MATERIALES Y MÉTODOS - repositorio.ug.edu.ecrepositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/703/34/TESISC~5.pdf · su monografía, expresado en por ciento de la cantidad indicada en el marbete;

29

CAPÍTULO V

MATERIALES Y MÉTODOS

5.1. EXPERIMENTACIÓN

5.1.1. GENERALIDADES

Se realizará un estudio prospectivo de tipo cohorte y analítico sobre la

eficacia de diversos aglutinantes y su influencia en la disolución de las

tabletas de Metronidazol 250 mg.

Se utilizará el método de análisis descrito en la Farmacopea de los Estados

Unidos USP, edición XXIV, para disolución (11).

5.1.2. UNIVERSO

Está comprendido por todas las tabletas de Metronidazol de 250 mg con un

rango de peso de 465 mg +/- 5 % fabricadas en Laboratorios Kronos, en el

período de Octubre 2000 a Febrero 2001.

5.1.3. MUESTRA

Estará constituida por las tabletas de lotes pilotos de Metronidazol 250 mg

con rango de peso de 465 mg +/- 5 % elaboradas con cada uno de los

aglutinantes ensayados que intervienen en la formulación.

30

5.1.4. CRITERIO DE INCLUSIÓN

Se incluirán todas las muestras de tabletas de Metronidazol de 250 mg con un

rango de peso de 465 mg +/- 5 % fabricadas por granulación húmeda con

los diversos aglutinantes y tomadas de los lotes pilotos de dicha fabricación.

5.2. VARIABLES 5.2.1.-VARIABLES DE ESTUDIO 5.2.1.1.-VARIABLES CUALITATIVAS § Color

§ Forma

§ Partículas extrañas

§ Presencia del principio activo

5.2.1.2. VARIABLES CUANTITATIVAS CONTINUAS § Peso promedio

§ Dureza

§ Espesor

§ Diámetro

§ Friabilidad

§ Uniformidad de dosis por variación de peso.

§ Porcentaje de disolución

§ Tiempo de desintegración

§ Contenido del principio activo

31

5.3. DEFINICIONES DE LAS VARIABLES

A continuación se definirán algunas variables de las mencionadas

anteriormente, cuyo conocimiento será de interés, puesto que van a tener

influencia con respecto al estudio a realizarse. Las otras no se definirán ya

que son de conocimiento general.

5.3.1. PARTÍCULAS EXTRAÑAS

Todas aquellas partículas que no correspondan a la tableta.

5.3.2. PRESENCIA DEL PRINCIPIO ACTIVO

Mediante análisis cualitativos se determina la presencia del principio activo

en la tableta.

5.3.3. TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN

Es el tiempo en que se tardan las tabletas en romperse en partículas finas.

5.3.4. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO

La cantidad de principio activo presente en un determinado fármaco, se

determina por diversos métodos de análisis cuantitativos.

5.3.5. DUREZA

Se utiliza medidor de dureza de comprimido (durómetro), el cual va a

determinar la presión que se ejerce a lo largo de un diámetro, ésto se mide

32

en el momento de la aparición de la primera grieta o rotura. Se expresa en

Kgf.

5.3.6. PORCENTAJE DE DISOLUCIÓN

Determinación cuantitativa del principio activo que se halla en solución en

un tiempo determinado bajo condiciones adecuadas de análisis.

SITUACIÓN

NUMEROS

PROBADOS

CRITERIO DE ACEPTACIÓN

S1 6 Cada unidad es no menos que Q +5.

S2 6 Promedio de 12 unidades (S1 + S2) es

igual o mayor que Q, y ninguna unidad es

menor que Q – 15.

S3 12 Promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)

es igual o mayor que Q, no más que 2

unidades son menos que Q – 15 %, y

ninguna unidad es menos que Q – 25 % (9).

Tabla N° 5.1: TABLA DE ACEPTABILIDAD DE DISOLUCIÓN

INTERPRETACIÓN: A menos que la monografía del producto

correspondiente indique una especificación especial, realizar la prueba con 6

muestras y ninguno de los resultados individuales deberá ser menor de

Q + 5 %.

Si esto no se cumple, repetir la prueba con 6 muestras adicionales y el

promedio de los 12 resultados debe ser igual o mayor de Q y ninguno de los

resultados individuales será menor de Q – 15 %. Si esto no se cumple,

probar 12 muestras más y el promedio de las 24 determinaciones debe ser

33

igual o mayor que Q, no más de dos de las muestras tendrán resultado menor

de Q – 15 % y ninguna determinación será menor de Q – 25 %. En donde Q

es la cantidad de ingrediente activo disuelto, indicado para cada producto en

su monografía, expresado en por ciento de la cantidad indicada en el

marbete; 5, 15, y 25 %, son los porcentajes de la cantidad de principio activo

indicada en el marbete (4).

5.3.7. FRIABILIDAD

Calidad de friable. Se usa friabilador de Roche, el cual sirve para determinar

el desgaste por rodamiento y sacudida haciendo posible cálculos sobre su

abrasión. Mediante diferencia de peso se calcula el desgaste del comprimido

expresado en porcentaje.

5.3.8. UNIFORMIDAD DE DOSIS

Se puede determinar por los métodos de variación de masa o el de

uniformidad de contenido.

Los requisitos de variación de masa o de uniformidad de contenido deben

aplicarse en caso que el producto a analizar contenga 50 mg o más del

principio activo, incluyendo los productos en los cuales el principio activo

constituye el 50 % o más de la masa total del preparado farmacéutico.

Para tabletas se utiliza el método por variación de masa, el cual consiste en

hallar el peso promedio de 10 tabletas, con el resultado de la valoración del

principio activo, se calcula el contenido del ingrediente activo de cada una de

las 10 tabletas, suponiendo que el ingrediente activo está distribuido

homogéneamente.

34

Los requisitos para uniformidad de dosis se cumplen si la cantidad del

principio activo en cada una de las 10 unidades de dosis determinada según

el método de variación de masa, está dentro del rango de 85 - 115 % de la

cantidad teórica indicada en el marbete y la desviación estándar relativa

(DER) es menor o igual al 6 %.

5.3.9. PESO PROMEDIO

La USP establece tolerancias para el peso medio de las tabletas comprimidas

no revestidas. Se pesan 20 tabletas y se calcula el peso medio. La variación

respecto del valor medio en el peso de no más de 2 tabletas no puede

sobrepasar en un porcentaje mayor que el que se indica en la tabla y ninguna

tableta debe de diferir en más del doble de ese porcentaje (6).

PESO MEDIO DIFERENCIA

130 mg o menos +/- 10 %

130 – 324 mg +/- 7.5 %

Más 324 mg +/- 5 %

Tabla N° 5.2: VALORES DE VARIACIÓN PERMISIBLE EN

COMPRIMIDOS

5.4. MATERIALES

5.4.1. MATERIA PRIMAS Y REACTIVOS

5.4.1.1. MATERIAS PRIMAS

1) Metronidazol base (principio activo)

35

2) Lactosa (relleno)

3) Estearato de Magnesio (lubricante)

4) Color amarillo # 5, CAS number [1934-21-0], (colorante)

5) Carboximetilcelulosa sódica ( aglutinante)

6) Almidón de maíz (aglutinante)

7) Polivinilpirrolidona (aglutinante)

8) Celulosa microcistalina (aglutinante)

5.4.1.2. REACTIVOS

a. Reactivo para prueba de disolución de Metronidazol tabletas:

§ Acido Clorhídrico 0.1 N

b. Reactivos para identificación de Metronidazol tabletas:

§ Acido Clorhídrico concentrado

§ Solución de Nitrito de sodio

§ Acido Sulfámico

§ Solución 2-naftol

§ Polvo de Zinc

§ Hidróxido de sodio 5 M

c. Reactivos para contenido de Metronidazol tabletas:

§ Acetona

§ Anhídrido acético

§ Solución verde brillante 1 % (P/V) en ácido acético glacial

§ Acido perclórico

36

5.5. EQUIPOS Y MATERIAL DE LABORATORIO

5.5.1. EQUIPOS DE PRODUCCIÓN Y MATERIAL DE LABORATORIO

1. Balanzas:

a. Balanza de precisión, marca Cas BW-15

b. Balanza analítica, marca Mettler

2. Tableteadora Manesty de 16 troqueles, troquel # 11, tipo: plano

3. Mezcladora vertical, capacidad 15 kilos

4. Granulador en húmedo, marca Chuang Yung Co. Ltda.

5. Granulador oscilante, marca Stokes

6. Recipientes de acero inoxidable

7. Estufa, marca Stokes

8. Mallas # 8, # 10, # 12, y # 16

9. Durómetro, marca Shieuniger-2E

5.5.2. EQUIPOS DE CONTROL Y MATERIAL DE LABORATORIO

1. Aparato desintegrador, marca Erweka Apparatebau-G.m.b.H

2. Aparato N° 1 de Disolución, marca Distek INC. Model 2000

3. Friabilador de Roche

4. Durómetro, marca Shieuniger-2E

5. Espectrofotómetro, marca Espectronic

6. Balanza analítica, marca Mettler H35Ar

7. Calibrador: Vernier

8. Pipetas volumétricas

9. Pipetas graduadas

10. Fiolas 250 ml

11. Matraces aforados de 100 ml

37

12. Embudos

13. Crisol de Gooch para filtración con filtro de vidrio sinterizado

14. Fiola con tubuladura lateral

15. Mortero

16. Bureta

17. Vasos de precipitación

18. Termómetro

19. Probeta

20. Espátula, reverbero, soporte, papel filtro

21. Equipo de ultrasonido

5.5.2.1. APARATO N° 1 PARA DISOLUCIÓN

5.5.2.1.1. DESCRIPCIÓN

1. Consta de un vaso cilíndrico o de otro material inérte y transparente

de fondo esférico (alto: 160 mm a 175 mm; diámetro interno: 98 mm

a 106 mm).

2. El vaso tiene una capacidad de 1000 ml con una tapa, la cual debe

estar ajustada para retardar la evaporación y permite la inserción de

un termómetro, así como para la toma de muestra.

3. El vaso firmemente ajustado debe de estar parcialmente sumergido en

un baño de agua, el cual debe tener un ligero movimiento constante y

mantener la temperatura del medio de disolución (37 o +/- 0.5 o C).

4. El aparato tiene un eje transmisor, el cual debe tener un diámetro de

6.3 mm a 6.5 mm o 9.4 mm a 10.1 mm, es de acero inoxidable tipo 316

y gira suavemente sin bambolco.

38

5. El eje transmisor debe estar colocado en el centro del vaso, de tal

manera que no quede a mas de 2 mm de cualquier punto del eje

vertical del vaso.

6. El aparato posee un regulador de velocidad de rotación, el cual debe

de mantener constante la velocidad, de acuerdo a lo indicado para

cada producto (generalmente entre 25 rpm y 150 rpm) con una

variación de +/- 4 %.

7. La canastilla del aparato consta de dos partes:

a. La parte superior que está unida al eje transmisor del

movimiento y es de acero inoxidable tipo 316 con un orificio de

2 mm de diámetro.

b. En la parte inferior se ajusta por medio de tres grapas para

permitir que se coloque la muestra en el interior de la canastilla

y la sostenga firmemente, para que gire en forma concéntrica al

eje del vaso durante la rotación.

8. La parte inferior es de acero inoxidable tipo 316, soldado formando un

cilíndro de 36.8 mm +/- 3 mm de alto por 22.2 mm +/- 1 mm de

diámetro externo, con un borde angosto de hoja de metal alrededor de

la tapa de 5.1 mm +/- 0.5 mm de ancho, generalmente de malla # 40.

9. La distancia entre el fondo del vaso y la canasta debe mantenerse

constante a 25 mm +/- 2mm durante la prueba, (figura N° 5.2).

10. Es conveniente usar en algunos casos una canastilla con

recubrimiento de oro de 2.5 um de espesor.

A continuación, se esquemetiza la descripción del aparato N°1 para

disolución:

39

APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN

Esquema N° 5.1: APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN (CANASTILLA O CESTO)

Vaso de vidrio u otro material inérte y trasparente. Cilíndrico y de fondo esférico (alto: 160 a 175 mm, diámetro interno: 98 a 106 mm). Capacidad 1000 ml con tapa semiajustada.

DESCRIPCIÓN

Vaso sumergido en baño de agua. Movimiento ligero constante, debe mantener temperatura medio disolución (37 0 C +/- 0.5 o C).

Eje transmisor: diámetro: 6.3 a 6.5 mm o 9.4 a 10.1 mm. Gira suave-mente. Acero inoxidable tipo 316.

Colocado en centro de vaso a no más de 2 mm de cualquier punto vertical al vaso.

Regulador velocidad de rotación. Velocidad de rotación, debe ser constante. Generalmente entre 25 rpm y 150 rpm +/- 4 %.

Canastilla: Consta de 2 partes. Acero inoxidable tipo 316.

Parte superior unida eje transmisor. Orificio de 2 mm diámetro.

Parte inferior se ajusta a 3 grapas para permitir colocar muestra en interior de canastilla en forma firme y que gire concéntricamente. Está soldado formando cilíndro de : 36.8 mm +/- 3 mm por 22.2 +/- 1 mm de diámetro externo. Borde angosto de hoja de metal, alrededor tapa de 5.1 mm +/- 0.5 mm de ancho. Malla # 40.

Distancia entre fondo vaso y canastilla, debe ser constante: 25 mm +/- 2 mm, durante la prueba.

1

2

3

4

40

Figura N° 5.1: APARATO N°1 DE DISOLUCIÓN, CANASTILLA O

CESTA (VISTA FRONTAL)

41

Figura N° 5.2: APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN, CANASTILLA O

CESTA (VISTA AMPLIADA)

42

5.5.2.1.2. PRUEBAS DE ACEPTABILIDAD DEL APARATO

1. La prueba de aceptabilidad del aparato deberá realizarse cada 6

meses.

Los procedimientos de inspección y de alineamiento deberán se

hechos en igual tiempo.

Antes de cada corrida, el nivel de la cabeza deberá ser chequeado y los

vasos puestos en sus lugares y centrados con respecto a los haces

verticales, si algunos de los chequeos no están de acuerdo a las

especificaciones, el aparato entero deberá ser realineado.

2. Registro de Calibración: Un formato debe ser mantenido con un

registro de cada calibración, en este son registrados la inspección y

alineamiento, los cálculos y resultados de pruebas de aceptabilidad, la

firma y fecha de ejecución del análisis y la fecha de recalibración y

expiración.

3. Las pruebas son corridas en 6 tabletas del tipo no desintegrante (Acido

Salicílico 300 mg) y 6 tabletas del tipo desintegrante (Prednisona

10 mg), una tableta en cada canasta.

El aparato puede ser usado sólo si cumple el criterio permitido con las

tabletas de calibración.

5.5.2.1.3. CALIBRACIÓN

5.5.2.1.3.1. GENERALIDADES

Una vez comprobadas todas las medidas y especificaciones dadas en la

descripción se debe verificar la calibración del equipo.

43

Se utilizan tabletas de referencia tipo desintegrante y tabletas de referencia

tipo no desintegrante, de acuerdo a las condiciones específicas de operación.

5.5.2.1.3.2. TÉCNICA

PASO N° 1 MATERIAL

1. Tabletas de Acido salicílico 300 mg lote N (tipo no desintegrante).

2. Medio de Disolución: 900 ml de Buffer de Fosfato 0.05 m, pH 7.4

(desgasificado).

Buffer de Fosfato: Pesar 6.8 g de Fosfato de potasio monobásico y diluir con

agua a 250 ml. Transferir los 250 ml de la solución de fosfato a un matraz de

100 ml y añada 195.5 ml de Na OH 0.2 M. Envasar a volumen con agua.

ESPECIFICACIONES: 23 - 29 rpm

VELOCIDAD DE ROTACIÓN: 100 rpm ( 6 tabletas)

TIEMPO: 30 minutos

TÉCNICA

Pesar previamente las 6 tabletas por separado, luego colocar una tableta en

cada canasta, una vez concluido el tiempo, filtrar una parte , tomar una

alicuota de 15 ml del filtrado y llevar a un matraz de 50 ml y aforar con

Buffer pH 7.4

44

PREPARACIÓN DEL ESTÁNDAR: Pesar 50 mg de Acido Salicílico y

llevar a un matraz de 100 ml, agregar 1 ml de alcohol para disolver y aforar

con Buffer pH 7.4

Tomar una alicuota de 5 ml y llevar a un matraz de 100 ml, aforar con Buffer

pH 7.4, leer a 296 nm, usando Buffer pH 7.4 como blanco.

CÁLCULOS

1005090015025.0

..

××××PPTStAb

MAb (V.1)

Ab.M = absorvancia de la muestra.

Ab.St = absorvancia del estándar.

PPT = peso promedio de la tableta.

PASO N° 2 MATERIAL

1. Tabletas de Prendnisona 10 mg lote M, tipo desintegrante.

2. Medio de disolución: 500 ml de agua desgasificada.

ESPECIFICACIONES: 64 – 88 rpm

VELOCIDAD DE ROTACIÓN: 100 rpm ( 6 Tabletas)

TIEMPO: 30 minutos

45

TÉCNICA

Coloque una tableta en cada canasta, una vez concluido el tiempo, tomar una

alícuota con una pipeta y filtrar, tomar 5 ml de este filtrado y llevar a un

matraz de 10 ml. Aforar con agua.

PREPARACIÓN DEL ESTÁNDAR: Pesar 25 mg del estándar Prednisona y

llevar a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 15 ml de alcohol para

disolver. Tomar una alícuota de 20 ml y llevar a un matraz volumétrico de

100 ml. Aforar con agua.

Leer estándar y muestra a 242 nm, usando agua como blanco.

CÁLCULOS

105225

..

×××StAbMAb ( V.2)

Ab.M = Absorvancia de la muestra.

Ab.St = Absorvancia del estándar.

5.5.2.1.3.3. ESPECIFICACIONES

Los resultados de los análisis tanto para tabletas desintegrantes como para

no desintegrantes deben de estar dentro de los valores establecidos por las

respectivas hojas de certificación de las tabletas.

46

5.5.2.1.3.4. RECOMENDACIONES ESPECIALES

1. Debe de utilizarse el disolvente indicado en la monografía del

producto.

2. Si el medio de disolución es una solución reguladora, ajustar a

+/- 0.05 unidades del pH especificado en la monografía corres-

pondiente.

3. Evitar la presencia de gases disueltos en el medio de disolución.

4. Ninguna parte del equipo, incluyendo el medio ambiente cercano a

éste, debe contribuir significativamente con movimiento, agitación o

vibración ajena a la que produce la rotación del agitador. La vibración

excesiva puede introducir un alto error en los resultados analíticos (4).

5.6. MÉTODOS

5.6.1. PROCEDIMIENTO DE TRABAJO

Se fabricarán 3 lotes pilotos de tabletas de Metronidazol 250 mg con cada

uno de los aglutinantes que se van a utilizar para el ensayo.

El tamaño de cada lote será de 5000 tabletas, aproximadamente 2.3 Kg. Se

utilizará como método de fabricación de tabletas la vía húmeda, en la que

intervienen las soluciones aglutinantes.

A continuación se presentan las formulaciones que corresponden al peso de

una tableta de Metronidazol de 250 mg. Las cantidades pertenecientes a los

lotes de dichas formulaciones para 5000 tabletas, aproximadamente

2.3 Kg. (anexos: sección reportes de producción, literales D, I, N, S.).

47

Se realizaron los respectivos controles en proceso (anexos: sección reportes

de producción, literales C, F, G, H, K, L, M ,O, P ,Q, R, T).

5.6.2. FÓRMULAS PATRÓN DE METRONIDAZOL TABLETAS 250 mg

5.6.2.1. Con aglutinante: Almidón de maíz al 5 %

FÓRMULA A1

Aglutinante: Almidón de Maíz 5 %

INGREDIENTES 1 TABLETA PORCENTAJE

Metronidazol 250 mg 53,76 %

Lactosa 130,44 mg 28,05 %

Almidón de Maíz 79,05 mg 17,00 %

Estearato de Magnesio 5 mg 1,08 %

Color amarillo # 5 [1934-21-0] 0,51 mg 0,11 %

Total 465 mg 100,00 %

Tabla N° 5.3: FÓRMULA PATRÓN A.1

FORMULA A.1

Metronidazol53,76%

Lactosa28,05%

Estearato de Magnesio

1,08%Almidón de Maíz

17,00%

Color Amarillo # 50,11%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Estearato deMagnesioColor Amarillo # 5

Gráfico N° 5.3: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA A.1

48

5.6.2.2.- Con aglutinante: Almidón de Maíz al 10 %

FÓRMULA A2

Aglutinante: Almidón de Maíz al 10 %



Lactosa 107,19 mg 23,05 %




Total 465 mg 100,00 %


FORMULA A.2


1,08%Color Amarillo # 5

0,11%

Almidón de Maíz22,00%

Lactosa23,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz



49


FÓRMULA A3




Lactosa 83,94 mg 18,05 %




Total 465 mg 100,00 %


FORMULA A.3

Lactosa18,05%

Metronidazol53,76%


1,08% Color Amarillo # 50,11%


Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz



50


FÓRMULA A4




Lactosa 60,69 mg 13,05 %




Total 465 mg 100,00 %


FORMULA A.4


1,08% Color Amarillo # 50,11%


Lactosa13,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Estearato deMagnesio

Color Amarillo # 5


51

5.6.2.5.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 1%

FÓRMULA B1

Aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 1%



Lactosa 149,04 mg 32,05 %


C.M.C.Na 1 % 4,65 mg 1,00 %



Total 465 mg 100,00 %

Tabla N° 5.7: FÓRMULA PATRÓN B.1

FÓRMULA B.1


1,08%Carboximetilcelulosa

sódica1,00% Color Amarillo # 5

0,11%Almidón de Maíz12,00%

Lactosa32,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Carboximetilcelulosasódica 1 %Estearato de Magnesio

Color Amarillo # 5

Gráfico N° 5.7: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA B.1

52

5.6.2.6.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 2 %

FÓRMULA B2




Lactosa 144,39 mg 31,05 %


C.M.C.Na 2 % 9,3 mg 2,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA B.2

Carboximetilcelulosa sódica2,00%



0,11%Almidón de Maíz12,00%

Lactosa31,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Carboximetilcelulosasódica 2%Estearato de Magnesio

Color Amarillo # 5


53


FÓRMULA B3




Lactosa 139,74 mg 30,05 %


C.M.C.Na 3 % 13,95 mg 3,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA B.3

Carboximetilcelulosa sódica3,00%



1,08%


Lactosa30,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Carboximetilcelulosasódica 3%Estearato de Magnesio

Color Amarillo # 5


54


FÓRMULA B4




Lactosa 130,44 mg 28,05 %


C.M.C.Na 5 % 23,25 mg 5,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA B.4

Metronidazol53,76%

Lactosa28,05%



1,08%

Carboximetilcelulosa sódica 5,00%Almidón de Maíz

12,00%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Carboximetilcelulosa sódica5 %Estearato de Magnesio

Color Amarillo # 5


55

5.6.2.9.- Con aglutinante: Povidona al 1 %

FÓRMULA C1

Aglutinante: Povidona 1%



Lactosa 149,04 mg 32,0517 %

Almidón de Maíz 55,8 mg 12 %

P.V.P. 1 % 4,65 mg 1 %



Total 465 mg 100 %

Tabla N° 5.11: FÓRMULA PATRÓN C.1

FÓRMULA C.1

Povidona1,00%


1,08%


Lactosa32,05%

Metronidazol53,76%


Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Povidona 1 %


Gráfico N° 5.11: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA C.1

56


FÓRMULA C2




Lactosa 144,39 mg 31,05 %


P.V.P. 2 % 9,3 mg 2,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA C.2


Povidona 2,00%



0,11%

Lactosa31,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Povidona 2 %


Color Amarillo # 5


57


FÓRMULA C3




Lactosa 139,74 mg 30,05 %


Povidona 3 % 13,95 mg 3,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA C.3


Povidona3,00%



0,11%

Lactosa30,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Povidona 3 %



58


FÓRMULA C4




Lactosa 130,44 mg 28,05 %


P.V.P 5 % 23,25 mg 5,00 %



Total 465 mg 100,00 %


FÓRMULA C.4

Povidona 5,00%



0,11%Almidón de Maíz

12,00%

Lactosa28,05%

Metronidazol53,76%

Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Povidona 5 %



59

5.6.1.13.- Con aglutinante: Avicel® PH-101 al 20 %

FÓRMULA D

Aglutinante: Avicel ® PH-101 al 20 %



Lactosa 60,69 mg 13,05 %


Avicel® PH-101 93 mg 20,00 %



Total 465 mg 100,00 %

Tabla N° 5.15: FÓRMULA PATRÓN D

FÓRMULA DEstearato de

Magnesio1,08%Avicel® PH-101

20,00%


Lactosa13,05%

Metronidazol53,76%


Metronidazol

Lactosa

Almidón de Maíz

Avicel® PH-101


Gráfico N° 5.15: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA D

60

No se realizaron tabletas de Metronidazol con Avicel® PH-101 a una

concentración del 20 %, debido a que las concentraciones en las que se usa

como aglutinante es del 20 - 90 % (11), y si se usaba en concentraciones

mayores al 20 % , las cantidades de los otros ingredientes que componen la

fórmula de Metronidazol se verían alterados, pues éstos, también poseen sus

debidos requisitos a cumplir en dicha fórmula.

5.6.3. PRODUCCIÓN

5.6.3.1. MÉTODOS DE MANUFACTURA

5.6.3.1.1. Granulación húmeda simple

5.6.3.1.2. Granulación húmeda doble

5.6.3.1.1. La granulación húmeda simple, se realiza de la siguiente manera

(anexo A: sección métodos):

Ø Preparar todo el material a utilizar

Ø Pesar los ingredientes, por separado

Ø Tamizar

Ø Mezclar los ingredientes

Ø Preparar de la solución aglutinante o granuladora

Ø Añadir solución aglutinante

Ø Tamizar de los materiales húmedos, se lleva al granulador en húmedo

Ø Desecar los gránulos en estufa

Ø Romper los gránulos en el granulador oscilante, para así reducir su

tamaño a una forma apropiada para luego ser comprimidos

Ø Lubricar

Ø Comprimir

61

Ø Luego de fabricadas las tabletas, se tomarán muestras representativas

de 100 tabletas de cada uno de los lotes para los respectivos análisis

Ø Almacenar

Ø Empacar

Las buenas prácticas de manufactura se emplearán durante todo el proceso

de elaboración (anexo C: sección métodos).

A continuación se esquematiza el proceso y cada uno de los pasos se

encuentran representados en las respectivas figuras.

62

GRANULACIÓN HÚMEDA SIMPLE

Esquema N° 5.2: GRANULACIÓN HÚMEDA SIMPLE

PESAR Y TAMIZAR

MEZCLAR LOS INGREDIENTES

HUMECTAR Y AMASAR

SECAR EN ESTUFA

ROMPER EL GRANULADO

LUBRICAR

COMPRESIÓN

LLEVAR MUESTRAS PARA CONTROL DE CALIDAD

EMPACAR

PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE

1

2

3

4

6

7

8

9

11

GRANULAR EN HÚMEDO 5

10

63

Figura N° 1: PESAR LOS INGREDIENTES

Figura N° 2 : TAMIZAR LOS INGREDIENTES

1

64

Figura N° 3 : MEZCLAR LOS INGREDIENTES

Figura N° 4 : PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE

2

3

65

Figura N° 5 : HUMECTAR

Figura N° 6 : AMASAR

4

66

Figura N° 7 : GRANULAR (GRANULADOR EN HÚMEDO)

Figura N° 8 : SECAR GRÁNULOS EN ESTUFA

5

6

67

Figura N° 9 : ROMPER EL GRANULADO

Figura N° 10 :ROMPER EL GRANULADO (VISTA AMPLIADA)

7

68

Figura N° 11 : LUBRICAR

Figura N° 12 : COMPRESIÓN

9

8

69

Figura N° 13 : LLEVAR MUESTRAS A CONTROL DE CALIDAD

Figura N° 14 : MUESTRAS CON ALMIDÓN DE MAÍZ

10

70

Figura N° 15 : MUESTRAS CON CARBOXIMETILCELULOSA SÓDICA

Figura N° 16 : MUESTRAS CON POVIDONA

71

Figura N° 17 : MUESTRAS CON AVICEL ® PH-101

Figura N° 18 : CONTROL DE CALIDAD

72

Figura N° 19 : EMPACAR

Figura N° 20 : TABLETAS EMPACADAS

11

73

5.6.3.1.2. La granulación húmeda doble, se realiza de la siguiente manera

(anexoB: sección métodos):

Ø Preparar todo el material a utilizar

Ø Pesar los ingredientes, por separado

Ø Tamizar

Ø Mezclar los ingredientes

Ø Preparar de la solución aglutinante o granuladora

Ø Añadir solución aglutinante

Ø Tamizar los materiales húmedos , se lleva al granulador en húmedo.



tamaño

Ø Añadir nuevamente solución aglutinante

Ø Tamizar los materiales húmedos , se lleva al granulador en húmedo



tamaño para poder comprimir

Ø Lubricar

Ø Comprimir

Ø Luego de fabricadas las tabletas, se tomarán muestras representativas

de 100 tabletas de cada uno de los lotes para los respectivos análisis

Ø Almacenar

Ø Empacar

Las buenas prácticas de manufactura se emplearán durante todo el proceso

de elaboración (anexo C: sección métodos).

74

GRANULACIÓN HÚMEDA DOBLE

ESQUEMA N° 5.3: GRANULACIÓN HÚMEDA DOBLE

PESAR Y TAMIZAR

MEZCLAR LOS INGREDIENTES



LUBRICAR

COMPRESIÓN

LLEVAR MUESTRAS PARA CONTROL DE CALIDAD

ALMACENAR

EMPACAR

GRANULAR EN HÚMEDO

ROMPER EL GRANULADO

HUMECTAR Y AMASAR

GRANULAR EN HÚMEDO

ROMPER EL GRANULADO

1

4

2

3

9

8

7

5

12

11

10

14

13

15

SECAR EN ESTUFA 6

SECAR EN ESTUFA

16

HUMECTAR Y AMASAR

17

75

5.6.4. CONTROLES

Los parámetros físicos a realizar son: peso promedio, dureza, diámetro,

espesor y friabilidad, los cuales se hallan definidos en sus respectivas

variables.

Se determinará el tiempo de desintegración para lo cual se usaran 6 tabletas

para el ensayo.

Se procederá a realizar la prueba de disolución, usando aparato debidamente

calibrado, el número de tabletas que se requieren para este ensayo son 6,

según técnica descrita por la Farmacopea de los Estados Unidos USP,

edición XXIV (11).

Se determinará la presencia del principio activo en la tableta y se valorará

además su contenido, las técnicas a seguir se hallan descritas en la

Farmacopea Británica (BP), (14).

Se determinará además, la uniformidad de dosis por variación de peso,

según Farmacopea de los Estados Unidos Mejicanos (6).

5.6.5. MÉTODOS DE ANÁLISIS

5.6.5.1. IDENTIFICACIÓN METRONIDAZOL, IDENTIFICACIÓN C

Calentar una cantidad de polvo de la tableta conteniendo 10 mg de

Metronidazol en un baño de agua con 10 mg de polvo de zinc, 1 ml de agua y

0.25 ml de ácido clorhídrico por 5 minutos, enfrie en hielo, adicionar 0.5 ml

de solución de Nitrito de sodio y remueva el exceso de nitrito con ácido

76

sulfámico. Adicionar 0.5 ml de 2-naftol y 2 ml de hidróxido de sodio 5 M. Se

produce un color rojo-naranja (14).

5.8.5.2.- CONTENIDO DE METRONIDAZOL

Pesar el polvo de 20 tabletas . Transferir una cantidad de polvo equivalente

a 0.2 g de Metronidazol a un crisol de Gooch (para filtración con disco de

vidrio sinterizado) y extraer con 6 porciones de 10 ml de acetona caliente.

Enfriar, agregar al extracto combinado 50 ml de anhídrido acético y 0.1 ml

de una solución de verde brillante 1 % (peso/volumen) en ácido acético

glacial anhidro y titular con ácido perclórico VS 0.1 M hasta un punto final

amarillo verdoso.

Repetir la operación con un blanco. La diferencia entre las titulaciones

representa la cantidad de ácido perclórico requerido. Cada ml de ácido

perclórico VS 0.1 M equivale a 0.01712 g de Metronidazol (14).

5.6.5.3.-UNIFORMIDAD DE DOSIS POR VARIACIÓN DE PESO

Pesar individualmente 10 tabletas y calcular el peso promedio con el

resultado de la valoración del principio activo obtenido como se indica en el

ensayo, calcular el contenido del principio activo a cada una de las 10

tabletas, asumiendo que el principio activo esté distribuido homogéneamente.

Los criterios para esta prueba están detallados en la definición de su

respectiva variable, expuesta anteriormente, numeral 5.3.8

77

5.6.5.4. DISOLUCIÓN

Las especificaciones para disolución de tabletas de Metronidazol, son las

siguientes:

Q = 85 % + 5 % = 90 %

Medio: Acido Clorhídrico 0.1 N

Aparato 1: 100 rpm

Tiempo: 60 minutos

PREPARACIÓN ESTÁNDAR: Pesar 110 mg de estándar de Metronidazol

de referencia y llevar a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver con ácido

clorhídrico 0.1 N.

Tomar una alícuota de 1 ml y llevar a un matraz volumétrico de 100 ml,

enrasar con ClH 0.1 N.

La concentración final es de 0.011 mg/ml.

PREPARACIÓN DE LA MUESTRA: Se procede a realizar lo siguiente:

1. Colocar en cada vaso del aparato, un volumen de 900 ml de ClH 0.1 N,

usado como medio de disolución para tabletas de Metronidazol, según

especificaciones.

78

2. Calentar y permitir que la temperatura del medio de disolución se

equilibre a 37 oC. Controlar la temperatura con ayuda de un

termómetro.

3. Colocar las tabletas de Metronidazol, una en cada canastilla. Las

tabletas se colocan e las canastillas secas, antes de iniciar la

operación, para evitar que se humedezcan.

4. Operar el aparato inmediatamente a la velocidad y tiempo indicados

(velocidad a 100 rpm por una hora).

5. Cuando transcurra el tiempo establecido, aún cuando las canastillas

estén en movimiento, tomar porciones necesarias una de cada vaso

para la determinación. Las porciones se toman de la zona intermedia

entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de la

canastilla y a no menos de 10 mm de la pared del vaso.

6. Dichas porciones que son 6, se filtran en sus respectivas fiolas las

cuales se hallan con embudos y papel filtro.

7. Luego, tomar alícuotas de 4 ml de cada una de las porciones filtradas

con ayuda de pipetas volumétricas y llevar a matraces volumétricos de

100 ml con ClH 0.1 N.

La concentración final es de 0.011 mg/ml.

250 mg 900 ml

4 ml 100 ml

79

PROCEDIMIENTO

1. Obtener la absorbancia de la solución estándar a una longitud de

onda de máxima absorbancia de 278 nm

2. Obtener la absorbancia de las diluciones de la muestra a una longitud

de onda igual a la de la solución estándar.

3. Emplear celdas de 1 cm y ClH 0.1 N como blanco de ajuste.

4. La cantidad de Metronidazol disuelta, se determina a partir de las

absorbancias de la muestra obtenidas a 278 nm y comparadas con la

absorbancia de la solución estándar . Los criterios de aceptabilidad

para disolución se hallan descritos anteriormente en su respectiva

variable, numeral 5.3.6, tabla N° 5.1

5.7. OBTENCIÓN DE DATOS PRIMARIOS

Se confeccionará hojas de datos primarios donde se recolectarán los datos

obtenidos de la medición de cada una de las variables empleadas en el

estudio, como se indica en los anexos posteriores sección hojas de

producción (anexos: E-H, J-M, O-R y anexo T) y en las tablas de resultados

que van desde la N° 6.1 hasta la N° 6.14

5.8. PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN

Para el procesamiento de la información se confeccionará una base de datos

estructurada con la hoja de cálculo de excel, versión windows 2000. Se

utilizará para la presentación de la información tablas de contingencia.

Documents

MATERIALES Y MÉTODOS - repositorio.ug.edu.ecrepositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/703/34/TESISC~5.pdf · su monografía, expresado en por ciento de la cantidad indicada en el marbete;