Manuel Antonio Baeza Bacab - La Medicina es Así

Fisiopatogenia y epidemiología de las enfermedades alérgicasUnidad IX - Pediatría Alergia
Manuel Antonio Baeza Bacab
Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez. Ciudad de México, México.
Ricardo Alexis Baeza-Bastarrachea
Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez. Ciudad de México, México.
Alergia y atopia
Estos conceptos no son nuevos, pues desde 1906 el pediatra austriaco Clemens von Pirquet acuñó la palabra alergia, del griego λλος (állos)—diferente y ργον (érgon)—actividad para referirse al cambio de reactividad que experimentaban los pacientes después de inyectarles suero de caballo. De esta manera, en su concepción original significaba una respuesta inmunológica. No obstante, en la actualidad solo se emplea para designar las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE y desencadenadas por alérgenos alimentarios o inhalantes. Por otra parte, en 1923, Arthur Fernandez Coca y Robert A. Cooke acuñaron el término atopia, del prefijo griego α (a)—sin y τπος (topos)—lugar, para describir una predisposición particular a desarrollar una hipersensibilidad a ciertos antígenos, provocada por la producción de una sustancia que llamaron reagina y que ahora conocemos como IgE. Con frecuencia se considera que alergia y atopia son procesos semejantes, incluso se utilizan indistintamente como sinónimos, pero no significan lo mismo. Según la Organización Mundial de Alergia: La atopia es una tendencia hereditaria familiar y/o personal para sensibilizarse y producir IgE en respuesta a la exposición ordinaria a alérgenos, generalmente proteínas. Como consecuencia esas personas pueden desarrollar síntomas típicos de asma, rinoconjuntivitis y eccema. En resumen, atopia es la carga genética hereditaria para producir IgE, y alergia es la expresión clínica de la enfermedad, es decir, alergia no es enfermedad sino causa. 1,2 Hipersensibilidad o daño inmunológico
La hipersensibilidad es un estado en el que una reacción inmunológica, mediada por anticuerpos o células, da lugar a daño tisular. Los mecanismos por los que se llega a esta situación son los mismos de la protección de agentes nocivos, genéricamente se denomina inmunidad. La dualidad protección/daño no es insólita ya que los procesos homeostáticos pueden presentarla, respondiendo de esta manera a los estímulos inmunogénicos. Es importante añadir que la hipersensibilidad no es una respuesta anormal que se presenta
Unidad IX - Pediatría Alergia
excepcionalmente en algunos sujetos, sino lo contrario, los elementos que participan en ella se encuentran en toda la población y los mecanismos causales de lesión son los mismos que eliminan a los agentes patógenos. Por lo tanto, los términos hipersensibilidad e inmunidad son conceptos descriptivos que sirven para indicar un estado clínico y de ninguna manera son mutuamente excluyentes.3 Dependiendo del mecanismo involucrado, la respuesta inmunológica puede clasificarse en humoral (dependiente de anticuerpos) o celular (dependiente de linfocitos T), pero si se toma en cuenta el tiempo que transcurre para que se presente la respuesta, entonces puede clasificarse en inmediata, mediata y tardía; las dos primeras están relacionadas con anticuerpos y la última con linfocitos T. Con estos antecedentes en 1963, Coombs y Gell propusieron una clasificación de los mecanismos de daño inmunológico o hipersensibilidad, dividiéndolos en cuatro grupos: 4 I. Anafiláctica o dependiente de reaginas. II. Citotóxica o catolítica. III. Complejos inmunológicos IV. Celular o tardía. Esta clasificación continúa siendo útil 50 años después, pero no debe olvidarse que solo representa un abordaje didáctico que facilita el aprendizaje de estas reacciones, que se basa en mecanismos de daño inmunológico y no en enfermedades y que en un padecimiento pueden estar participando varios mecanismos al mismo tiempo y en un momento dado uno de ellos podría estar dominando el cuadro clínico. A continuación, se presentan de manera sucinta las características de la hipersensibilidad de tipo I o anafiláctica, que constituye la fisiopatogenia de las enfermedades alérgicas. Hipersensibilidad tipo I: anafiláctica o dependiente de reaginas
En 1902, Richet y Portier describieron la inducción experimental de la hipersensibilidad inmediata y la denominaron anafilaxia. Posteriormente, en 1921, Prausnitz y Kutzer demostraron que las reacciones anafilácticas eran transferibles por suero, pero al verificar que el factor sérico causal era termolábil y no generaba reacción in vitro con el antígeno inductor, supusieron que no era un anticuerpo y le cambiaron el nombre a reagina. Casi 45 años después, en 1967, tanto los esposos Ishizaka en Estados Unidos, como Johansson y Bennich en Suecia, describieron, cada uno por su parte, que la reagina era en realidad un anticuerpo que correspondía a una nueva clase de inmunoglobulina: la IgE.3 La IgE es una inmunoglobulina monomérica y divalente que, al igual que los otros isotipos, se caracteriza por la composición de los dominios constantes de sus cadenas pesadas, llamadas e (épsilon); no se le conocen subclases, tampoco fija complemento, ni es opsonizante. Su vida media en la circulación es de dos a tres días, es la inmunoglobulina con menos concentración en el plasma humano (50 a 300 ng/mL). Puede identificarse en todos los seres humanos y su
papel está relacionado con la eliminación de helmintos y otros parásitos. Sin embargo, en la población atópica existen anticuerpos IgE específicos para antígenos que forman parte de elementos comunes del ambiente (pólenes, esporas de hongos, epitelio de animales, ácaros del polvo, cucarachas, alimentos, venenos de insectos, etc.).3,5 Existen dos receptores para el Fc-e de la IgE denominados RI y RII. Los receptores RI son de alta afinidad y abundan en mastocitos y basófilos, aunque también pueden encontrarse en células de Langerhans, eosinófilos y monocitos. Participan en la hipersensibilidad de tipo I, pero también están relacionados con la defensa contra helmintos y con la homeostasis tisular. Los receptores RII son de baja afinidad y se identifican en eosinófilos, células NK, plaquetas, monocitos, células de Langerhans, linfocitos B y T activados, células dendríticas foliculares y células epiteliales de médula ósea y timo. 3,5 Los mastocitos y basófilos son las células efectoras de la hipersensibilidad de tipo I, derivan de la médula ósea, migran a los tejidos periféricos donde se diferencian y maduran, principalmente en la periferia de vasos sanguíneos y nervios, por debajo de los epitelios en tejido conectivo, piel y mucosas, de tal manera que no se encuentran en la circulación. Por microscopia óptica pueden verse ovalados con un núcleo redondo y un citoplasma con gránulos unidos a su membrana. Pueden adoptar uno de dos fenotipos: mucosos o de tejido conectivo. Los basófilos comparten varias similitudes con ellos, pues derivan de la médula ósea, contienen gránulos y son capaces de sintetizar muchos de los mediadores que producen los mastocitos. Sin embargo, se encuentran en la circulación, tienen un núcleo lobulado y sus gránulos son más grandes y menos numerosos. Pueden salir de los vasos sanguíneos por diapédesis e infiltrarse hacia los tejidos inflamados, pero no se multiplican en estos sitios.3,5 Para que la reacción de hipersensibilidad ocurra, es necesario que el organismo se ponga en contacto con el alérgeno en varias ocasiones, esto induce un estado de sensibilización, caracterizado por la producción de IgE específica para el alérgeno, la cual se fija con avidez a los receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos, de tal manera que cuando el alérgeno se pone en contacto nuevamente con el organismo se combina con la IgE, disparando señales intracelulares que culminan tanto con su degranulación y la salida inmediata de los mediadores almacenados en los gránulos, como histamina y proteasas; como con la síntesis de novo de otros mediadores a partir de fosfolípidos de la membrana celular, leucotrienos (LT) C4, D4 y E4, prostaglandina (PG) PGD2, factor de activación plaquetaria (PAF), factor de necrosis tumoralα (TNF-α) y una amplia variedad de interleucinas (IL) IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, y IL-16, entre otras.3,5 (Figura 1)
Los mediadores y sus actividades biológicas se enlistan a continuación3 (Tabla 1)
Tabla 1. Mediadores primarios principales de la hipersensibilidad tipo I o anafiláctica
Molécula Actividad
·Incremento de la permeabilidad vascular ·Contracción del músculo liso ·Producción de moco
Triptasa Hidrólisis de cininógenos para formar bradicinina
LTC4 LTD4 LTE4
·Incremento de la permeabilidad vascular ·Contracción del músculo liso ·Producción de moco
LTB4
·Incremento de la permeabilidad vascular ·Contracción del músculo liso ·Quimiotaxis de eosinófilos ·Hiperreactividad bronquial
IL-4
·Generación de linfocitos Th2 ·Cambio de la producción de IgM a IgE ·Inducción de moléculas de adhesión en eosinófilos (VCAM-1)
TNF-α
IL-5
Quimiotaxis de eosinófilos
Los mastocitos y basófilos muestran diferencias en la cantidad de mediadores que cada uno sintetiza, incluso algunos solamente se producen por una de las células. De cualquier modo, todas estas sustancias son mediadores primarios, tienen efecto en los tejidos circundantes y, por lo tanto, generan la reacción tipo I o anafiláctica. Las células afectadas pueden secretar otras moléculas activas conocidas como mediadores secundarios, cuya actividad se suma a la de los primarios. Los mediadores secundarios que intervienen en las reacciones anafilácticas varían según la riqueza de mastocitos o la cantidad de basófilos infiltrados en el órgano o tejido donde acontece la reacción. Aunque las reacciones inmediatas son reversibles, es factible que se presenten fenómenos de inflamación y daño tisular debidos a mediadores secundarios de origen leucocitario, como el óxido nítrico y los radicales libres oxigenados. Además, los mediadores de los eosinófilos, como la proteína básica principal, proteína catiónica eosinofílica, peroxidasa eosinofílica y neurotoxinas, pueden dañar seriamente el tejido que al repararse queda irreversiblemente transformado (remodelación).3,5
La histamina es un mediador con múltiples actividades. Causa prurito al estimular terminaciones nerviosas y promueve diversos eventos inflamatorios y quimiotácticos. Su unión a los receptores H1 en la membrana de células endoteliales, musculares lisas y glandulares hace que estas células se activen y contraigan. Existen tres tipos de triptasas, α, β, γ (alfa, beta y gamma), que activan células proinflamatorias y participan en el daño crónico y la remodelación tisular. Los eicosanoides (PG y LT) tienen actividades similares a la histamina; la PGD2 actúa sobre el receptor PD1 y los LTC4, LTD4 y LTE4 sobre los receptores cisteinilLT1 y cisteinilLT2. El papel de las citocinas liberadas es múltiple y depende de las características fisiológicas de cada una: el TNFα es responsable de muchos cambios inflamatorios locales y sistémicos asociados a las enfermedades alérgicas; la IL4 es importante no solo para el cambio de isotipo IgM a IgE, sino también como estímulo para la formación de células Th2, la metaplasia del epitelio mucoso y la activación del endotelio con el aumento de expresión de la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM-1). Salvo por su acción sobre los linfocitos T, la IL13 tiene las mismas actividades de la IL4; en tanto que la IL-5 está íntimamente asociada con la diferenciación, migración y supervivencia de los eosinófilos. Por su parte, las quimiocinas atraen eosinófilos, linfocitos T y macrófagos hacia los
tejidos afectados.5,6
Como ya se mencionó, la reacción tipo I se manifiesta de inmediato o pocos minutos después del contacto con el alérgeno y se caracteriza por vasodilatación, edema, contracción del músculo liso e hiperactividad de glándulas exocrinas. Sin embargo, en algunos casos puede haber reactivación de los síntomas después de cuatro a seis horas de la fase inmediata, esta se conoce como fase tardía y se caracteriza por un infiltrado celular inflamatorio provocado por la actividad combinada de mediadores secundarios secretados por eosinófilos, linfocitos T, macrófagos y basófilos.3,5
Finalmente, debe señalarse que los mastocitos y basófilos podrían liberar sus mediadores sin la participación de IgE. (Figura 2)
Papel de los linfocitos en las enfermedades alérgicas: la teoría
Th1/Th2
La respuesta “convencional” mediada por células T es fundamental en la etiología y la patogenia de las enfermedades alérgicas, en especial en el asma. Las células Th2 y las células Th foliculares (Tfh) participan en el establecimiento de la condición alérgica; las Th9 y Th17, en la patogenia y los linfocitos T reguladores inducibles (iTreg), en la regulación del fenómeno.5
En los últimos años ha quedado claro que los dos brazos de la respuesta inmunológica, humoral y celular están regulados por distintos subtipos de células Th CD4+, denominadas Th1 y Th2. Ya desde 1986, Mosmann y Coffman confirmaron la existencia de dos patrones diferentes en la producción y función efectora de las citocinas provenientes de clonas murinas de Th CD4+. Las células Th1 secretaban IL2, TNFβ e IFNγ, los principales efectores de las reacciones de hipersensibilidad tardía y de la inmunidad mediada por células contra microbios intracelulares. Por su parte, las células Th2 producían IL4 (estimula la producción de IgE), IL5 (activa de eosinófilos) y las IL10 y 13, que junto a la IL-4 inhiben las funciones de los macrófagos, haciendo al subtipo Th2 el principal responsable de la defensa independiente de fagocitosis.5,7
Poco tiempo después, Romagnani describió los patrones de citocinas Th1 y Th2 en células humanas. Sin embargo, Th1 y Th2 no son los únicos patrones de citocinas de la célula efectora Th CD4+ sino que su respuesta puede ser más heterogénea, ya que existen tanto células T que expresan ambos patrones de citocinas y han sido denominadas Th0, como células Treg, que regulan los fenómenos. Como podemos ver, las células Th1 y Th2 no son subtipos diferentes de la célula Th CD4+, sino formas polarizadas de una célula Th altamente heterogénea.5,8
Desde su introducción, el modelo Th1-Th2 ha ayudado a explicar la relación entre exposición a alérgenos, células Th y citocinas de inflamación alérgica. Podemos decir que, en individuos genéticamente predispuestos, la presentación de alérgenos a células T vírgenes lleva a la polarización de Th2, a la producción de un tipo específico de citocinas y a la formación de células de memoria; y que en un subsiguiente encuentro esas células T conllevan al desarrollo de un proceso inflamatorio alérgico. Sin embargo, la parte más interesante del modelo, que se ha hecho popular en la investigación del asma, es que esos dos perfiles de citocinas tienen una regulación cruzada, es decir, IFN-γ inhibe la respuesta Th2 y la IL4 inhibe la respuesta Th1. Para tratar de explicar por qué se expresa un perfil determinado de célula Th, se han propuesto varias teorías. Algunos modelos asignan un papel importante a los factores genéticos y ambientales que actúan en el momento de la presentación del antígeno a la célula Th virgen.9,10 Los factores ambientales conocidos incluyen la ruta de entrada del antígeno, la forma física del inmunógeno, el tipo de adyuvante y la dosis del antígeno. Sin
embargo, los factores genéticos todavía no han sido determinados definitivamente.11,12
Los hallazgos experimentales apoyan el concepto de que las enfermedades alérgicas son el resultado de una respuesta dominante Th2 en contra de uno o varios alérgenos ambientales. Se ha encontrado que los linfocitos Th2 son las células del sistema inmunológico que pueden reconocer directamente los péptidos de los alérgenos a través del TCR y son capaces de liberar citocinas que estimulan la producción de anticuerpos IgE en la célula B (IL-4 e IL-13), el crecimiento de mastocitos (IL-4 e IL-10), la acumulación de eosinófilos (IL-5) y la hipersecreción de moco (IL-9 e IL-13) durante la inflamación alérgica. Estos datos también indican que los alérgenos inducen la respuesta Th2 en los individuos atópicos, pero no en los sanos. El papel de la célula Th2 en la inflamación alérgica no se limita a su capacidad para inducir la producción de anticuerpos IgE específicos por la célula B, ni a promover la infiltración de eosinófilos en los órganos afectados, sino que sus citocinas, IL-4, IL-5 e IL-13, pueden lograr, directa o indirectamente, la mayoría de las manifestaciones fisiopatogénicas de los pacientes alérgicos, ya que incrementan los marcadores de la inflamación alérgica incluyendo el proceso de remodelación.11-13
Finalmente, la población de células linfoideas innatas del grupo 2 (ILC2) o células colaboradoras naturales, que no expresan ningún marcador de linaje de células T ni B, son una fuente de citocinas tipo Th2 en la mucosa intestinal y pulmonar, y responden al estímulo de la IL25 e IL33. Estas citocinas son producidas por células epiteliales mucosas ante una gran variedad de estímulos, desde agentes infecciosos, como virus y parásitos, hasta los propios alérgenos. Así, en el epitelio respiratorio estas células podrían participar en la generación de un microambiente que facilite la respuesta de tipo alérgico y pudiera ser de relevancia en la inducción de la hiperreactividad de las vías aéreas y del asma. Por otro lado, las células asesinas naturales invariantes (iNKT), también conocidas como células NKT clásicas o de tipo I, son células adaptativas que responden a estímulos antigénicos, pero con características de innatas y están involucradas en la patogenia y la exacerbación del asma.5,14
Ambiente, genes y epigenética
En relación con el origen del asma y las enfermedades alérgicas, desde la década de los 60, se postuló que eran el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. En ese entonces, un grupo de investigadores de la Universidad de Groningen, Holanda, encabezados por el profesor Orie, propusieron que los factores genéticos y ambientales podían determinar si las personas tendrían una enfermedad obstructiva de la vía respiratoria, como asma o EPOC. La propuesta, fue articulada cuando no había muchas herramientas científicas disponibles, como las técnicas genómicas para la localización y expresión de
genes, ni se conocía el microbioma; por ello, la hipótesis se justificó muchos años después, cuando se descubrió que el tabaquismo materno gestacional interactuaba con ciertos genes que aumentaban el riesgo de asma en la infancia.15
En cuanto a los genes responsables, se han asociado alrededor de una treintena sin que se haya llegado a conclusiones definitivas acerca de los más relevantes como marcadores de riesgo o como pronósticos del curso de la enfermedad. Esto se debe tanto a factores intrínsecos del problema (heterogeneidad genética, interacciones intragénicas, influencias ambientales, etc.), como a la falta de uniformidad de criterios clínicos para definir los estados patológicos relacionados con la atopia. Por su parte, las condiciones ambientales son decisivas para el establecimiento y la expresión de respuestas tipo I. El aumento de enfermedades atópicas observado en las últimas décadas en los países industrializados, en las zonas de mejor calidad de vida y en los estratos económicamente más fuertes ha sido explicado por medio de la hipótesis de la higiene. Según la cual, los estímulos infecciosos frecuentes (respiratorios y gastrointestinales) de los primeros años revierten el perfil linfocitario de Th2 a Th1, lo que limita o impide la síntesis de IgE. En un ambiente limpio, carente de agentes infecciosos patogénicos, el ambiente Th2 se mantiene permanente y la respuesta alergénica puede establecerse de manera temprana sin ninguna limitación.5,12,16
En la actualidad, la influencia del ambiente sobre los factores genéticos puede explicarse a través de la epigenética, concepto acuñado en la década de los 50 para describir el mecanismo por el que los organismos multicelulares desarrollaban diferentes tejidos a partir de un solo genoma. El proceso ocurre mediante señales moleculares que regulan la transcripción genética de cambios heredables en el fenotipo, por lo tanto, una vez establecidos se mantienen en las siguientes generaciones. Los mecanismos tradicionales de regulación epigenética incluyen metilación del ADN y modificaciones de proteínas encargadas de empaquetar el ADN (histonas), permitiendo o negando el acceso a los factores que promueven la transcripción, similar a un sistema de interruptores que encienden y apagan los genes.17-19
La exposición prolongada a diversos factores ambientales, nutricionales, o estilos de vida puede controlar estos interruptores y causar efectos hereditarios en los seres humanos, contribuyendo al desarrollo o protección de enfermedades, a través de eventos externos que pueden afectar directa o indirectamente la regulación inmunológica. Algunos de los factores ambientales asociados a los efectos epigenéticos incluyen microbios, dieta, estrés, metales pesados, pesticidas, partículas de diésel, humo de tabaco, entre otros; que pueden afectar la metilación del ADN y permitir la expresión de las enfermedades alérgicas. Los nuevos conocimientos parecen redimir hipótesis pasadas, como la de la higiene, y el desarrollo de las enfermedades alérgicas asociado al estilo de vida occidental, la urbanización o el consumo de comida chatarra.17-20 (Figura 3)
Respecto a los alimentos, algunos datos indican que las dietas de tipo mediterráneo, el aceite de pescado, las vitaminas C, D y E, el βcaroteno, el magnesio y el selenio contenidos en algunas frutas, tienen un efecto epigenético, ya que se relacionan con una disminución en la prevalencia del asma y las enfermedades alérgicas. Esto fue demostrado en el Estudio Internacional de Asma y Alergias en los Niños (ISAAC), a nivel mundial, incluyendo México, se encontró que el consumo de comida rápida (chatarra) estaba asociado con mayor prevalencia y gravedad de asma, rinoconjuntivitis y dermatitis atópica. En tanto que el consumo de frutas tuvo una asociación inversa (protección) con la prevalencia y gravedad de esos padecimientos.21
Microbioma, microbiota, higiene y alergia
Por un lado, el término microbioma se refiere al genoma total y a los productos genéticos de los microbios que viven dentro y sobre el organismo humano. Se estima que codifica aproximadamente 100 veces el número de genes hallados en el genoma humano (23,000 genes versus 3 millones de genes). Por otro lado, el término microbiota describe la población microbiana total presente en algún ecosistema del organismo. Por ejemplo, en el intestino humano viven de 10 a 100 billones de microbios, lo que representa más células microbianas que células del cuerpo humano.22, 23
La composición de esta microbiota cambia sustancialmente en dos etapas de la vida, la primera va del nacimiento a la introducción de alimentos complementarios; la segunda va desde esta última etapa hasta la edad adulta, impulsada por una mayor diversificación de la dieta. Los microbios iniciales en el recién nacido son bacterias anaerobias facultativas, como staphylococcus, streptococcus, enterococcus y enterobacter spp., las cuales crean un ambiente anaeróbico que promueve el crecimiento de anaerobios obligados, como bifidobacterium, bacteroides, clostridium y eubacterium spp. Estos microbios derivan de la microbiota materna (vaginal, fecal, leche, boca, y piel) y del medio ambiente, por lo que algunos factores relacionados con ellos la podrían modificar. En este caso se ha observado que el genotipo del huésped, la edad gestacional, las prácticas médicas (uso de antibióticos), el modo de parto (cesárea/parto vaginal) y las tradiciones culturales, especialmente respecto a la dieta, son factores que influyen profundamente en el desarrollo de la microbiota.24
Los bebés amamantados desarrollan una microbiota dominada por bifidobacterias, mientras que los alimentados con fórmula tienen una microbiota más diversa. Los nacidos por cesárea son colonizados por la microbiota de la piel materna y por el ecosistema del medio hospitalario (staphylococcus spp., corynebacterium spp., propionibacterium spp.), mostrando una diversidad reducida y una colonización retrasada por bifidobacterias, en tanto que los nacidos por vía vaginal son colonizados por bacterias de la microbiota vaginal y perianal de sus madres (lactobacillus spp., prevotella spp., sneathia spp.).24,25
La prevalencia de enfermedades alérgicas ha aumentado en todo el mundo, sobre todo en el mundo occidental y particularmente entre los niños. La expresión de un fenotipo alérgico depende de la interacción entre dos factores principales: una predisposición genética y las interacciones genético-ambientales (como el estilo de vida, la dieta). Además, los bebés que padecen dermatitis atópica son más susceptibles a desarrollar otras enfermedades alérgicas, como asma y rinitis, este proceso es conocido como marcha atópica. La coexistencia de estos padecimientos en el mismo niño (multimorbilidad) es más común de lo esperado solo por azar, tanto en presencia como en ausencia de sensibilización por IgE, este hecho apoya que dichas enfermedades comparten mecanismos causales. Además, la sensibilización por IgE representa solo 38 % de la multimorbilidad, lo que sugiere que la sensibilización alérgica
podría no ser el mecanismo causal dominante de este proceso.24,26
Existe una evidencia creciente de que las modificaciones del patrón de exposición microbiana en la vida temprana representan un factor crítico subyacente para el desarrollo de un fenotipo alérgico. En este sentido, dos hipótesis han tratado de demostrarlo, la primera fue la hipótesis de la higiene, propuesta por Strachan en 1989, en ella se señalaba que la simple disminución del número de hermanos también reducía la exposición a los agentes infecciosos, lo que llevaba a una falta de cambio de respuesta inmunológica del fenotipo Th2 al Th1.22,27 La según y más recientemente hipótesis sugirió una posible implicación de la microbiota intestinal humana en el desarrollo de la alergia, basada en el control que ejerce la microbiota en el desarrollo de la tolerancia inmunológica de la mucosa.28
Respecto a lo anterior, varios estudios epidemiológicos han demostrado que los lactantes que desarrollan enfermedades alérgicas tienen una población comensal intestinal alterada, llamada disbiosis, durante la vida temprana, señalando que la presencia de clostridium difficile en las heces de lactantes de un mes de vida está asociada significativamente con un riesgo alto de sensibilización alérgica a los dos años. Por otro lado, Arrieta demostraron que la exposición temprana a los antibióticos se asocia con la presencia de sibilancias y, utilizando análisis bioinformáticos, demostraron que los bebés que desarrollaron asma habían tenido una disbiosis microbiana intestinal transitoria en sus primeros 100 días de vida, caracterizada por una disminución significativa de las bacterias lachnospira, veillonellas, faecalibacterium y rothia. Por otro lado, se ha observado que los niños nacidos por cesárea tienen mayor riesgo de desarrollar asma a los seis años.29,31
Epidemiología de las enfermedades alérgicas
A nivel mundial, la prevalencia de las enfermedades alérgicas ha aumentado drásticamente en los países en desarrollo y los ya desarrollados, llevando a considerar estos padecimientos un problema de salud global. En las últimas cuatro décadas, diversos estudios han demostrado un incremento en la prevalencia de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, choque anafiláctico, urticaria y alergia a los alimentos, medicamentos y picadura de insectos, particularmente en niños, quienes han soportado la mayor carga de estos padecimientos. Se considera que 20 % de la población mundial puede padecer una enfermedad alérgica mediada por IgE, y en el caso del asma los estudios epidemiológicos sugieren que 80 % de ellos puede ser alérgico, y que la enfermedad no solo se ha incrementado en prevalencia sino también en intensidad, ya que han aumentado los casos de hospitalización por asma aguda.12,32,33
Por otro lado, Global Initiative for Asthma (GINA) y Global Asthma Network estiman que a nivel mundial 334 millones de personas padecen asma y consideran que la tasa incrementará en medida que las poblaciones mejoren sus condiciones de vida y se vuelvan urbanas; se
espera que en 2025 la proporción de la población urbana mundial haya pasado de 45 a 59 %, esto vuelve probable que en la próxima década existan 100 millones adicionales de personas afectadas por esta enfermedad. Asimismo, se estima que a nivel mundial existen 500 millones de personas con rinitis alérgica. En Estados Unidos se considera que las enfermedades alérgicas afectan a 50 millones de personas (1 de cada 5) y representan la tercera causa de enfermedad crónica en los menores de 18 años, sin embargo, cuando se combinan con otros padecimientos, se convierten en la causa más común de enfermedad crónica en ese país.34-36
El incremento del asma y otras enfermedades alérgicas se ha percibido como una consecuencia de la intensa migración tanto de las regiones rurales a las urbanas como de los países pobres y en desarrollo a las regiones ricas pero muy industrializadas; cambiando las condiciones de vivienda, dieta y acceso a servicios médicos y exponiendo a los migrantes a un nuevo grupo de contaminantes y alérgenos. Además, otros factores de riesgo genéticos y ambientales han contribuido al aumento de la morbilidad de las enfermedades alérgicas. Los factores genéticos son indudablemente importantes en el desarrollo de la alergia, sin embargo, parece improbable que las variaciones genéticas asociadas con la atopia desencadenen la enfermedad sin la influencia de diversos factores ambientales. Además, el papel de la transformación genómica parece bastante limitado, porque el aumento de la alergia se ha producido en un período relativamente corto, lo que ubica los factores ambientales como la causa principal de la epidemia de enfermedades alérgicas.12
Situación epidemiológica de las enfermedades alérgicas en México
En México, la transición epidemiológica muestra un modelo retrasado y polarizado, ya que los segmentos de la población con nivel socioeconómico alto muestran un proceso muy avanzado, en tanto que los grupos más pobres siguen sufriendo la patología infecciosa pretransicional clásica. De tal modo que las infecciones comunes se mantienen, pero las enfermedades no transmisibles y las lesiones representan las principales causas de muerte. Asimismo, los daños a la salud siguen siendo mayores en el medio rural que en las zonas urbanas, en las entidades del sur que en los estados del norte del país, y en las familias de menores ingresos en comparación con los hogares de mayores recursos.37
Si consideramos que en este proceso las enfermedades infecciosas son desplazadas progresivamente por las enfermedades crónicodegenerativas y otras producidas por el ser humano y sus estilos de vida, entonces deberíamos esperar que el impacto (incidencia, prevalencia, mortalidad y costos) de las enfermedades alérgicas en la población infantil se correlacionara estrechamente con la transición que vive el país. Sin embargo, las cifras oficiales de morbilidad no muestran el impacto esperado de las enfermedades alérgicas sobre el proceso salud-enfermedad. Ya que solamente el asma aparece, a partir de 1996, como una de las enfermedades más frecuentes (lugar 9 con tasa de 250.71/100,000 habitantes), lo
anterior sugiere un subregistro en la información oficial, ya que la rinitis alérgica es la más prevalente de las enfermedades alérgicas.38
La carga económica de estas enfermedades también es considerable, tanto en términos de costos médicos directos (consultas, atención en urgencias, medicamentos, hospitalizaciones, etc.) como los indirectos (incapacidades, ausentismo laboral, muerte prematura, etc.). No obstante, en México no contamos con un estudio nacional acerca del costo de las enfermedades alérgicas, aunque se han realizado algunos trabajos sobre el costo del asma. Dado que las cifras oficiales no permiten identificar el impacto de las enfermedades alérgicas, ya que no aparecen en los reportes epidemiológicos, a excepción del asma, se revisaron los resultados de ISAAC, con la finalidad de conocer la prevalencia y el impacto de estas enfermedades en los niños y adolescentes mexicanos. En la Fase III del proyecto ISAAC participaron 97 países, incluyendo México, y se reclutaron 798,685 jóvenes de 13 y 14 años, y 388,811 escolares de 6 y 7 años, haciendo un total de 1,187,496 participantes, convirtiéndolo en el estudio epidemiológico internacional más grande e importante que se haya realizado hasta la fecha. Los resultados de la mostraron grandes variaciones en la prevalencia de las enfermedades alérgicas entre las diferentes áreas geográficas participantes, no solo entre los países sino también entre las ciudades del mismo país y entre los centros de una misma ciudad. Tal como ocurrió entre las ciudades mexicanas incluidas en el estudio.39-41
Asma De acuerdo con ISAAC, la prevalencia mundial de asma es de 11.5 % en los escolares y de 14.1 % en los adolescentes, con cifras mayores en Latinoamérica (17.3 % y 15.9 %, respectivamente). México fue el país con la prevalencia más baja en Latinoamérica con 8 % en escolares y 8.7 % en adolescentes (Tabla 2).
Tabla 2. Prevalencia mundial (%) de asma por región geográfica y grupo etario, ISAAC Fase III
Escolares Adolescentes
Tabla 2. Prevalencia mundial (%) de las enfermedades alérgicas por región geográfica y grupo etario, ISAAC Fase III
México 2
Al revisar los resultados, de acuerdo con la edad y las ciudades participantes, se observaron diferencias importantes, con prevalencias mayores en Mérida, Yucatán y Ciudad Victoria, Tamaulipas. (Tabla 3)
Tabla
Ciudad de México Norte 6.8 9.9
Ciudad de México Sur 3.6 3.9
Ciudad de México Centro – 10.0
Cuernavaca, Morelos 8.4 11.6
Mérida, Yucatán 12.7 11.3
Toluca, Estado de México 5.9 6.6
Villahermosa, Tabasco 10.0 10.5
Tabla 3 Prevalencia (%) de las enfermedades alérgicas en México por ciudades, participantes y grupo etario, ISAAC Fase III
Ciudad Victoria 8.6 21.2 2.3 14.4 35.0 5.1
Ciudad de México Norte 6.8 42.0 8.7 9.9 29.4 8.5
Ciudad de México Sur 3.6 46.6 8.8 3.9 29.6 7.4
Ciudad de México Centro – – – 10.0 35.3 6.7
Cuernavaca, Morelos 8.4 20.9 4.0 11.6 20.8 2.8
Mérida, Yucatán 12.7 36.8 8.2 11.3 39.7 3.4
Mexicali, Baja California 8.8 27.1 5.4 4.6 41.3 2.8
Toluca, Estado de México 5.9 18.6 5.4 6.6 21.3 3.1
Villahermosa, Tabasco
En relación con el género, el padecimiento es más frecuente en los niños que en las niñas a lo largo de la primera década de vida. Sin embargo, a medida que se aproximan a la adolescencia, el asma se vuelve más prevalente en las niñas, especialmente en aquellas que padecen obesidad, probablemente asociado a los cambios hormonales. El análisis de la mortalidad por asma en México, medida a través de la información oficial procesada por el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI), muestra una disminución significativa en su tendencia, ya que pasó de 140/100,00 habitantes en 1960 a 1.5/100,000 en 2012. Finalmente, respecto al costo de la enfermedad, un análisis realizado por World Allergy Organization informó que en México el costo anual del asma es de 35 millones USD.42,
43
Rinitis alérgica No solo es la enfermedad crónica más común en los niños y adolescentes, sino también el padecimiento alérgico más frecuente en estos grupos etarios. Los resultados de ISAAC reportaron una prevalencia mundial de 31.7 % en los adolescentes y de 21.4 % en los escolares. En Latinoamérica la prevalencia fue de 34.3 % y 28.7 %, respectivamente. En México, el estudio mostró una prevalencia semejante a los otros países de América Latina, pero por arriba de los valores reportados a nivel mundial: 32.8 % en adolescentes y 30.3 % en los escolares (Tabla 4).
Cuadro 4 Prevalencia mundial (%) de rinitis alérgica por región geográfica y grupo etario, ISAAC Fase III
Latinoamérica 28.7 34.3
Los resultados también mostraron diferencias entre las ciudades participantes, tanto en los escolares como en los adolescentes, observando la mayor prevalencia en el sur de la Ciudad de México y en Mexicali, Baja California (Tabla 5).
Por otro lado, algunos estudios epidemiológicos han reportado un predominio de la rinitis alérgica en los hombres durante la adolescencia, que el padecimiento es poco frecuente durante la lactancia (2 %) y que la enfermedad constituye un factor de riesgo para el
desarrollo de asma.44
Dermatitis atópica La dermatitis atópica o eccema atópico es el proceso inflamatorio crónico de la piel más frecuente en edad pediátrica. La inflamación es el resultado de una relación compleja de factores genéticos, metabólicos y ambientales, entre los que se encuentran el sistema inmunológico hiperreactivo, la disfunción de la barrera epidérmica, agentes infecciosos, obesidad y genes susceptibles. La mayoría de los pacientes tiene niveles séricos elevados de IgE inespecífica. Puede preceder el desarrollo de asma y rinitis alérgica en una secuencia conocida como marcha atópica. Afecta a todos los grupos étnicos y se observa una mayor afección del género femenino. La frecuencia del padecimiento se está incrementando a nivel mundial, los resultados del estudio ISAAC reportaron una prevalencia mundial de 7.9 % en los escolares y de 7.3 % en los adolescentes, en tanto que en México las prevalencias fueron de 6.0 % y 5.2 %, respectivamente. (Tabla 6)
Cuadro 6 Prevalencia mundial (%) de dermatitis atópica por región geográfica y grupo etario, ISAAC Fase III
Nivel Eccema Eccema
Mundial 7.9 7.3
Latinoamérica 10.0 8.3
Mostrando mayor prevalente en el sur de la ciudad de México. )
Ciudad de México Norte 8.7 8.5
La enfermedad inicia entre los tres y seis meses de edad, alcanzando 65 % en el primer año y 85 % a los 5 años, con una resolución en la mayoría de los casos en la adolescencia. Además, 50 % de los pacientes puede tener asma y 75 % rinitis alérgica. Diversos estudios demuestran que la DA impone una carga económica importante semejante a los costos del asma o la rinitis, además de afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes y sus familias.45
Urticaria En México no existen estudios en población general que señalen la prevalencia del padecimiento. A nivel mundial se estima que del 10 al 20 % de la población puede haber experimentado, cuando menos, un episodio de urticaria aguda. Sin embargo, en los niños parece ser menos común, ya que los reportes señalan una prevalencia que va de 3.4 a 5.4 % de urticaria aguda y de 0.1 a 0.3 % de urticaria crónica. Además, también se ha informado que del 30 al 50 % de los episodios de urticaria aguda son idiopáticos y que en los casos restantes las causas más comunes son los procesos infecciones, los medicamentos y los productos alimentarios.46
Alergia alimentaria mediada por IgE La alergia alimentaria es un problema de salud pública que afecta a los niños y está aumentando en su prevalencia. Aunque no contamos con información epidemiológica nacional, en otros países se ha reportado que la frecuencia de sensibilización alimentaria en los niños de uno a cinco años es de 28 %, con una disminución progresiva con la edad hasta
llegar a 13 % en los adultos. Sin embargo, la incidencia del diagnóstico médico de alergia alimentaria durante los primeros dos años de vida es de 4.7 % disminuyendo a 1.2 % a los seis años. Lo que nos permite concluir que la sensibilización es mayor que la expresión clínica y que la edad es un factor importante para la persistencia del padecimiento. Sin embargo, existen variaciones considerables en la prevalencia entre diferentes poblaciones a nivel mundial e incluso en un mismo país, esto demuestra la influencia ambiental, sobre todo la relacionada con la disponibilidad y exposición a los alimentos.47
Referencias: Coombs RRA, Gell PGH. The classification of allergic reactions underlying diseases. In: Gell1.
PGH, Coombs RRA, eds. Clinical Aspects of Immunology, chapter 13. Oxford: Blackwell
Scientific Publications. 1963;805-7.
Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF y col. Revised2.
nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the
World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:8326.
Sienra-Monge JJL, Baeza-Bacab MA, del Río-Navarro BE. Enfermedades alérgicas en niños.3.
México: Intersistemas. 2004.
Coombs RRA, Gell PGH. The classification of allergic reactions underlying diseases. In: Gell4.
PGH, Coombs RRA, eds. Clinical Aspects of Immunology, chapter 13. Oxford: Blackwell
Scientific Publications. 1963;21737.
2013.
Wernersson S, Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat Rev Immunol.6.
2014;14:47894.
Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, et al. Two types of murine T cell clone. I. Definition7.
according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol.
1986;136:234857.
Romagnani S. Human TH1 and TH2: doubt no more. Immunol Today. 1991;12:2567.8.
Wynn TA. Type 2 cytokines: mechanisms and therapeutic strategies. Nature Rev Immunol.9.
2015;15:27182.
Fahy JV. Type 2 inflammations in asthma-present in most, absent in many. Nature Rev10.
Immunol 2015; 15: 57-65.
Chiarella SE, Fernandez R, Avila PC. The genes and the environment in nasal allergy. Curr11.
Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15:4405.
Rutkowski K, Sowa P, Rutkowska-Talipska J, Sulkowski S, Rutkowski R. Allergic diseases: the12.
price of civilizational progress. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31:7783.
Wawrzyniak P, Akdis CA, Finkelman FD, Rothenberg ME. Advances and highlights in13.
mechanisms of allergic disease in 2015. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:168196.
Gorska MM. Natural killer cells in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017;17:504.14.
Postma DS, Weiss ST, van den Berge M, Kerstjens HAM, Koppelman GH. Revisiting the Dutch15.
hypothesis, J Allergy Clin Immunol. 2015;136:5219.
Liu AH. Revisiting the hygiene hypothesis for allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol.16.
2015;136:8605.
Harb H, Renz H. Update on epigenetics in allergic Disease. J Allergy Clin Immunol.17.
2015;135:1524.
Burbank AJ, Sood AK, Kesic MJ, Peden DB, Hernandez ML. Environmental determinants of18.
allergy and asthma in early life. J Allergy Clin Immunol. 2017;140:112.
Yang IV, Lozupone CA, Schwartz DA. The environment, epigenome, and asthma. J Allergy Clin19.
Immunol. 2017;140:1423.
Busse WW. The role of allergy in disease. Immunol Rev. 2011;242:59.20.
Ellwood P, Asher MI, García-Marcos L, Williams H, Keil U, Robertson C, Nagel G, the ISAAC21.
Phase III Study Group. Do fast foods cause asthma, rhinoconjunctivitis and eczema? Global
findings from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase
Three. Thorax. 2013;68:35160.
Johnson CL, Versalovic J. The human microbiome and its potential importance to pediatrics.22.
Pediatrics. 2012;129:95060.
Fujimura KE, Lynch SV. Microbiota in allergy and asthma and the emerging relationship with23.
the gut microbiome. Cell Host Microbe. 2015;17:592602.
Wopereis H, Oozeer R, Knipping K, Belzer C, Knol J. The first thousand days – intestinal24.
microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:42838.
Putignani L, Del Chierico F, Petrucca A, Vernocchi P, Dallapiccola B. The human gut25.
microbiota: a dynamic interplay with the host from birth to senescence settled during
childhood. Pediatr Res. 2014;76:210.
Pinart M, Benet M, Annesi-Maesano I, von Berg A, Berdel D, Carlsen KCL y col. Comorbidity of26.
eczema, rhinitis, and asthma in IgE-sensitised and non-IgE-sensitised children in MeDALL: a
population-based cohort study. Lancet Respir Med. 2014;2:13140.
Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299:125960.27.
Noverr MC, Huffnagle GB. The “microflora hypothesis” of allergic diseases. Clin Exp Allergy.28.
2005;35:151120.
Bridgman SL, Kozyrskyj AL, Scott JA, Becker AB, Azad MB. Gut microbiota and allergic disease29.
in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:99105.
Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, et al. Early30.
infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med.
2015;7:307ra152.
Baeza-Bacab MA, Chan-Noh RJ. Nacimiento por cesárea y desarrollo de asma en escolares.31.
Rev Mex Pediatr 2015; 82: 124-8.
Pawankar R, Canonica GW, Holgate ST, Lockey RF, Blaiss MS. Allergic diseases as a global32.
public health issue. WAO White Book on Allergy: Update 2013. Milwaukee. 2013:119.
Baeza-Bastarrachea RA. Prevalencia de sensibilización inducida por el ácaro de33.
almacenamiento Blomia tropicalis y su asociación con enfermedades alérgicas (asma, rinitis y
eccema) en niños y jóvenes de la Península de Yucatán. Tesis. Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Yucatán. 2014.
Bousquet J, Bousquet FJ, Godard P, Daures JP. The public health implications of asthma. Bull34.
WHO. 2005;83:54854.
The Global Asthma Report 2014. Auckland, New Zealand: Global Asthma Network. 2014.35.
Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB. Allergic Rhinitis36.
and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol.
2010;126:46676.
Ebert CS, Pillsbury HC. Epidemiology of allergy. Otolaryngol Clin N Am. 2011;44:537-48.37.
Kuri-Morales PA. La transición en salud y su impacto en la demanda de servicios. Gac Med38.
Mex. 2011;147:4514.
Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica. Veinte principales causas de39.
enfermedad en el grupo de 5-14 años, Estados Unidos Mexicanos. Dirección General de
Epidemiología. 1996.
Lai CKW, Beasley R, Crane J, Foliaki S, Shah J, Weiland S and the ISAAC Phase Three Study40.
Group. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: Phase Three of
the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax.
2009;64:476483.
Aït-Khaled N, Pearce N, Anderson HR, Ellwood P, Montefort S, Shah J and the ISAAC Phase41.
Three Study Group. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in
children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three.
Allergy. 2000;64:12348.
Odhiambo JA, Williams HC, Clayton TO, Robertson CF, Asher MI and the ISAAC Phase Three42.
Study Group. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC
Phase Three. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:12518.
Baeza-Bacab MA, Arana-Muñoz O, Sienra-Monge JJL. Asma. En: Morales-de la Peña G, Newton-43.
Sánchez OA, Chuk-Sepúlveda JA, ed. Pediatría Martínez. Salud y enfermedad del niño y del
adolescente. México: Manual Moderno. 2017:132233.
Pawankar R. Allergic diseases and asthma: a global public health concern and a call to action.44.
WAO J 2014; 7: 12.
Baeza-Bacab MA, Romero-Tapia SJ. Rinitis alérgica. En: Morales-de la Peña G, Newton-Sánchez45.
OA, Chuk-Sepúlveda JA. Pediatría Martínez. Salud y enfermedad del niño y del adolescente.
México: Manual Moderno. 2017:1352-59.
Baeza-Bacab MA, Graniel-Lavadores MJ. Dermatitis atópica. En: Morales-de la Peña G, Newton-46.
Sánchez OA, Chuk-Sepúlveda JA. Pediatría Martínez. Salud y enfermedad del niño y del
adolescente. México: Manual Moderno. 2017:133340.
Baeza-Bacab MA, del Río-Navarro BE. Alergia alimentaria mediada por IgE. En: Morales-de la47.
Peña G, Newton-Sánchez OA, Chuk-Sepúlveda JA. Pediatría Martínez. Salud y enfermedad del
niño y del adolescente. México: Manual Moderno. 2017:136573. Temas relacionados
No hay temas relacionados

Documents

Manuel Antonio Baeza Bacab - La Medicina es Así