Mecanismos de Acción Antitumoral

8/19/2019 Mecanismos de Acción Antitumoral

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MECANISMOS DE ACCIÓN

ANTITUMORAL

Escrito por Francisco Rodilla Calvelo

Ciclo celular

Terapia farmacologica

Fármacos antimetabolicos Fármacos que se fijan a la tubulina

Inhibidores de topoisomerasas

Agentes alquilantes

Cis-platino

Antibióticos

L-Asparraginasa

Hormonas odificadores de la respuesta !iológica

!ibliograf"a

CICL# C$L%LA& El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismosde control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación con lassiguientes fases:

!ase "#: reposo pres$ntesis. !ase %: s$ntesis de &'( !ase "): periodo posts$ntesis de &'(* durante el cual se sintetiza &+( y proteinas. !ase ,: mitosis.

-na vez terminada la división celular* la célula puede entrar en un estado de reposo proliferativocompleto y permanente fase "/0* entrar en el per$odo de reposo relativo postmitótico "#0 o perder

totalmente su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación. 1as células en fase "/contribuyen a la masa tumoral* son rebeldes a la terapia farmacológica* no están diferenciadas y perduranmientras las condiciones nutritivas lo permitan* en determinadas circunstancias pueden pasar a la fase "#contribuyendo a la actividad proliferativa.

T$&A'IA FA&AC#L#(ICA

El ob2etivo 3ltimo de la terapéutica anticancerosa es la eliminación completa de toda célulacancerosa* mediante métodos quir3rgicos* radioterápicos y farmacológicos. En este 3ltimo apartado* losdistintos fármacos pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción !igura #0 o del momento deactuación en el ciclo celular !igura )0.

)* FA&AC#+ A,TI$TA!#LIT#+* &ct3an en la fase de s$ntesis del ciclo celular porque interfieren en la s$ntesis de &'( y &+(.

)*)* A,AL#(#+ $L ACI# F#LIC#

El más utilizado es el metotre.ato o ametopterina ,450 que se comporta como un inhibidor de ladihidrofolato6reductasa* enzima limitante de la v$a que transforma el ácido fólico en ácido fol$nico*metabolito activo que act3a como cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados. El ,45* como casi todos los antimetabolitos* muestra selectividad parcial por células tumorales ytoxicidad contra las células normales en división rápida* como la médula ósea y el epiteliogastrointestinal. -n análogo es el raltitre.ed 4omudex0* derivado del ácido glutámico que inhibe la timidilato6

sintetasa* enzima necesaria para la s$ntesis de &'(. 1os antagonistas del ácido fólico destruyen células durante la fase % del ciclo celular y tienen su

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mayor eficacia cuando inician la fase logar$tmica de su proliferación.

)*/* A,AL#(#+ $ LA+ !A+$+ 'I&III,ICA+

Como análogo del uracilo destaca el 0-fluorouracilo 76!-0 que incorpora un átomo de fluor enposición 7 en lugar de hidrógeno. 1esiona las células por dos mecanismos: inhibe la timidilato6sintetasa yse incorpora al &+(. Como análogo de la citosina destaca el arabinósido decitosina* citarabina o ara6C arabinósido decitosina0. 8nhibe competitivamente la &'(6polimerasa 9 puede inhibir débilmente la actividad de la &'(6polimerasa * responsable de los procesos de reparación. tros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina "emzar0* que inhibe las$ntesis de &'(.

)*1* A,AL#(#+ $ LA+ !A+$+ '%&ICA+

1a 2-mercaptopurina y la 2-tioguanina son los análogos azufrados de la hipoxantina y la guaninarespectivamente* que se emplean en ciertas formas de leucemia por v$a oral. casionan una graninhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas necesarias para la s$ntesis del '(&. 1a azatioprina 8murel0 es un derivado de la ;6mercaptopurina que se utiliza comoinmunodepresor. tros productos están en forma de nucleósidos* como la fludarabina ydrea0 es un análogo de la urea que inhibe la ribonucleótido6reductasa* enzima

que transforma los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. %u acción es máxima en la fase % del ciclocelular* consiguiendo la sincronización celular en la interfase "#6%. %e emplea por v$a oral y su toxicidad limitante es la leucopenia.


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/* FA&AC#+ 5%$ +$ FI6A, A LA T%!%LI,A* /*)* ALCAL#I$+ $ LA 7I,CA

7incristina =incrisul0 y 8inblastina son dos alcaloides de la =inca rosea* vindesina Enison0 yvinorelbina (avelbine0 son análogos semisintéticos. 1os alcaloides penetran en la célula merced a unsistema transportador* dentro de ella interaccionan con la tubulina* proteina que forma los microt3bulos

del huso acromático en la mitosis* mediante asociación espec$fica con los d$meros proteicos impidiendo supolimerización para formar los microt3bulos. 'etienen la mitosis en metafase.

/*/* TA9A,#+ :TA9#I$+;

El paclita.el antiguo taxol* 4axol0 es el producto activo del 4axus brevifolia. El doceta.el 4axotere0 es un producto semisintético del 4axus baccata. %e unen de manera reversible a la subunidadde la tubulina* favoreciendo la polimerización en microt3bulos estables pero poco funcionales. %on activossobre tumores sólidos frecuentemente rebeldes a otros fármacos. &mbos producen leucopenia o neutropenia.

1* I,HI!I#&$+ $ T#'#I+#$&A+A+*

1as topoisomerasas del &'( son enzimas nucleares que controlan* mantienen y modifican lasestructuras y la topolog$a del &'( durante los procesos de replicación y traslación del material genético.1os fármacos anticancerosos que e2ercen su acción a este nivel estimulan y estabilizan los comple2os &'(6enzima provocando la escisión mantenida de la cadena de &'( y la pérdida de su función. %on inhibidores de la topoisomerasa 8 el irinotecán C?46##* Campto0 y el topotecán >ycamtin0.1a reacción adversa más limitante es la leucopenia. %on inhibidores de la topoisomerasa 88 el etopósido=?6#;* =epesid* Eposin0 y el tenipósido =,6);* =umon0* glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina*extra$da del ?odophylum peltatum. 4ambién inhiben la topoisomerasa 88 los antibióticos antracicl$nicos y mitoxantronas* que veremosmás adelante.

3* A($,T$+ AL5%ILA,T$+*

?rovocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces covalentes entre sus gruposalquilo y diversas moléculas nucleof$licas presentes en las células. &ct3an preferentemente a nivel del&'( y* en concreto* de las bases nitrogenadas. 4ambién pueden reaccionar con los grupos fosfato yalquilar bases del &+(. 1a toxicidad com3n más frecuente es la mielodepresión. %on teratógenas y carcinógenas. ?roducentoxicidad pulmonar en forma de fibrosis especialmente las nitrosoureas0 y gastrointestinal.

3*)* #+TA


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compuestos ricos en grupos tiol 6%>0* como el mercaptoetanolsulfonato sódico o mesna -romitexan0. tras mostazas nitrogenadas son clorambucilo* mecloretamina primera mostaza nitrogenadadescubierta0* melfalán.

3*/* ,IT+#%&$A+

%e descomponen espontáneamente en productos que son responsables de la acción citotóxica. %eemplea la carmustina (irourean0. 1a estrepto=otocina @anosar0 es una nitrosourea natural producidapor el género Streptomyces que afecta de manera espec$fica las células del páncreas.

3*1* #T+ AL5%ILA,T$+>

!usulfano* alquilsulfonato activo por v$a oral que act3a espec$ficamente sobre médula ósea*tiotepa y altretamina.

3*3* AL5%ILA,T$+ AT?'IC#+*

Carecen de grupos cloretilo* pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculasbiológicas a través de grupos alquilo* imonio* sulfonio y formadores de epóxidos. 'estacan procarba=ina(atulan0 y dacarba=ina. 1a procarbazina produce hemólisis en pacientes con déficit de glucosa6;6?6deshidrogenasa y esinhibidora de la ,&.

0* CI+-'LATI,#

Es el compuesto inorgánico cis6diaminodicloroplatino en el que el platino se encuentra en estadode oxidación A). &ct3a preferentmente sobre las bases del &'(* en particular con el nitrógeno en posiciónB de la guanina debido a su gran nucleofilia. &demás* se comporta como un agente bifuncionalproduciendo enlaces cruzados entre las dos hebras del &'(. 1a tiourea y otros tioles presentan avidez por el platino y lo desplazan de su unión al &'(* por loque se comportan como agentes de rescate. 'erivados del cisplatino que me2oran su toxicidad son el carboplatino y el o.aliplatino Eloxatin0. %e ha recurrido a utilizar fármacos que prote2an a los te2idos de la toxicidad del cisplatino:amifostina Ethyol0* compuesto sulfhidrilo orgánico que act3a reduciendo la formación de radicalesreactivos de ox$geno* por inactivación de radicales por interacción directa y donación de protones al &'(lesionado por causa de dichos radicales.

2* A,TI!I#TIC#+* 2*)* A,T&ACICLI,A+

El primer antibiótico de la serie fue la daunorrubicina* obtenido de Streptomyces peucetius9posteriormente se obtuvo su derivado #6hidroxilado* la do.orrubicina adriamicina0* y otros:epirrubicina !armorubicina0* idarrubicina @avedos0. 4odos ellos están constituidos por una estructuratetrac$clica cromófora unida por un enlace glucos$dico a un aminoaz3car* la daunosamina.


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Como mecanismo de acción* destaca su capacidad para intercalarse entre los pares de basesadyacentes de &'( y fi2arse con intensidad diversa. 4ambién son capaces de inhibir la topoisomerasa 88:además* forman radicales libres que pueden afectar al &'( lo que contribuye a su acción cardiotóxica0*alteran la membrana* inhiben la fosforilación oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimasrelacionadas con el &'(.

2*/* !L$#ICI,A+

!amilia de glicopéptidos sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis. &ct3an produciendoroturas en las hebras del &'( de manera espec$fica. 1a susceptibilidad a la bleomicina es máxima en fase") o mitosis* pero también act3a en la fase "#.

2*1* IT#9A,T,A :,o8antrone@ 'ralifan;

Es un producto sintético de naturaleza antraquinónica que produce enlentecimiento en laprogresión del ciclo celular. ?rovoca rotura de las hebras del &'( al inhibir la toposiomerasa 88 y producirradicales libres.

2*3* IT#ICI,A C

?roducida por Streptomyces caespitosus. ?uede actuar a traves de los radicales libres que forma oa través de su capcidad alquilante sobre el &'(.

* L-A+'A&&A(I,A+A

Enzima que hidroliza la asparragina en aspártico y amon$aco. %e obtiene de E. coli* Erwiniacarotata y Serratia marcescens. %u citotoxicidad es proporcional a la inhibición de la s$ntesis proteica.

B* H#&#,A+

'eterminadas l$neas celulares muestran una espec$fica dependencia hormonal para su crecimiento

y desarrollo mama* endometrio y próstata0 mientras que otras te2ido linfoide0 son fuertemente inhibidaspr los glucorticoides. ?odemos destacar:

antiestrógenos tamo.ifeno0 en el cáncer de mama con receptores estrogénicos.

inhibidores de la aromatasa como el anastro=ol &rimidex0* que bloquean la conversión deandrógenos en estrógenos* por lo que se emplean en el cáncer de mama estrógeno6dependiente.

gestágenos* como la medro.iprogesterona ?rogevera0 y el megestrol ,egefren*


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glucocorticoides en la leucemia linfoblástica aguda.

inhibidores de la s$ntesis de cortisol mitotano0 en el carcinoma adrenocortical inoperable. 1aaminoglutetimida inhibe además la aromatasa* por lo que se ha empleado en el cáncer de mama.

agonistas dopaminérgicos en prolactinomas.

* #IFICA#&$+ $ LA &$+'%$+TA !I#LD(ICA*

Con2unto de compuestos que poseen la capacidad de modificar las interacciones entre un tumor yel organismo en que se alo2a.

*)* Agentes inmunomoduladores* que facilitan la respuesta frente a las células tumorales:

productos obtenidos de microorganismos y hongos: extractos !C( 8mmuncyst


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Figura /. Efecto antitumoral de los farmacos antineoplasicos y su relacion con el ciclo celular. &gentesalquilantes* antibióticos y cis6platino act3an a lo largo de todo el ciclo.


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