca Etosuximida

Receptor para GABA Barbitúricos

Benzodiazepinas

Metabolismo del GABA Vigabatrina

Tiagabina

Valproato

Metabolismo del Gabapentin

GABA/ glutamato Pregabalina

4. Como mecanismo de inducción del dolor a partir de nervios

lesionados, se ha postulado una alteración de la fisiología de la médula espinal y otras vías centrales de transmisión del dolor,

que involucra a neurotransmisores y sus receptores. Los anticonvulsivantes de segunda generación proporcionan una

modulación racional de la sensibilidad nociceptiva central.

Pasaremos ahora a revisar el uso de los anticonvulsivantes de segunda generación en el dolor neuropático crónico. Una terapia racional, basada en el conocimiento actual de la farmacología, la fisiología de dolor, modelos en animales y recientes ensayos publicados con fármacos, hará más fácil la tarea de buscar una medicación adecuada y exitosa para tratar al frecuentemente difícil paciente con dolor neuropático. FARMACOLOGIA En esta sección revisaremos diversos aspectos de la farmacología de estos nuevos anticonvulsivantes, incluyendo mecanismos de acción y farmacocinética.

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Pregabalina La pregabalina es un fármaco que demostró tener efecto analgésico, anticonvulsivante y ansiolítico. Está actualmente aprobada por la FDA para las siguientes indicaciones:

- Tratamiento coadyuvante (asociado a otro antiepiléptico) de las crisis parciales de epilepsia, con o sin generalización secundaria.

- Tratamiento del dolor neuropático: Postherpético y asociado a neuropatía diabética.

- Tratamiento de la fibromialgia (aprobado en junio de 2007) – primera y única molécula aprobada para esta indicación!!

Además la Pregabalina ha obtenido la aprobación de la Comisión Europea para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en adultos (Abril 2006). La pregabalina es un agente con actividad ansiolítica, analgésica y anticonvulsivante, que se une fuertemente a la subunidad proteica α2δ de los

canales de calcio dependientes de voltaje. De esta manera, disminuye la entrada de calcio a las terminales nerviosas y la liberación de diferentes neurotransmisores como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. La droga no es activa sobre los receptores gabaérgicos A y B y no modifica la actividad del ácido g-aminobutírico (GABA). En estudios preclínicos, se demostró su actividad ansiolítica y su potencia superior en comparación con gabapentina en modelos de epilepsia y dolor. En cuanto al perfil farmacocinético, la biodisponibilidad media es superior al 90% y su vida media de eliminación varía entre las 5.5 y las 6.7 horas, independientemente de la dosis administrada. La droga no es metabolizada en el hígado, no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta por vía renal. Hasta el momento, no se detectaron interacciones de importancia con otras drogas. Al igual que la gabapentina, la PGB no actúa a nivel de receptores gabaérgicos. Al actuar sólo en las neuronas hiperexcitadas, la PGB es considerada como un neuromodulador en las áreas cerebrales como el neocortex, hipocampo y amígdala.

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Por otro lado, sabemos que la unión de la pregabalina a los receptores α2δ en

el cerebro es de 12 a 18 veces mayor que la de la gabapentina, lo que explicaría la mayor eficacia demostrada tanto en modelos animales como en los ensayos clínicos. La biodisponibilidad oral es ≥ 90%, no se altera con las comidas. No se une a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 6,3 horas. El perfil farmacocinético es favorable ya que la metabolización hepática es despreciable (no es necesario ajustar la dosis cuando hay deterioro de la función hepática). Excreción renal: el 98% se elimina por orina sin cambios (es necesario el ajuste de dosis en deterioro de función renal). No tiene actividad sobre el sistema enzimático citocromo P450, por lo cual no hay interacciones farmacocinéticas que tengan como sustrato los sistemas enzimáticos hepáticos. No hay interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas ya que la pregabalina no se une a éstas. Por lo antes dicho no tiene interacciones farmacocinéticas con otras drogas. Al no metabolizarse por hígado, y por no tener actividad (inhibición o inducción) sobre el citocromo P450, no modifica las concentraciones plasmáticas de otras drogas. Sí en cambio tiene interacciones farmacodinámicas ya que puede potenciar los efectos sedativos de los depresores del sistema nervioso central (barbitúricos, etanol). Pregabalina tiene probada eficacia en el tratamiento del dolor neuropático, es segura, alivia el dolor y mejora los trastornos del sueño relacionados con el dolor, logrando una mejoría global con respecto al placebo. Pregabalina demostró un rápido comienzo de acción y gran eficacia para aliviar el dolor neuropático asociado con neuropatía diabética, neuralgia postherpética, injuria medular, como también el dolor asociado con fibromialgia. El desarrollo clínico de la pregabalina en el dolor neuropático periférico es consistente y está constituido por varios ensayos clínicos en los que se incluyeron más de 2.000 pacientes entre los estudios controlados y las fases de extensión. Estudios en Neuralgia postherpética Existen dos grandes estudios en este tipo de dolor neuropático. En 2003 se publicaron los resultados del estudio de Dworkin et al.8 en el cual 173 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente, 84 con placebo y 89 con pregabalina. La edad media se situó por encima de 65 años y la proporción entre hombres y mujeres fue del 47 y 53%, respectivamente. La zona dolorosa fue de distribución preferente en dermatomas torácicos (48%) y la duración

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media del dolor era de 33,8 meses; el resto de parámetros demográficos y clínicos fue similar entre los dos grupos. La eficacia se valoró por la intensidad del dolor medida con una escala de 11 puntos en la semana previa al estudio y en el momento del ingreso en el estudio, con una escala de calidad de vida, con una escala de valoración del humor, una de impresión global del paciente y una de impresión global del clínico. Las dosis de pregabalina empleadas fueron de 150 mg/día en tres tomas de 50 mg durante los primeros 3 días de tratamiento con aumento a 300 mg/día hasta completar la primera semana, aumentando la dosis a 600 mg/día en aquellos pacientes con clearance de creatinina >60 mI/min. La dosis fue estable durante 8 semanas. Tras terminar la fase doble ciego prevista en el estudio se les ofreció a los pacientes seguir en una fase abierta con una dosis de inicio de 300 mg/día. El estudio lo finalizaron el 86% de los pacientes con placebo frente al 65% de los tratados con pregabalina. Hubo un descenso medio significativo en todas las escalas del dolor de los pacientes tratados con pregabalina comparados con los de placebo, iniciándose esta diferencia a partir del segundo día del tratamiento y manteniéndose una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en las escalas de dolor durante las 8 semanas del tratamiento. El 63% de los pacientes tratados con pregabalina tuvo una reducción del dolor de más de un 30% y un 50% tuvo un descenso del dolor igual o superior al 50% (ver gráfico en pieza promocional). El grupo de pregabalina mostró durante todo el estudio un descenso en todas las escalas de dolor y un descenso significativo en la interferencia con el sueño desde la primera semana hasta el final del estudio. En los datos de impresión global se apreció una diferencia significativa dado que al menos un 85% de los pacientes tratados con pregabalina lograron alguna mejoría y sólo un 4% refirieron un empeoramiento del dolor. Los efectos secundarios relacionados con la pregabalina más frecuentes fueron somnolencia, mareo, edema periférico, sequedad de boca, diarrea y alteraciones del sistema nervioso central como ataxia, confusión o cefalea. La somnolencia fue el efecto adverso que más retiradas de medicación provocó en el grupo de la pregabalina y 19 pacientes tuvieron edema periférico, dos de los cuales abandonaron el tratamiento por esta causa. El estudio de Sabatowski, que agrupo a 238 pacientes, utiliza la misma metodología que el anterior, salvo que sólo se utilizan dos brazos de pregabalina frente a placebo, uno de 150 mg y otro de 300 mg.

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Los efectos secundarios de ambos estudios son similares, y en cuanto a los resultados más significativos observamos que en la media de la escala analógica del dolor las tres dosis de pregabalina muestran una mejoría frente a placebo, que es más evidente en los tres grupos de pregabalina en la primera semana, que no existe gran diferencia entre la dosis de 150 y 300 mg, pero si una diferencia significativa en la de 600 mg/día, lo cual indica que posiblemente el efecto analgésico sea dosis dependiente (fig. 1). Lo mismo sucede con la interferencia con el sueño, apreciándose en la figura 2 una menor interferencia con el sueño en las diferentes dosis de pregabalina, siendo al parecer dosis dependiente y no relacionada con efectos secundarios de somnolencia. También se aprecia una clara diferencia entre el placebo y las tres dosis de pregabalina en la valoración global del paciente, siendo también la mejoría dosis dependiente, ya que la dosis de 600 mg es la que consigue una mejor impresión en cuanto a mejoría, siendo esta valoración más significativa si se observa que los que empeoran son muy pocos pacientes en este grupo (fig. 3).

En cuanto a la dosificación, la eficacia y seguridad resultantes de los estudios realizados en esta patología con administración de dos y tres veces al día han obtenido resultados similares. Es más, en uno de los estudios realizados en neuralgia postherpética se concluye que la administración de la pregabalina dos veces al día redunda en una mejoría de la calidad de vida y en una mayor disminución del dolor. Estudios realizados para ver si es mejor tratar a los pacientes con la dosis máxima de este fármaco o con dosis flexibles individualizadas en función de la eficacia/seguridad observadas en cada paciente han puesto de manifiesto que esta última opción, ajuste de dosis individualizado, es la mejor para el tratamiento de los pacientes con pregabalina en la neuralgia postherpetica.

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Estudios en Neuropatía diabética En el año 2000 aparecen los primeros trabajos clínicos sobre el uso de la pregabalina en neuropatía diabetica.

En el primero de ellas, 246 pacientes fueron aleatorizados en un estudio de 6 semanas de duración comparando con placebo dosis de 150mg y 600mg de pregabalina diarias, todos ellos con neuropatía diabética dolorosa de más de 4 años de evolución y con mas de 4 puntos de media en la escala de dolor en la visita basal. Lo más llamativo en este estudio es que las diferencias no fueran significativas a dosis de 150 mg/día y sí en todos los parámetros a dosis de 600 mg/día. Como en otros estudios donde se aleatorizaron 338 pacientes las efectos secundarios más frecuentes fueron el mareo, la somnolencia y el edema periférico. En el estudio de Lacobelly se aleatorizaron 337 pacientes, 82 recibieron 600 mg/día de pregabalina, 81 pacientes tomaron 300 mg/día, 77 recibieron 75 mg/ día y 97 placebo. Todos presentaban una neuropatía diabética dolorosa de entre 1-5 años de evolución y presentaban más de 4 puntos en las escalas de dolor, con interferencia en el sueño. El 3,7% de los pacientes que tomaron 300 mg/día de pregabalina dejaron el estudio por efectos adversos; esta proporción subió al 2,2 % en la dosis de 600 mg frente a un 3,1% en el grupo placebo. La mejora en las escalas del dolor fue estadísticamente significativa con las dosis de 300 y 600mg frente a placebo, mientras que la dosis de 75mg mostró algunas diferencias, pero no fueron estadísticamente significativas. También fue significativo el número de respondedores, 45,7% en la dosis de 300mg, 48,1% en la de 600mg frente al 17,5% en el grupo placebo. Estas mismas dos

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dosis fueron también estadísticamente significativas frente a placebo en las escalas de valoración global, tanto del paciente como del médico, y se observó que hasta un 80% de los pacientes refirieron alguna mejoría según la impresión clínica global del paciente (ICG—P). Las autores observan que la máxima mejoría del dolor se produce en la primera semana de tratamiento y se mantiene estable a la largo de todo el estudio. Los efectos adversos no difieren de otros estudios ya mencionados. El estudio más completo y más reciente es el de Rosentock en el que se aleatorizaron 146 pacientes, de las cuales 70 recibieron placebo y 76 pregabalina a dosis única de 300 mg/día durante un período de 8 semanas. Todos los pacientes tenían un clearance de creatinina superior o igual a 60 y se introdujo como factor excluyente la no respuesta a gabapentina a dosis de 1.200 mg/día o superior. La medicación antidiabética debería permanecer estable durante todo el estudio. Se utilizaron las escalas de medición de dolor, las escalas de calidad de vida y las de impresión global, comunes a todos estos estudios. La pregabalina se mostró estadísticamente eficaz en todas las escalas de valoración del dolor frente a placebo, así como en las escalas de calidad de vida, sobre toda en la interferencia con el sueño y en la valoración del estado de humor. En la impresión global del paciente un 49% del grupo de pregabalina encontró una mejoría de su estado frente a un 27% de placebo, siendo prácticamente el mismo porcentaje en la valoración del clínico. En cuanto a seguridad sólo dos pacientes dejaron el estudio debido a somnolencia. Nueve pacientes se quejaron de edema periférico, ocho de ellos con pregabalina, la media de aparición del edema fue de 31 días y la duración media de 18 días. Ninguno de los pacientes afectos de edema se retiró del estudio. Aunque el número de infecciones fue mayor en el grupo de la pregabalina, éstas se limitaron a infecciones respiratorias de vías altas y podrían estar relacionadas con el período en el que se realizó el estudio que fue de diciembre a mayo. Tres pacientes en el grupo de la pregabalina (4,3%) y uno en el de placebo (1,4%) tuvieron un aumento de peso, aunque sólo uno del grupo de la pregabalina catalogó el aumento de peso como un efecto adverso y no produjo retirada del estudio. En cuanto al comienzo de la eficacia y la duración de los efectos de la pregabalina, la mayoría de los trabajos muestran que existe una mejoría del dolor en la primera semana de tratamiento. Los estudios que analizan el dolor

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en forma diaria muestran que el efecto comienza a ser estadísticamente significativo entre el primer y tercer día de inicio de tratamiento, siendo máximo a la semana y permaneciendo estable hasta el final del estudio. Particularmente interesante es el reciente trabajo de Freyhagen, en el cual se evalúa la eficacia de la pregabalina en la neuralgia postherpética y en la neuropatía diabética dolorosa. En este estudio se compararon dos regímenes de dosis, el primero una dosis flexible de 150, 300, 450 y 600 mg basándose en la tolerabilidad del paciente y el segundo en dosis fija de 300 mg/día durante 1 y 11 semanas a dosis de 600 mg/día ambas frente a placebo. La eficacia y la seguridad de la pregabalina no difiere de estudios previos, pero sí sugiere que la dosis mas eficaz es la de dos tomas diarias y que el uso de dosis flexible según la tolerabilidad del paciente no altera los buenos resultados obtenidos frente a una dosis fija, considerando los autores que la dosis flexible es una ventaja en estos pacientes normalmente de edad avanzada y con múltiples enfermedades concomitantes. El único trabajo que valora a largo plazo el efecto de la pregabalina es el presentado en la American Diabetes Association en junio de 2004 en el que el seguimiento de pacientes en tratamiento con dosis de 75 a 600 mg/día de pregabalina en fase abierta estuvo por encima de 1 año, no mostrando variaciones en las puntuaciones de las escalas de dolor a lo largo del tiempo. Conclusiones La pregabalina tiene un nuevo mecanismo de acción gracias a su fuerte afinidad para las subunidad α2δ asociada a los canales de calcio voltaje dependientes. Tiene una favorable farmacocinética, con una absorción oral predictible, no se une a proteínas, carece de metabolismo hepático y se excreta por vía renal. Esto presupone pocas interacciones con otros fármacos, lo que la hace un fármaco de fácil uso en terapia coadyuvante. La pregabalina puede ser útil en el tratamiento del dolor neuropático crónico, mostrando eficacia hasta la actualidad en la neuralgia posherpética y en la neuropatía diabética dolorosa a dosis situadas entre 150mg-600mg/día, ya que dosis inferiores no han mostrada efectividad. La efectividad es dosis dependiente, ya que todos los estudios apuntan a que las dosis altas de 300 a 600mg son las más efectivas, aunque, como hemos visto en recientes trabajos, quizás el régimen de dosificación abierto y basándose en la tolerabilidad del paciente sea el proceder mas acertado. La pregabalina tiene a favor la aparición de efectos analgésicos ya en los primeros días de tratamiento (entre el primero y el tercero), siendo máxima a la semana del mismo y manteniéndose a lo largo del tiempo incluso en estudios superiores a 1 a 2 años.

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Los efectos secundarios son mínimos, siendo los más importantes el mareo, la somnolencia y el edema periférico. La mayoría son transitorios y al final bien tolerados por los pacientes, por lo que la tasa de abandono de tratamiento es mínima. También son bajas las tasas de abandono por falta de eficacia. Se ha demostrado eficacia sobre la calidad de vida de los pacientes y mejora en su estado de humor. Los estudios en animales parecen indicar que podría tener efecto preferente sobre la alodinia y la hiperalgesia tanto térmica como táctil, aunque este hecho aún no se ha demostrado en la práctica clínica, posiblemente por la falta de estudios dirigidos hacia los efectos en los síntomas.

En resumen, la pregabalina es un nuevo fármaco que aporta alivio del dolor neuropático crónico de una forma rápida, con escasos efectos secundarios y con una dosificación fácil tanto para el paciente como para el clínico.

Gabapentin El Gabapentin o gabapentina, aprobado por la FDA en 1993 como tratamiento adjunto para crisis parciales con o sin generalización secundaria, presenta un perfil farmacocinético favorable para un anticonvulsivante. Tiene una ventana terapéutica amplia, corto tiempo hasta alcanzar el estado estable y no se liga a proteínas del plasma. Además, no induce las enzimas hepáticas ni es metabolizado en el hígado. Su excreción es renal y las dosis se pueden ajustar fácilmente según la depuración de creatinina. Carece de interacciones farmacológicas clínicamente significativas con otros anticonvulsivantes o con otros medicamentos habitualmente prescritos. Las dosis terapéuticas para el tratamiento de la epilepsia oscilan entre dosificaciones diarias totales de 900 y 1.800 mg, aunque a menudo se emplean dosis hasta de 3.600 mg/día. Su absorción se encuentra disminuida a dosis altas y esto se explica por la saturación del sistema de transporte de L-aminoácidos en el tracto gastrointestinal. Los efectos colaterales más comunes son somnolencia, fatiga, ataxia, mareo y síntomas gastrointestinales. Estos efectos colaterales tienden a ser leves o moderados. El gabapentin parece actuar por un novedoso mecanismo de modulación de neurotransmisores, aumentando los niveles de ácido gamma-aminobutírico

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(GABA) en el sistema nervioso central (SNC) y disminuyendo los de glutamato. Pese a ser su análogo, no presenta interacciones con el receptor para GABA ni es metabolizado a GABA. Mediante espectrometría de resonancia magnética se ha demostrado un incremento de los niveles de GABA en pacientes epilépticos que toman gabapentin, frente a fármacos anticonvulsivantes equiparables. Petroff y colegas concluyen que este aumento de los niveles de GABA puede ser causado por un efecto favorable sobre la tasa de síntesis de GABA. La inhibición del transporte intracelular de la leucina y la ulterior inhibición de la transferasa de aminoácidos de cadena ramificada produce una reducción de la síntesis de glutamato, mientras que la posible activación de la decarboxilasa del ácido glutámico aumenta los niveles de GABA. El gabapentin se liga con elevada afinidad a un nuevo sitio de unión en tejidos cerebrales, asociado con una subunidad auxiliar de los canales del calcio sensibles al voltaje. Los estudios electrofisiológicos sugieren que puede modular ciertas corrientes del calcio. También se ha demostrado que aumenta las concentraciones de serotonina en sangre, lo cual puede resultar relevante para las acciones neuroconductuales así como para el efecto analgésico. Lamotrigina La lamotrigina, aprobada por la FDA en 1994 como tratamiento adyuvante en crisis parciales, es un derivado feniltriazínico. Su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la descarga repetitiva sostenida por vía del bloqueo de los canales del sodio regulados por voltaje y la subsiguiente descargo de los neurotransmisores excitadores glutamato y aspartato. También puede desempeñar un papel en la estabilización de las membranas neuronales. La lamotrigina no está muy ligada a proteínas del plasma; su unión de ~55% no parece afectar la unión a proteínas de otros anticonvulsivantes. Fármacos inductores de enzimas tales como la carbamazepina, la fenitoína o el fenobarbital, administrados conjuntamente con lamotrigina, disminuyen su vida media de eliminación de aproximadamente 24 a 15 horas. Por otra porte, el ácido valproico inhibe la actividad hepática cuando se administra con lamotrigina, y aumenta su vida-media a más de 60 horas. La lamotrigina en monoterapia sigue una cinética lineal. La dosis terapéutica usual se ubica entre 300-500 mg/día. Los efectos adversos más comunes con lamotrigina incluyen exantema, mareo, temblor, ataxia, diplopía y malestar gastrointestinal.

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En ocasiones, la reacción cutánea puede ser suficientemente severa como para requerir hospitalización; parece ocurrir con mayor incidencia en pacientes que comienzan con las dosis más elevadas y en los que toman concomitantemente ácido valproico. Topiramato El topiramato, aprobado en 1996 por la FDA también como tratamiento adjunto de crisis parciales, tiene una dosis terapéutica usual de 400 mg/día y una farmacocinética lineal. No afecta las enzimas hepáticas ni es metabolizado de manera importante por el hígado. Se liga a proteínas hasta cierto punto. Su administración conjunta con ácido valproico produce una reducción pequeña (~10%) de los niveles de ambos fármacos, mientras que aproximadamente 25% de los pacientes sometidos a un curso de politerapia con topiramato / fenitoína pueden experimentar un ascenso significativo de los niveles de fenitoína en el rango tóxico. Cuando se utilizan con topiramato, puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. Además de somnolencia, mareo y ataxia como efectos colaterales, se sabe que causa síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos en algunos pacientes, particularmente dificultad para encontrar palabras. También se producen cálculos renales y parestesias, atribuidos a la débil inhibición de la anhidrasa carbónico por el topiramato. Algunos efectos colaterales se pueden minimizar comenzando con dosis bajas, con incrementos pequeños de allí en adelante. El topiramato, un compuesto estructuralmente novedoso, parece tener múltiples mecanismos de acción. Como la carbamazepina y la fenitoína, disminuye la alta frecuencia de disparo neuronal bloqueando los canales del sodio dependientes del voltaje. Algunos estudios han mostrado también inhibición de los subtipos kainato y AMPA (ácido alfa-amino3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) de los receptores para glutamato, pero no de los subtipos NMDA (N-metil-D-aspartato). El topiramato ha demostrado también una acción moduladora positiva sobre los subtipos de receptores GABAa. Tiagabina La tiagabina, el más recientemente introducido de los anticonvulsivantes de segunda generación como tratamiento adjunto para epilepsias parciales. Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de los sistemas de captación de GABA de alta afinidad en las neuronas presinápticas y en la glía.

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El resultado es una prolongación de la acción del GABA por aumento de los niveles sinápticos de éste. La tiagabina es extensamente metabolizada, con muy poca recuperación de fármaco inalterado en la orina. Su vida media de eliminación, que tiene un rango de cuatro a catorce horas, no parece relacionada con la dosis ni ser significativamente afectada por la administración de dosis únicas o divididas. La tiagabina está altamente ligada a proteínas del plasma. No induce ni inhibe los sistemas de enzimas en los microsomas hepáticos. No se ha demostrado que la tiagabina altere los niveles de otros anticonvulsivantes. Sin embargo, sí se ha demostrado que la administración conjunta de fenitoína o carbamazepina induce el metabolismo de la tiagabina. La tiagabina parece bien tolerada, sólo con efectos colaterales mínimos. Los efectos colaterales más comúnmente observados son mareos, astenia, somnolencia, ataxia, poca capacidad para concentrarse y depresión. NEUROLOGIA DEL DOLOR La cobertura detallada de la neuroanatomía y fisiología del dolor no está dentro del propósito de este manual, sino una discusión de los puntos relevantes necesarios para comprender el mecanismo por el cual los anticonvulsivantes de segunda generación pueden actuar para controlar el dolor neuropático. Tanto en las lesiones superficiales como en las etapas iniciales de las neuropatías del axón, primero se afectan los receptores periféricos del dolor. Se han descrito tres tipos principales de receptores periféricos del dolor:

Terminaciones nerviosas libres

Mecanorreceptores de umbral elevado

Receptores polimodales.

Más aún, las terminaciones nerviosas libres se subdividen en ramificadas y glomerulares. Están asociados con fibras C no mielinizadas, cuyos axones terminales se ramifican extensamente a lo largo de la piel, con amplias superposiciones de territorios. El mecanorreceptor de umbral elevado es una clase especial de mecanorreceptor que responde a presiones lesivas para los tejidos y transmite a través de fibras A-delta mielinizados, más rápidas. Es responsable por el dolor inicial agudo, punzante (primer dolor). Por otra parte, los receptores polimodales responden a una amplia variedad de estímulos, tales como mecánicos, térmicos o químicos. Corresponden en su mayoría a terminaciones de fibras C y son responsables por la disestesia quemante consecutiva, a medida que se perciben los impulsos que viajan más lentamente por las fibras C (segundo dolor).

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El dolor se puede originar no sólo en los sitios receptores, sino también en axones que transportan la información dolorosa hacia los centros. El dolor del miembro fantasma y la Distrofia Simpática Refleja (DSR) son ejemplos de síndromes dolorosos clínicos axónicos. Cada una de estas afecciones es precedida por una lesión que determina la disrupción del nervio periférico (axones). Los mecanismos por los cuales se puede generar dolor en este escenario incluyen:

Descarga espontánea de aferentes

Interferencia

estimulación mecánica

sensibilidad química

eferentes simpáticos

Un mecanismo postulado para la inducción de dolor desde nervios periféricos lesionados, y un posible sitio de acción de los anticonvulsivantes así como otras medicaciones en la modulación de la sensibilidad nociceptivo, es la alteración de la fisiología de la médula espinal y las vías nociceptivas centrales, en respuesta a una aferencia alterada patológica. Los datos que apoyan la aseveración anterior incluyen las observaciones siguientes:

El tipo de lesión inicial del nervio, ya sea neurodegenerativa, destructivo,

compresivo, penetrante, etc., resulta irrelevante para el desarrollo del dolor

neuropático crónico.

Todo dolor neuropático, bien sea neuropatía diabética, neuralgia post-

herpética, neuralgia del trigémino, compresión radicular como en una

estenosis espinal, avulsión traumática de un nervio, etc., tiene una

descripción muy similar.

El dolor neuropático se describe a menudo como una sensación quemante

como línea de base, con paroxismos superpuestos de dolor punzante o

eléctrico. Se asocia con cambios de la sensibilidad tales como alodinia,

hiperalgesia y/o parestesias.

Características del Dolor Neuropático

Lesión del sistema nervioso somatosensitivo

Ausencia de estímulos dolorosos reconocibles

Cuadro basal con dolor quemante continuo

Paroxismos de dolor tipo corriente eléctrica

El desencadenamiento del dolor a lo largo del tiempo por estímulos no nocivos sugiere un proceso de sumación central. Se han demostrado alteraciones específicas en varios neurotransmisores y sus receptores correspondientes. La destrucción experimental de fibras C determina una caída significativa de los niveles de receptores para GABA y de la actividad en las láminas del asta dorsal.

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Más aún, las fibras C restantes, activadas, liberan glutamato y/o substancia P en el asta dorsal, que a su vez tienen efectos excitatorios sobre neuronas de segundo orden, mediados por AMPA y NMDA. El glutamato activa los receptores para AMPA, produciendo un influjo de sodio/calcio y, consecutivamente, despolarización de la membrana en la neurona post-sináptica. Si bien estas respuestas son de vida corta, producen una respuesta aditiva, debido a la acumulación de cationes intracelulares y a la activación de cascadas enzimáticas (fosfolipasas, sintetasa de óxido nitroso) y expresión de genes (c-jun, c-fos), todo lo cual contribuye a la amplificación de la respuesta de neuronas de orden secundario en el asta dorsal. Esto se denomina "fenómeno de resorte". Las vías inhibitorias dorsolaterales descendentes (serotoninérgicas) y del locus coeruleus (alfa-adrenérgicas) actúan recíprocamente con terminaciones de fibras tanto A-delta como C en las Láminas I, II, V y X. Esta acción puede ser bloqueada por la bicuculina, un antagonista del GABA, lo que implica una relación directa entre vías GABA-érgicas e inhibitorias descendentes. El sistema serotonérgico del rafe parece excitar interneuronas inhibidoras que contienen opiáceos y que, por lo tanto, son parcialmente bloqueadas por el antagonista de los opiáceos (naloxona); mientras que la inhibición alfa-adrenérgica del locus ceruleus no es dependiente de opiáceos (ni reversible con naloxona). Los efectos anti-nociceptivos de antidepresivos tales como los tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) parecen determinados en parte por la modulación de estas vías. Por cierto, no se puede excluir el efecto antidepresivo, dada la elevada incidencia de secuelas psicológicas en el dolor cronico.

El glutamato es el principal neurotransmisor

de la vía talamocortical; además, existen

evidencias acerca del papel del glutamato

en las terminaciones de los tractos

trigeminotalámico y espinotalámico en el

tálamo medial.

En base a esta introducción a la neurología del dolor neuropático crónico, se podría inferir que aumentos de la actividad del GABA mientras disminuye la

actividad del glutamato pueden producir una elevación del umbral de dolor, reduciendo los impulsos nociceptivos ascendentes en el asta dorsal de la médula espinal y los talamos, así como desacelerando el proceso de amplificación del dolor mediado por glutamato

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Varios fármacos anticonvulsivantes actúan sobre los sistemas del GABA y del glutamato

Tabla 6. Anticonvulsivantes con potencial papel modulador del GABA y el

glutamato.

GABA Glutamato

Barbitúricos Valproato

Benzodiazepinas Lamotrigina

Valproato Topiramato

Tiagabina Gabapentin

Vigabatrina Pregabalina

Topiramato

Gabapentin

Pregabalina

De la familia de anticonvulsivantes de segunda generación, la pregabalina, el gabapentin y el topiramato modulan la actividad tanto del GABA como del glutamato, mientras que la lamotrigina actúa a través de la inhibición de la liberación de glutamato, y la tiagabina potenciando al GABA. COMENTARIOS FINALES El manejo del dolor neuropático crónico es, por cierto, más complejo que lo presentado en este manual. Los factores psicosociales y emocionales desempeñan un papel importante en los pacientes con dolor crónico. En los pacientes con dolor crónico existe una elevada co-morbilidad con afecciones como depresión y ansiedad, insomnio y otras alteraciones del sueño, tales como inquietud de las piernas o supresión del sueño REM por medicaciones de acción central.

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SECCION 3: FIBROMIALGIA

Definición de Fibromialgia El síndrome de la fibromialgia es una condición que afecta los neurotransmisores de los músculos ocasionando dolor crónico. Esta condición ocasiona dolores generalizados a través de todos los músculos, tendones y ligamentos del cuerpo. La definición oficial de fibromialgia se estableció como resultado de la Declaración de Copenhagen, la que reconoció el síndrome de fibromialgia oficialmente, en enero de 1993, para la Organización Mundial de la Salud. La define como una condición dolorosa, no articular, que envuelve los músculos, y es la causa más común de dolor musculoesqueletal crónico y generalizado. El dolor ocasionado por la fibromialgia es impredecible. El dolor varía día a día. Los pacientes que padecen de esta condición nunca pueden predecir como se sentirán al otro día. El dolor afecta varias partes del cuerpo, como lo hombros, la cadera, las piernas, los brazos y hasta los músculos de los ojos. El paciente tiene agotamiento, siempre se siente cansado y el dolor puede ser incapacitante. El sueño, en los pacientes de fibromialgia, es tan liviano que nunca llega a dormirse lo suficientemente profundo como para descansar y restaurar su cuerpo. Presentan dificultad para dormir y quedarse dormidos. La fibromialgia es un síndrome reumático común que indica dolor diseminado en tejidos fibrosos, músculos, tendones y otros tejidos conectivos, ocasionando dolores musculares sin debilidad. La causa de este trastorno es desconocida, aunque es un problema crónico que puede aparecer y desaparecer por años. Es una afección común caracterizada por puntos de sensibilidad y dolor prolongados en todo el cuerpo: en las articulaciones, los músculos, los tendones y otros tejidos blandos. Algunos de los problemas que comúnmente se asocian con la fibromialgia son: fatiga, rigidez en las mañanas, problemas de sueño, dolores de cabeza, entumecimiento de manos y pies, depresión y ansiedad. La fibromialgia puede presentarse por sí sola o puede aparecer junto con otras afecciones musculoesqueléticas como artritis reumatoidea o lupus.

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La enfermedad tiene una mayor frecuencia entre las mujeres de 20 a 50 años de edad y su prevalencia se ha estimado entre 0.7 y 13 % para las mujeres y entre 0.2 y 3.9 % para los hombres. Su aprobación por la FDA estuvo sustentada por dos ensayos controlados que incluyeron 1800 pacientes con dosis de 300mg/día o 450mg/día, donde se observó reducción del dolor y mejoría de la función.

Diagnóstico No existe en la actualidad ningún análisis de laboratorio, examen radiológico u otro para diagnosticar fibromialgia. El diagnóstico se hace basado en la eliminación de otras causas parecidas (un diagnóstico de exclusión). Los nueve pares de círculos rojos son reconocidos como puntos sensibles comunes asociados con la fibromialgia.

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La definición oficial de Copenhagen establece que para el diagnóstico de fibromialgia se debe tener 11 de 18 puntos sensibles ('tender points'). Estos puntos causan dolor al ser presionados, pero no transfieren el dolor a otra parte. También se requiere que los puntos estén presentes en los cuatro cuadrantes del cuerpo y que el dolor haya estado presente por al menos tres meses. El médico tiene que estar consciente que los puntos puede que no estén "activos" todos el mismo día. Síntomas La característica abrumadora de la enfermedad es el dolor prolongado en todo el cuerpo con puntos de sensibilidad definidos, los cuales se diferencian de los puntos desencadenantes observados en otros síndromes de dolor. A diferencia de los puntos de sensibilidad, los puntos desencadenantes pueden presentarse de manera aislada y representar una fuente de dolor que se irradia, incluso en ausencia de presión directa. El dolor de la fibromialgia puede parecerse al dolor experimentado con varios tipos de artritis. Sin embargo, con el síndrome de fibromialgia solo, no se presenta la inflamación significativa, destrucción y deformidad articular que se observan en enfermedades como artritis reumatoidea. El dolor de la fibromialgia en el tejido blando se describe como profundo, que se irradia, torturante, punzante o urente y varía de leve a severo. Existen una serie de síntomas ligados a esta condición. Además del agotamiento y el dolor los pacientes pueden presentar todos o algunos de los siguientes síntomas:

1. Entumecimiento - es una rigidez en los músculos, especialmente al despertar o cuando hay cambios de clima.

2. Dolores de cabeza o de cara - este dolor se manifiesta por las áreas del

cuello o de los hombros, o por la zona temporomandibular. EL paciente presenta dolor en la mandíbula y en la cara. Los pacientes pueden experimentar dolores de migraña, tensión, estos dolores se pueden concentrar detrás de los ojos.

3. Trastornos Digestivos - muchos pacientes presentan malestar

estomacal, estreñimiento o diarrea.

4. Vejiga Irritada - los pacientes con fibromialgia experimentan frecuencia de orinar, o necesitan con urgencia orinar sin que tengan ninguna infección de la vejiga.

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5. Cosquilleo - (parestesia) esta es la sensación de hormigueo en las extremidades.

6. Dolores de pecho - estos dolores son conocidos como

―costocondralgia‖. Este dolor se manifiesta donde las costillas se unen con el esternón.

7. Problemas de Memoria - los pacientes se quejan de dificultad para

concentrarse, tienen lapsos de la memoria, se confunden al hablar o al escribir, se vuelven torpes. Esto puede variar de día a día.

8. Desequilibrio - muchos pacientes presentan problemas de desequilibrio,

o mareos.

9. Mayor Sensibilidad - el paciente puede presentar alergia a sustancias que antes no lo era, y mucha sensibilidad al ambiente, a la luz, al ruido y a los olores. Los cambios de temperatura afectan agudamente al paciente. Sienten que su cuerpo es un barómetro del tiempo, pues el cuerpo le duele más cuando el tiempo está húmedo.

10. Manos y pies fríos: es una sensación inusual de frío en las

extremidades, que puede estar acompañado por cambios en color en ellas. Esto es conocido como Raynaud’s Phenomemon.

11. Depresión o ansiedad: A pesar de que a muchos pacientes se les

diagnostica depresión o desórdenes de ansiedad estos a menudo son resultados de los dolores crónicos y el desconfort de la fibromialgia más que de ser la causa de estos síntomas.

Síntomas de Fibromialgia

Musculoesqueléticos No musculoesqueléticos Síntomas asociados

Dolor en múltiples

localizaciones

Fatiga durante la mayor

parte del díaCefaleas

Rigidez Fatiga matinal Ansiedad

Hinchazón subjetiva de

extremidadesParestesias Colon irritable

Alteraciones del sueño Dismenorrea

Depresión

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Tratamiento En los casos leves, los síntomas pueden superarse cuando se reduce el estrés o se implementan cambios en el estilo de vida. Para el tratamiento, usualmente se recomienda una combinación de medicamentos, educación al paciente, fisioterapia y asesoría. Muchos pacientes que padecen fibromialgia han encontrado beneficios con los grupos de apoyo. En ocasiones, se prescriben ciertos tipos de medicamentos antidepresivos, los cuales, de acuerdo con estudios realizados, han demostrado que en dosis bajas pueden disminuir la depresión, relajar los músculos craneofaciales y esqueléticos, mejorar la calidad del sueño y estimular la liberación de endorfinas analgésicas. Otros medicamentos usados son los antinflamatorios y aquellos medicamentos que trabajan en las rutas de transmisión del dolor, como gabapentina. En 2007, la FDA aprobó la pregabalina como el primer medicamento para el tratamiento de la fibromialgia. Tratamiento Farmacológico Eficacia de pregabalina en fibromialgia La fibromialgia es una afección crónica caracterizada por puntos de sensibilidad y dolor prolongados en todo el cuerpo, los músculos, los tendones y otros tejidos blandos, fatiga, trastornos del sueño, y rigidez muscular entre otros síntomas. Afecta más a las mujeres entre 20 y 50 años de edad. No hay ninguna prueba diagnóstica que pueda confirmar el diagnóstico, que hasta la actualidad es eminentemente clínico. El 70-90% de los pacientes con fibromialgia experimentan trastornos del sueño: dificultad de inicio y mantenimiento, sueño no reparador, sensación de sueño superficial, excesivo sueño diurno, trastornos del ánimo y alteraciones cognitivas.

En Junio de 2007 la FDA aprobó la pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia, constituyéndose en el primer fármaco aprobado para esta indicación.

La aprobación de la FDA estuvo sustentada por dos ensayos controlados que incluyeron 1800 pacientes con dosis de 300 mg/día o 450 mg/día, donde se observó reducción del dolor y mejoría de la función.

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En un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, a 8 semanas, pregabalina en dosis de 450 mg/día demostró eficacia para el tratamiento de la fibromialgia, reduciendo significativamente el dolor, los trastornos del sueño y la fatiga, mejorando la calidad de vida. En febrero de 2008 se publicó un ensayo randomizado, doble ciego, controlado contra placebo, que incluyó 748 pacientes, durante 13 semanas, con dosis de pregabalina de 300, 450 y 600 mg/día. Las tres dosis de pregabalin mostraron mejoría del dolor asociado a fibromialgia, fue utilizado en monoterapia administrándose en dos tomas diarias; osbservándose la mejoría en la primera semana de tratamiento. Duloxetina La duloxetina pertenece a la clase de inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina y norepinefrina (SSNRI). La serotonina y la norepinefrina están implicadas en modular las vías del dolor inhibitorias descendentes en el SNC y han sido caracterizadas como ayudantes para regular las emociones como así también la sensibilidad al dolor. Los ISRN representan a una clase de agentes antidepresivos que contribuyen a regular y tratar desórdenes depresivos y síntomas del dolor, sustentando niveles equilibrados de los dos neurotransmisores. La evidencia clínica ha sugerido que los agentes de acción dual pueden tener una ventaja en modular el dolor sobre aquellos agentes que incrementan ya sea la serotonina o la norepinefrina solamente. En la evaluación de la duloxetina en el tratamiento de fibromialgia (FM), parecieron surgir mejoras relacionadas a la calida de vida. Arnold y colaboradores evaluaron la eficacia y la seguridad de la duloxetina en 207 sujetos con fibromialgia primaria, con o sin desórdenes depresivos mayores (89% mujeres, edad promedio 49 años, 38% con desórdenes depresivos mayores actuales), en un ensayo aleatorio de 18 centros, doble ciego, controlado con placebo. Todos los pacientes recibieron un tratamiento con placebo, simple ciego, durante una semana y fueron randomizados para recibir ya sea duloxetina 60 mg BID o placebo. Comparado con los sujetos, los pacientes tratados con duloxetina demostraron reducciones significativamente mayores en el puntaje de severidad del dolor promedio, mejoría significativamente mayor en el umbral del dolor del punto sensible, Severidad Impresión global clínica de la Severidad, Mejoría del Impresión global de la mejoría, como así también varias mediciones de la calidad de vida. La reducción significativa del dolor en sujetos femeninos se evidenció como independiente del efecto en el humor o ansiedad; y la duloxetina mejoró los síntomas de la fibromialgia y la severidad del dolor independientemente de la situación basal del desorden depresivo mayor. Además, se detectó una

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notable diferenciación de género: las pacientes tratadas con duloxetina (N = 92) mostraron mejoría significativa en la mayoría de las mediciones de la eficacia (comparado con las pacientes tratados con placebo (N = 92), mientras que los pacientes tratados con duloxetina (N = 12) no tuvieron mejorías significativas en algunas mediciones de la eficacia. Arnold y colaboradores, en otro ensayo clínico de 12 semanas, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, examinó la eficacia y seguridad de la duloxetina en 354 pacientes femeninas con FM primaria, con o sin desorden depresivo mayor actual (edad promedio, 49.6 años; 26% con desorden depresivo mayor actual). Ellos notaron resultados similares en que pacientes tratados con duloxetina 60 mg una vez al día o 60 mg dos veces al día, comparados con placebo, obtuvieron mejoría significativamente mayor en los puntajes restantes de la severidad del dolor y de calidad de vida.

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SECCIÓN 4:

PREBICTAL pregabalina 75-100-300mg.

INDICACIONES Dolor neuropático: está indicado en el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos. Epilepsia: está indicado en adultos como terapia adjunta de las crisis parciales con o sin generalización secundaria. Trastorno de ansiedad generalizada: está indicado en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en adultos. Fibromialgia: está indicado en el tratamiento de la fibromialgia en adultos. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propiedades Farmacodinámicas El principio activo, pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico). Experiencia clínica Dolor neuropático Se ha demostrado la eficacia en estudios en neuropatía diabética, neuralgia post-herpética y lesión de la médula espinal. No se ha estudiado la eficacia en otros modelos de dolor neuropático. La pregabalina se ha estudiado en 10 estudios clínicos controlados con una duración de hasta 13 semanas y dos administraciones al día (DVD) y con una duración de hasta 8 semanas y tres administraciones al día (TVD). En términos generales, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes posológicos de dos y tres veces al día fueron similares. En ensayos clínicos de hasta 12 semanas de duración en dolor neuropático periférico y central, se observó una reducción del dolor a la primera semana de tratamiento y se mantuvo a lo largo del período de tratamiento. En ensayos clínicos controlados en dolor neuropático periférico, el 35% de los pacientes tratados con pregabalina y el 18% de los pacientes tratados con placebo experimentaron una mejoría de un 50% en la escala de dolor. En el caso de los pacientes que no experimentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en un 33% de los pacientes tratados con pregabalina y en un 18% de los pacientes tratados con placebo. En el caso de los pacientes que

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experimentaron somnolencia, los porcentajes que respondieron fueron del 48% para pregabalina y 16% para placebo. En el estudio clínico controlado en dolor neuropático central, el 22% de los pacientes tratados con pregabalina y el 7% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una mejoría del 50% en la escala de dolor. Epilepsia La pregabalina se ha estudiado en 3 estudios clínicos controlados con una duración de hasta 12 semanas tanto con dos (DVD) como con tres administraciones al día (TVD). En términos generales, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes posológicos de dos y tres veces al día fueron similares. Se observó una reducción en la frecuencia de las crisis a la primera semana de tratamiento. Trastorno de ansiedad generalizada La pregabalina se ha evaluado en 6 estudios controlados de 4-6 semanas de duración, un estudio en ancianos de 8 semanas de duración y un estudio a largo plazo de prevención de recaídas con una fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses de duración. En la primera semana se observó un alivio de los síntomas del TAG como se reflejó en la Escala de Valoración de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A). En los estudios clínicos controlados (4-8 semanas de duración) el 52% de los pacientes tratados con pregabalina y el 38% de los que recibieron placebo mejoraron la puntuación total de la HAM-A en al menos un 50% desde la visita basal hasta la finalización del estudio. Fibromialgia La eficacia de Pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia se determinó en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 14 semanas de duración (F1) y en un estudio randomizado de retiro de la droga, de 6 meses de duración (F2). En los estudios F1 y F2 participaron pacientes a los cuales se les diagnosticó la fibromialgia usando los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología [American College of Rheumatology (ACR)] (antecedentes de dolor diseminado durante 3 meses y dolor presente en 11 o más de 18 puntos específicos de dolor a la palpación). Los estudios demostraron una reducción del dolor en la escala analógica visual. Además, la mejoría se demostró en base a la evaluación global del paciente (PGIC), y en el cuestionario de impacto de la fibromialgia [Fibromialgia Impact Questionnaire (FIQ)].

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Estudio F1: En este estudio de 14 semanas de duración se compararon dosis diarias de 300 mg, 450 mg y 600 mg de Pregabalina con un placebo. El puntaje medio del dolor basal en este estudio fue de 6,7. El 64% de los pacientes randomizados al tratamiento con Pregabalina completó el estudio. No hubo evidencias de un mayor efecto sobre los puntajes del dolor con la dosis de 600 mg diarios en comparación con la dosis de 450 mg diarios, pero sí hubo evidencias de reacciones adversas dependientes de la dosis (ver REACCIONES ADVERSAS). En algunos pacientes el dolor se redujo ya a partir de la Semana 1, y dicha reducción persistió durante todo el estudio. Estudio F2: En este estudio randomizado de retiro de la droga se comparó a Pregabalina con un placebo. Durante una fase abierta de optimización de la dosis de 6 semanas de duración, se ajustó la dosis a un total diario de 300 mg, 450 mg, o 600 mg. Se consideró que el paciente respondía si tenía tanto: 1) una reducción de al menos un 50% del dolor (VAS) como, 2) si calificaba su mejoría general en la PGIC como "mejor" o "mucho mejor.‖ A los pacientes que respondieron al tratamiento se los randomizó posteriormente a la fase de tratamiento doble ciego para recibir la dosis alcanzada en la fase abierta o el placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante un máximo de 6 meses a partir de la randomización. La eficacia se evaluó en función del tiempo transcurrido hasta la pérdida de la eficacia terapéutica, definida como 1) una reducción de menos del 30% del dolor (VAS) respecto del nivel basal del tratamiento abierto durante dos visitas consecutivas de la fase doble ciego, o 2) empeoramiento de los síntomas de la FM que requiriera un tratamiento alternativo. El 54% de los pacientes soportaron la titulación hasta una dosis eficaz y tolerable de Pregabalina durante la fase abierta de 6 semanas. De los pacientes que ingresaron a la fase de tratamiento randomizado que continuaron el tratamiento con Pregabalina, el 38% de los pacientes completó las 26 semanas de tratamiento en comparación con el 19% de los pacientes tratados con el placebo. Cuando se consideró el regreso del dolor o el retiro a causa de los eventos adversos como la pérdida de la respuesta (LTR), el tratamiento con Pregabalina produjo un mayor tiempo hasta la pérdida de la respuesta terapéutica que el tratamiento con el placebo. El 53% de los sujetos tratados con pregabalina, en comparación con el 33% de los pacientes tratados con el placebo, continuaron tomando la droga del estudio y mantuvieron la respuesta terapéutica hacia la Semana 26 del estudio. El tratamiento con Pregabalina también tuvo como resultado un tiempo más prolongado hasta la pérdida de la

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respuesta en base al FIQ, y un tiempo más prolongado hasta la pérdida de la evaluación general del estado del paciente, medida con la PGIC. Propiedades Farmacocinéticas Los parámetros farmacocinéticos de pregabalina en el estado estable son similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia recibiendo fármacos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico. Absorción: La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora tras la administración tanto de dosis única como de dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estable se alcanza dentro de 24 a 48 horas. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la Cmax de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el tmax hasta aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. Distribución: En estudios preclínicos, se ha visto que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha visto que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes. En humanos, el volumen de distribución aparente de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: La pregabalina sufre un metabolismo insignificante en humanos. Tras una dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 98% de la radioactividad recuperada en la orina procedía de pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, metabolito principal de ésta encontrado en orina, representó el 0,9% de la dosis. En estudios preclínicos, no hubo indicios de que el S-enantiómero de pregabalina se racemice al R-enantiómero. Eliminación: La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado.

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La vida media de eliminación promedio de pregabalina es de 6,3 horas. El clearance plasmático y renal de pregabalina son directamente proporcionales al clearance de creatinina (ver Alteración de la función renal). Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis (ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN - Tabla 1). Linealidad / no linealidad: La farmacocinética de pregabalina es lineal en el rango de dosis diaria recomendada. La variabilidad farmacocinética interindividual de pregabalina es baja (< 20%). La farmacocinética de dosis múltiples es predecible a partir de los datos obtenidos con dosis única. Por tanto, no es necesario llevar un monitoreo de rutina de las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Sexo: Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Alteración de la función renal: El clearance de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina. Además, la pregabalina se elimina del plasma de forma eficaz mediante hemodiálisis (tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al 50%). Dado que la eliminación por vía renal es la principal vía de eliminación, en pacientes con insuficiencia renal es necesaria una reducción de la dosis y una dosis complementaria tras la hemodiálisis (ver Tabla 1). Alteración de la función hepática: No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética específicos en pacientes con función hepática alterada. Puesto que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta mayoritariamente como fármaco inalterado en orina, no es previsible que la alteración de la función hepática altere de forma significativa las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Ancianos (mayores de 65 años): El clearance de pregabalina tiende a disminuir al aumentar la edad. Este descenso en el clearance de pregabalina oral está en relación con el descenso del clearance de creatinina asociado con el aumento de la edad. Podría requerirse una reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tengan la función renal alterada debido a la edad (ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN - Tabla 1).

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POSOLOGIA Y FORMAS DE ADMINISTRACION El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Puede administrarse con o sin alimentos. Dolor neuropático El tratamiento con pregabalina se puede comenzar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosificación se puede incrementar hasta 300 mg al día después de un intervalo de 3 a 7 días, y si fuese necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg al día después de un intervalo adicional de 7 días. Epilepsia El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día. Trastorno de ansiedad generalizada Se debe reevaluar de forma periódica la necesidad del tratamiento. El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. Tras una semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg al día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día. Fibromialgia La dosis recomendada de Pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia es de 300 a 450 mg/día. El tratamiento deberá comenzar con una dosis de 75 mg dos veces por día (150 mg/día) y se puede incrementar a 150 mg dos veces por día (300 mg/día) en el intervalo de una semana en base a la eficacia y tolerabilidad. Los pacientes que no experimenten beneficio suficiente con 300 mg/día, se les puede incrementar la dosis a 225 mg dos veces por día (450 mg/día). Aunque Pregabalina se estudió también a dosis de 600 mg/día, no hay evidencia de que esta dosis brinde un beneficio adicional y esta dosis no fue muy bien tolerada. No se recomienda el tratamiento con dosis mayores a 450 mg/día, dadas las reacciones adversas dosis-dependientes (ver REACCIONES ADVERSAS). Dado que la pregabalina se elimina principalmente por excreción renal, la dosis debe ser ajustada en pacientes

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con función renal reducida (clearance de creatinina menor a 60 mL/min, ver Pacientes con alteración de la función renal). Interrupción del tratamiento con pregabalina De acuerdo con la práctica clínica actual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con pregabalina, se deberá hacer de forma gradual durante un período mínimo de 1 semana. Pacientes con alteración de la función renal La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente por excreción renal como fármaco inalterado. Dado que el clearance plasmático de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina (ver Propiedades Farmacocinéticas), la reducción de la dosis en pacientes con función renal alterada se deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de creatinina (Ccr), tal como se indica en la Tabla 1, que se ha determinado usando la fórmula siguiente: Ccr (ml/min) = [140 – edad (años)] x peso (kg) (x 0,85 si se trata de pacientes mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) La pregabalina se elimina del plasma de forma eficaz mediante hemodiálisis (50% del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe ajustar la dosis diaria de pregabalina según su función renal. Además de la dosis diaria, después de cada sesión de 4 horas de hemodiálisis se debe administrar de forma inmediata una dosis complementaria (ver Tabla 1).

Tabla 1. Ajuste de dosis de pregabalina de acuerdo a la función renal.

Clearance de Creatinina

(Ccr) (ml/min)

Dosis Diaria Total de

Pregabalina‡

Posología

Dosis inicial

(mg/día)

Dosis máxima

(mg/día)

≥ 60 150 600 DVD o TVD

≥ 30 - < 60 75 300 DVD o TVD

≥ 15 - < 30 25 - 50 150 UVD o DVD

< 15 25 75 UVD

Dosis complementarias tras la hemodiálisis (mg)

25 100 Dosis única‡‡

TVD = Tres veces al día

DVD = Dos veces al día

UVD = Una vez al día

‡ La dosis diaria total (mg/día) se debe dividir en las tomas indicadas en la

posología para obtener los mg/dosis adecuados.

‡‡ La dosis complementaria es una única dosis adicional.

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Uso en pacientes con alteración de la función hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con la función hepática alterada (ver Propiedades Farmacocinéticas). Uso en niños y adolescentes (de 12 a 17 años de edad) No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pregabalina en niños menores de 12 años ni en adolescentes. No se recomienda el uso en niños. Uso en ancianos (mayores de 65 años de edad) Los pacientes ancianos pueden precisar una reducción de la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (ver Uso en pacientes con alteración de la función renal). CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con deficiencia de Lapp lactasa o con mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. De acuerdo a la práctica clínica actual, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con pregabalina, pueden precisar un ajuste de la medicación hipoglucemiante. El tratamiento con pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana. También ha habido reportes post-comercialización de pérdida de la consciencia, confusión, y alteración de la función mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos potenciales del fármaco. No hay datos suficientes que permitan suprimir la medicación antiepiléptica concomitante, tras alcanzar el control de las crisis con pregabalina en el tratamiento combinado, para lograr la monoterapia con pregabalina. En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, sudoración y mareos. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento.

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Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo no hay datos sobre la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada en relación a la duración del tratamiento y a la dosis de pregabalina. A pesar de que los efectos de la discontinuación en la reversibilidad de la insuficiencia renal no se han estudiado sistemáticamente, se reportó mejoría en el funcionamiento renal tras discontinuación o reducción de dosis de pregabalina. En algunos pacientes tratados con pregabalina se han recibido reportes post-comercialización de insuficiencia cardíaca congestiva. En estudios a corto plazo en pacientes sin enfermedad cardíaca o vascular periférica clínicamente significativa, no hubo asociación aparente entre edema periférico y complicaciones cardiovasculares como hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva. Como se cuenta con datos limitados sobre pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa, pregabalina debe ser usada con cautela en este grupo de pacientes (ver REACCIONES ADVERSAS). En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de eventos adversos en general, eventos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a la medicación concomitante (ej. agentes antiespasmódicos) necesaria para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba pregabalina en estos casos. Abuso de medicamentos y dependencia La experiencia clínica con Pregabalina anterior a la comercialización no reveló una tendencia para un síndrome de retirada o cualquier otro comportamiento en busca de droga. Sin embargo, como con cualquier medicamento activo en el SNC, los médicos deben evaluar con cuidado los antecedentes de los pacientes respecto al abuso de medicamentos y controlar a los pacientes observando si se presentan signos de uso equivocado o abuso (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, incremento de dosis, comportamiento de búsqueda de droga). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (< 2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas.

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En consecuencia, en los estudios in vivo, no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes desde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético de la población indicó que los hipoglucemiantes orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no presentaban un efecto clínicamente importante sobre el clearance de pregabalina. La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales como noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética en el estado de equilibrio de ninguna de estas sustancias. La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y lorazepam. En estudios clínicos controlados, las dosis múltiples orales de pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente importantes sobre la respiración. En la experiencia post-comercialización, existen reportes de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes que toman pregabalina y otros medicamentos depresores del Sistema Nervioso Central. La pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. No se realizaron estudios farmacodinámicos específicos de interacción en voluntarios ancianos. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el posible riesgo en seres humanos. Por tanto, Pregabalina no debería utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Se desconoce si pregabalina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Pregabalina puede causar mareos y somnolencia por lo que puede afectar la capacidad de conducir o de utilizar máquinas. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan, manejen maquinaria pesada o se dediquen a otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se sepa si este medicamento afecta su capacidad para realizar estas actividades.

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REACCIONES ADVERSAS El programa clínico de pregabalina incluyó a más de 9.000 pacientes que fueron expuestos a pregabalina, de los que más de 5.000 participaron en ensayos doble ciego controlados con placebo. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia. Generalmente, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En todos los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas fue del 13% para pacientes que estaban recibiendo pregabalina y del 7% para pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron lugar a una interrupción del tratamiento en los grupos tratados con pregabalina fueron mareos y somnolencia. En la tabla siguiente se relacionan todas las reacciones adversas, que tuvieron lugar con una incidencia superior a la detectada con placebo y en más de un paciente, ordenadas por sistema y frecuencia [muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 y <1/100) y raras (<1/1000)]. Las reacciones adversas enumeradas también pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente y/o con la medicación que se administra concomitantemente. En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de eventos adversos en general, efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Sistema Reacciones adversas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras Neutropenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes Aumento del apetito, retención de

líquidos

Poco frecuentes Anorexia

Raras Hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes Euforia, confusión, disminución de la

líbido, irritabilidad, ansiedad,

desorientación

Poco frecuentes Despersonalización, anorgasmia,

inquietud, depresión, agitación, cambios

del humor, exacerbación del insomnio,

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estado de ánimo depresivo, dificultad

para encontrar palabras, alucinaciones,

sueños extraños, aumento de la líbido,

ataques de pánico, apatía

Raras Desinhibición, estado de ánimo elevado

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Mareos, somnolencia, cefaleas

Frecuentes Ataxia, alteraciones en la atención,

coordinación anormal, deterioro de la

memoria, temblor, disartria, parestesias,

trastorno del equilibrio, letargia

Poco frecuentes Trastorno cognitivo, hipoestesia, defecto

del campo visual, nistagmo, trastornos

del habla, mioclonía, hiporreflexia,

discinesia, hiperactividad psicomotora,

mareo postural, hiperestesia, ageusia,

sensación de ardor, temblor intencional,

estupor, síncope, amnesia

Raras Hipocinesia, parosmia, disgrafía

Trastornos oculares

Frecuentes Visión borrosa, diplopía

Poco frecuentes Trastornos visuales, sequedad ocular,

edema ocular, disminución de la agudeza

visual, dolor ocular, astenopía, epifora

Raras Fotopsia, irritación ocular, midriasis,

oscilopsia, percepción profunda visual

alterada, pérdida de la visión periférica,

estrabismo, brillo visual

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes Vértigo

Raras Hiperacusia

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes Taquicardia

Raras Bloqueo auriculoventricular de primer

grado, taquicardia sinusal, arritmia

sinusal, bradicardia sinusal

Trastornos vasculares

Poco frecuentes Rubor, sofocos

Raras Hipotensión, frío periférico, hipertensión

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos

Frecuentes Sinusitis, dolor faringolaríngeo

Poco frecuentes Disnea, sequedad nasal

Raras Nasofaringitis, tos, congestión nasal,

epistaxis, rinitis, ronquidos, opresión en

la garganta

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes Sequedad de boca, constipación,

vómitos, flatulencia, distensión

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abdominal

Poco frecuentes Hipersecreción salival, enfermedad de

reflujo gastroesofágico, hipoestesia oral

Raras Ascitis, disfagia, pancreatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes Sudoración, erupción papular

Raras Sudor frío, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes Espasmos musculares, artralgia,

lumbalgia

Poco frecuentes Edema articular, calambres musculares,

mialgia, dolor en las extremidades,

rigidez muscular

Raras Espasmo cervical, nucalgia, rabdomiolisis

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes Disuria, incontinencia urinaria

Raras Oliguria, insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

Frecuentes Disfunción eréctil

Poco frecuentes Retraso en la eyaculación, disfunción

sexual

Raras Amenorrea, dolor de mamas, secreción

mamaria, dismenorrea, hipertrofia

mamaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes Fatiga, edema periférico, sensación de

embriaguez, edema, marcha anormal,

dolor torácico, sensación de anormalidad

Poco frecuentes Astenia, caídas, sed, opresión en el

pecho

Raras Dolor exacerbado, anasarca, pirexia,

escalofríos

Exploraciones complementarias

Frecuentes Aumento de peso

Poco frecuentes Aumento de la alanina aminotransferasa,

aumento de la creatinfosfoquinasa

plasmática, aumento de la aspartato

aminotransferasa, disminución del

número de plaquetas

Raras Aumento de la glucemia, aumento de la

creatinina plasmática, reducción de la

potasemia, reducción de peso, reducción

del número de leucocitos

En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo.

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Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, sudoración y mareos. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento. Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo no hay datos sobre la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada en relación a la duración del tratamiento y a la dosis de pregabalina. Estudios controlados en fibromialgia Reacciones adversas que motivaron la discontinuación En estudios clínicos de pacientes con fibromialgia, el 19% de los pacientes tratados con pregabalina (150–600 mg/día) y 10% de los pacientes con placebo, discontinuaron el estudio prematuramente debido a las reacciones adversas. En el grupo tratado con pregabalina, las reacciones adversas más comunes que motivaron la discontinuación fueron: mareos (6%) y somnolencia (3%). En comparación, <1% de los pacientes con placebo discontinuaron el estudio debido a mareos y somnolencia. Otras razones que motivaron la discontinuación de los estudios, que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con pregabalina que en el de placebo, fueron: fatiga, cefaleas, trastorno del equilibrio y aumento de peso. Cada una de estas reacciones adversas llevó a discontinuar el estudio en aproximadamente el 1% de los pacientes. En estudios clínicos controlados de Pregabalina en fibromialgia, 106 pacientes fueron de 65 años de edad o mayores. A pesar de que el perfil de reacciones adversas fue similar en los dos grupos de edad, las siguientes reacciones adversas neurológicas fueron más frecuentes en pacientes de 65 años de edad o mayores: mareos, visión borrosa, trastorno del equilibrio, temblores, estado de confusión, coordinación anormal y letargia. SOBREDOSIS En sobredosis de hasta 15 g, no se comunicaron reacciones adversas no esperadas. En la experiencia post-comercialización, los eventos adversos reportados más comúnmente observados cuando la pregabalina fue tomada en sobredosis incluyeron trastorno afectivo, somnolencia, estado de confusión, depresión, agitación, e inquietud. El tratamiento de la sobredosis de pregabalina debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuese necesario (ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN - Tabla 1).