1

Universidad Autnoma De Guerrero Unidad Acadmica de Ciencias Qumico-Biolgicas

Unidad acadmica de medicina Unidad especializada en microbiologa

Maestra en Ciencias Biomdicas

Toxicologa

Mecanismos de toxicidad renal inducidos por la

exposicin a arsnico, cadmio y plomo

Profesor: Dra. Ma. Elena Moreno Godnez Alumno: Ricardo Linares De La O

Chilpancingo, Gro., Mayo de 2015

2

ndice

Pg.

I. panorama de los metales pesados 3

II. Arsnico .... 4

II.1 Toxicocintica del arsnico ..... 4

II.2 Toxicodinamia del arsnico..... 5

III. Cadmio .... 9

III.1 Toxicocintica del cadmio...... 9

III.2 Toxicodinamia del cadmio..... 10

IV. Plomo... 14

IV.1 Toxicocintica del plomo....... 14

IV.2 Toxicodinamia del plomo...... 15

V. Referencias ... 18

3

I. Panorama de los metales pesados.

Los metales pesados son txicos, causan dao a la salud, contaminan el

agua, los suelos de cultivo, afectan a los animales, causan cncer; los

metales pesados o tambin conocidos como metales txicos es el termino

dado a aquellos elementos qumicos de la tabla peridica que tienen un

elevado peso atmico (60-210 g/mol), no son degradados por el organismo

humano pero sobretodo hasta el momento no se ha encontrado que sean

esenciales en alguna funcin biolgica; esas son las razones principales

por el cual estos metales pesados han sido considerados peligrosos, por

ello la naturaleza los ha mantenido neutralizados, incapaces de provocar

algn dao, as pues, estos metales pesados en los suelos estn en forma

de minerales asociados con otros elementos, con la intencin de

contrarrestar sus efectos nocivos, hacindolos muy poco biodisponibles.

Algunos de estos metales pesados son el arsnico, cadmio, cobre, hierro,

manganeso, mercurio, nquel, plomo, vanadio, zinc, etc.; sin embargo la

industrializacin se ha encargado de hacer que estos metales pesados

estn biodisponibles tanto para el ambiente como para el humano. Un

ejemplo es la minera, que durante el proceso de extraccin de minerales

de inters dejan desperdicios en los cuales van inmersos los metales

pesados, estos son desechados al aire libre o en algunas ocasiones

depositados cerca de poblacin.

Diversas industrias tienen como materia prima a metales pesados, y

actualmente estn presentes en diversos productos como

electrodomsticos, joyera, automviles, medicamentos, entre otros. Sin

embargo al estar asociados con otros compuestos son poco biodisponibles.

Los metales pesados causan diversas enfermedades en el humano

daando al sistema nervioso central, hgado, rin, pncreas, pulmones,

prcticamente todos los rganos y sistemas del organismo, por esto es

necesario continuar evaluando los efectos sobre la salud humana y as

intentar prevenir estos problemas que impactan a la poblacin expuesta.

4

II. Arsnico

El arsnico (As) es un elemento qumico perteneciente a la familia IV,

grupo VA, se encuentra de manera comn en la naturaleza, por lo que las

personas pueden estar expuestas ya sea de manera ocupacional,

ambiental o por fuentes medicas (tratamiento de leucemias o

leishmaniosis); en Mxico la principal fuente de exposicin es por va oral a

travs del agua contaminada; en el ambiente el As generalmente se

encuentra combinado con otros elementos como oxgeno, cloro y azufre

denominndose arsnico inorgnico, mientras que el arsnico combinado

con carbono e hidrgeno se conoce como arsnico orgnico; adems puede

estar presente como As trivalente (As3+) o As pentavalente (As5+), se

considera que el compuesto mas toxico es el arsnico inorgnico

pentavalente debido a la gran absorcin que tiene en el intestino delgado

(Robles, et al., 2012; Ramrez, 2012)

II.1 Toxicocintica

La absorcin intestinal del arsnico est dada por el estado de valencia o

tipo de compuesto que se encuentre formando, el iAs3+ es ms soluble en

lpidos; el iAs5+ se absorbe mejor por el intestino, despus de atravesar la

barrera intestinal, llega a la sangre donde tiene un vida media circulante

de 6 horas, se une a las globulinas y en las clulas de cada rgano ingresa

principalmente por aquagliceroporinas (AQs) sus rganos blanco son

hgado, pulmn y rin, donde al unirse a los grupos sulfidrilo de las

protenas se acumula, provocando dao en estos rgano (Lee et al, 2006 )

Fig. 1 trasporte de As a travs de las clulas tubulares renales. Las aquagliceroporinas (AQ3) tienen las capacidad de filtrar sustancias del tamao del glicerol o similares, uno de ellos es el As (Sabath, 2012).

5

Despus de ser metabolizado por reacciones de fase 1 y 2, sus metabolitos

tienen una vida media de aproximadamente 7 horas para el monometil

arsnico (MMA) y 5 horas para dimetil arsnico (DMA). Los porcentajes de

excrecin renal son para el DMA de 50 a 70%, para el MMA de 15 a 20% y

alrededor del 20% se excreta de forma inorgnica (Fig. 2) (Rehmana, 2012).

Fig. 2 eliminacin del arsnico por orina; se observa que del As que ingresa, gran parte esta asociado a protenas como MMAIII+, mientras que el MMAV+ se encuentra en forma libre (Rehmana, 2012)

II.2 Toxicodinamia

La toxicidad del As es compleja y depende de la va de ingreso, valencia y

forma qumica, esta toxicidad est generalmente ligada a las formas

trivalentes inorgnicas solubles, siendo esta forma 60 veces ms txica

que el arsnico orgnico pentavalente. La biotransformacin del iAs a sus

compuestos metilados, son catalizados por la actividad una

metiltransferasa que agrega grupos metilo (CH3) donados por la s-

adenosin-metionina mientras que reduccin de As5+ a As3+ es por la

oxidacin del glutatin reducido (GSH), es decir, funge como donador de

electrones. De esta manera el As es transformado a una forma mas

soluble para su excrecin. A pesar de esto, aunque el blanco principal del

As es el tracto gastrointestinal, tambin el corazn, cerebro, riones, piel,

medula sea y sistema nervioso perifrico pueden ser afectados.

Compuestos del arsnico

Dis

trib

uci

n de

l ars

nic

o (%

) As- protenas As libre

6

Algunos mecanismos de toxicidad se presentan a continuacin:

El As absorbido es metabolizado principalmente en el hgado, el As5+ es

reducido a As3+. El principal mecanismo de intoxicacin por arsnico es la

alteracin de los grupos sulfidrilo de las protenas en los residuos de

cistena 113, 172 y 422, claro ejemplo es la inactivacin de la enzima

piruvato deshidrogenasa (Fig. 3) que durante su accin, es susceptible a

integrar a su estructura al arsnico, especficamente en los grupos

sulfidrilo de los residuos dihidrolipoato, inhibiendo as su actividad (Chen

et al, 2014).

Fig. 3 (a) estructura cristalizada de la ATPasa de e. coli (PDB: 1f48). (b) interaccin entre As y residuos de Cys 113, 172 y 422. (c) el As es capaz de competir con el Pi en la fosforilacin oxidativa; lo que conlleva a que el As se integre a la molcula de ADP, desacoplando de esta manera la sntesis de ATP. (modificada de Chen et al, 2014)

El As tambin influye en la produccin de especies reactivas del oxigeno

(ROS) y del nitrgeno (RNS) (Gonsebatt et al, 1994). Dong & Lou

(1994)sugieren que el As puede directamente daar al DNA e incrementar

el entrecruzamiento de protenas con DNA.

Debido a la similitud con ciertos elementos tiles en el organismo, el As

puede ser anlogo de ciertos metales (P, Se) e interferir con su

funcionamiento; por ejemplo, la competencia con fsforo inorgnico (Pi) en

la fosforilacin oxidativa a causa de compuestos inorgnicos,

principalmente en forma pentavalente (Aiba, 2008; Salinska, et al., 2013;).

(c)

7

En el caso del fosforo, el As puede competir con el fsforo inorgnico en la

fosforilacin oxidativa y esto conducir a la perdida de capacidad celular

para generar ATP, conllevando a disfuncin celular y muy probablemente a

apoptosis (Chan, 2014; Ercal, 2001; Sabath, 2012; Fowler, 1992).

Otro elemento qumico con el cual el As puede fungir como anlogo, es el

selenio (Se). Se ha sugerido que el arsnico podra formar complejos con

GSH-peroxidasa, que es una enzima dependiente de Se. (Jarup, 2003;

Johannes, et al., 2006).

Un mecanismo de dao renal de suma importancia es el favorecimiento de

estrs oxidativo por parte del As (Fig. 4) el cual se ha documentado, es la

principal causa de las patologas renales (Peters et al, 2014; Miller, 2002).

Fig. 4 El As induce apoptosis a travs de cambios en el potencial de membrana mitocondrial. El As aumenta de los niveles intracelulares de perxido de hidrgeno, lo que reduce el potencial de membrana mitocondrial y conduce a la liberacin del citocromo c y la posterior activacin de la ruta de las caspasas (Miller, 2002).

Datos experimentales sugieren que los animales no son sensibles a los

compuestos inorgnicos de arsnico como los seres humanos, y que esta

diferencia se debe a diferencias en la absorcin gastrointestinal . Est

demostrado que el As es un carcingeno humano; sin embargo aun se

buscan rganos que pudiesen tener alteraciones debido a exposiciones a

8

As, algunos de los rganos blancos de los cuales ya se tienen antecedentes

es el hgado, el corazn y el sistema nervioso perifrico; sobre el rin, aun

se siguen aportando evidencias sobre si efectivamente el As causa dao

nefrotxico, ya que al reabsorberse en el tbulo contorneado proximal

renal, este puede afectar a las clulas de dicha zona llevndolas hasta

apoptosis y causando gran cantidad de desordenes entre los que destaca

la necrosis tubular aguda o la fibrosis intersticial difusa, necrosis tubular

renal aguda y tambin necrosis cortical, la nefritis tbulo-intersticial ha

sido reportado en la intoxicacin crnica (Chan, 2014). A pesar de que los

mecanismos por los cuales el As puede causar dao renal no estn bien

esclarecidos, se han propuestos diversas vas (Fig. 5) en las cuales el

arsnico podra estar involucrado; proponiendo que interacta con genes

de sobrevivencia, proliferacin, apoptosis, ciclo celular, reparacin de DNA

y procesos inflamatorios (Miller et al, 2002)

Fig. 5 En rojo se muestran los sitios en los que el As puede interactuar

(modificado de Miller et al, 2002)

AQ9)

AQ9

9

III. Cadmio

El Cadmio (Cd) es un elemento qumico de la tabla peridica perteneciente

al grupo IIB, familia 5; es un contaminante industrial y ambiental que

puede inducir efectos nocivos adversos en humanos y animales. Algunas

fuentes de exposicin a Cd son los alimentos contaminados y junto al

habito tabquico, son consideradas las principales fuentes de exposicin al

cadmio. Los riones y el hgado se encuentran entre los principales

rganos blanco de la acumulacin de cadmio y la intoxicacin. En estos

rganos se induce la sntesis de la metalotionena (MT), protena encargada

de proteger al organismo de niveles elevados de metales pesados, ya que

al unirse con el Cd, este ya no podr interaccionar con otras molculas

celulares. El rin se ha considerado el rgano crtico para la toxicidad del

Cd. El dao renal inducida por Cd se caracteriza por disfuncin tubular

proximal y la accin citotxica de Cd se produce principalmente en los

tbulos proximales de las nefronas y parcialmente en los glomrulos

renales (Lee, et al., 2006; Miller, 2002; Nasim, et al., 2015).

III.1 Toxicocinetica

Al ingresar, el cadmio es ionizado por los jugos gstricos liberando al Cd

para su absorcin intestinal a travs del transportador de metales

divalentes 1(DMT-1) y del transportador de zinc 8 (ZIP-8) (He et al, 2009);

estos transportadores se encargan de dar paso a calcio, potasio, sodio,

cloro, zinc, sin embargo, debido al radio inico y al tipo de carga, el Cd

puede ingresar por estas vas y as causar gran variedad de efectos

celulares (Prozialeck y Edwards, 2012)

Al ingresar a circulacin el Cd se une a la albmina y es transportado al

hgado, donde se une al glutatin (GSH) o a la metalotionena-1 (MT1). El

complejo Cd-MT1 es de bajo peso molecular (< 7 kD) y puede ser

fcilmente filtrado por los glomrulos renales siendo reabsorbido en su

totalidad en el segmento S1 del tbulo contorneado proximal por el

mecanismo de endocitosis, este proceso est mediado por las protenas

megalina y cubilina (Fig. 6) (Osorio, 2012).

10

Fig. 6 ingreso del Cd a travs de va respiratoria y digestiva. Primero llega a hgado por circulacin enterohepatica y despus se distribuye por el organismos, siendo el rin es uno de los principales rganos donde se acumular y causar toxicidad el Cd (Miller, 2002)

III.2 Toxicodinamia

El rin es uno de los rganos donde el Cd puede causar graves daos en

el medio intracelular principalmente de las clulas del tbulo contorneado

proximal, una ves dentro de la clula, el Cd unido a la metalotionea MT1

es almacenado y puede acumularse o al pasar este complejo a los

lisosomas, el complejo es degradado y el Cd queda en forma libre (Fig. 7),

separado de la metalotionena 1 (Saliska, 2013) el Cd libre es

transportado fuera del lisosoma, hacia el citoplasma, por medio del DMT-1

presente en los lisosomas, fuera del lisosoma y en forma libre el Cd puede

interactuar con gran cantidad de protenas debido a que tiene gran

afinidad por grupos sulfidrilos; pudiendo as interactuar con factores de

crecimiento, enzimas, molculas de la respuesta inmune, entre otros, por

ejemplo, al haber niveles elevados de Cd intracelular, incrementa la

expresin del transportador DMT-1 influyendo en la captacin y

consecuente acumulacin de cadmio dentro de las clulas, conllevando a

la toxicidad tubular del Cd (Liu et al. 2008).

11

Fig. 7 ingreso del Cd. Puede ser por endocitosis o

mediado por transportadores ZIP-8, dependiendo

de la forma en la que se encuentre el Cd. Una

forma mas es a travs de endocitosis, donde la

celula tubular internaliza al Cd cuando esta de

manera libre por la luz tubular.

Otro blanco celular del Cd es la mitocondria, una ves acumulado ah,

puede inhibir la cadena respiratoria en el complejo III, por unin a

residuos de cistena; esto resulta en disfuncin mitocondrial, formacin de

radicales libres, y consecuente apertura del poro de transicin de

permeabilidad mitocondrial lo cual activa las enzimas caspasas,

desencadenando apoptosis (Wang et al. 2010).

Otro mecanismo que puede causar efectos txicos a las clulas renales, es

que el Cd interfiere con las actividades de la Na-K- (Russak, 2012)asa

pudiendo influir en el desbalance energtico celular; tambin puede

estimular la actividad de las MAP-K conllevando a la activacin de diversos

genes relacionados a apoptosis o sntesis de ciertas protenas como las

MTs. En uniones paracelulares, el Cd a afecta la distribucin de las

protenas de dicha unin y disminuye la resistencia transepitelial.

Debido a la alteracin de ciertos transportadores y porque altera los

canales de potasio, puede desbalancear las concentraciones electrolticas

celulares, pues influye en el ingreso y excrecin de elementos que fungen

como electrolitos, aumentando la retencin y reabsorcin de sodio,

disminuyendo la excrecin de agua y elevando concentraciones de potasio

extracelulares, adems una ves libre, el Cd puede ser liberado a la luz

tubular interfiriendo en la estructura de ciertas protenas, dandolas e

impidindoles el paso a las clulas tubulares; esto es causa de toxicidad en

los tbulos renales del segmento 3, pues provoca la disminucin de la

reabsorcin de protenas conllevando a la presencia de proteinuria.

12

Por otra parte, el cadmio induce la produccin de radicales libres de

oxgeno y en la disminucin en las enzimas antioxidantes y la peroxidacin

lipdica, pudiendo inducir apoptosis por la activacin de la caspasa 3. Otro

mecanismo de nefrotoxicidad es el mediado por la formacin de

anticuerpos a la MT; la exposicin al Cd incrementa la produccin de MT

en el hgado y el rin, constituyendo una respuesta protectora para

limitar su toxicidad; sin embargo, una vez que se excede la capacidad de

las MT de almacenar Cd, ste en forma libre tiene la capacidad de inducir

la formacin de auto-anticuerpos a las MT, los cuales son txicos para las

clulas del tubulares renales pues provoca mayor acumulacin del metal

dentro de las clulas (Fig. 9). Los cloruro de cadmio aumenta los niveles de

glucosa, enzimas gluconeognicas y citocinas pro-inflamatorias (TNF-, e

IL-1).

Fig. 8 esquema general de la toxicidad renal asociada a la exposicin a cadmio.

13

Fig. 9 efectos txicos del cadmio en el tbulo proximal renal (Prozialeck, 2012)

exposicin a niveles bajos de Cd resulta en: estrs oxidativo alteracin de cascadas

de sealizacin adhesin celular dao a protenas

Dao moderado, la clula pierde adhesin y muerte por apoptosis

Activacin de la autofagia

proliferacin

separacin celular y activacin de muerte por apoptosis, la clula pierde adherencia y se separa la

interaccin clula - clula y clula -sustrato

Dao tubular proximal, necrosis y dao irreversible

14

IV. Plomo

El plomo (Pb) es un elemento metlico de la tabla peridica perteneciente

al grupo IVa, familia 6; es ampliamente utilizado en la industria de

pinturas, electrodomsticos, cosmticos y ambientalmente de encuentra en

todas partes, en las ciudades debido a las gasolinas, por lo que la

exposicin a Pb es inevitable. En la naturaleza el Pb se encuentra

comnmente asociado a otros elementos y dependiendo a cual est unido

ser su nombre; el plomo inorgnico es aquel que se encuentra combinado

con oxgeno, cloro y azufre mientras que el plomo orgnico se encuentra

combinado con carbono e hidrgeno (Papanikolaou et al, 2005)

IV.1 Toxicocinetica

El plomo (Pb) se absorbe principalmente por va intestinal y respiratoria y,

en menor medida, a travs de la piel. La absorcin intestinal es mediada

por el transportador DMT-1 y se incrementa con la ingesta deficiente de Fe

y Zn. La absorcin respiratoria es una va altamente eficiente con una

captacin mayor del 40% del Pb inhalado. Una vez en la sangre, el 99% del

Pb se une a los grupos sulfidrilo de las protenas del eritrocito y es

distribuido a tejidos blandos y hueso; el hueso es el principal reservorio de

Pb en el organismo (Papanikolaou et al, 2005). El plomo que no es

acumulado, tiende a excretarse por va urinaria; sin embargo en su paso

hacia la orina puede causar gran cantidad de problemas en el organismo,

principalmente en el rion, donde el Pb unido a protenas de bajo peso

molecular (< del 1% del total) es filtrado libremente a travs del glomrulo

y es reabsorbido por las clulas del TCP por el proceso de endocitosis.

15

IV.2 Toxicodinamia

En el interior de la clula, el Pb causa dao mitocondrial, formacin de

radicales libres, disminucin intracelular de GSH y apoptosis. Al igual que

el arsnico, El Pb puede actuar como anlogo de ciertos elementos que son

no son toxicos y que la celula los ocupa para su beneficio, tal es el caso del

calcio, el Pb al desplazar al calcio, puede afectar diversas reacciones

enzimticas en las cuales interviene el calcio, inhibir alguna vas de

sealizacin (MAP-k) e incluso el receptor sensor de calcio puede ser

activado por Pb, lo cual sugiere otros mecanismos de nefrotoxicidad por

este metal (Fig. 10) (Brochi, 2008)

Fig. 10 el Pb entra a la celula a travs de canales de calcio (Ca2+) y se une a caldomodulina mas eficazmente que el mismo calcio. Eso causa la fosforilacin dependiente de priteinas cinasas conllevando anormalidades en la transcripcin de genes. En una rta alternativa, las protenas G activan a las fosfolipasas (PLC) lo que a su ves activa la hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP) a inositol 3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 normalmente libera los almacenes de Ca que se combina con calmodulina, pero en el caso donde el plomo, se almacena en orgnulos celulares, el IP3 puede estimular la liberacin de plomo para combinar con la calmodulina (Brochi, 2008).

16

El Pb induce activacin del factor de transcripcin nuclear-, la activacin

del sistema intrarrenal de renina-angiotensina y la atraccin de

macrfagos, lo cual genera un proceso inflamatorio en el intersticio renal

que podra estar implicado en el desarrollo de dao al tubulointersticio y

en la hipertensin arterial; adems de han descrito de manera general

algunas reacciones con las cuales el plomo influye en el incremento de

radicales libres del oxigeno (Fig. 11) (Martnez et al, 2011)

Fig. 11 Mecanismos de accin toxica del plomo. En las clulas del tbulo proximal en el segmento 1, se lleva a cabo la peroxidacion lipdica, disminucin de enzimas antioxidantes, incremento de ROS y liberacin del citocromo C; a bajos niveles, el Pb promueve el incremento en la actividad del sistema antioxidante, a niveles elevados inhibe la actividad de enzimas que metabolizan el H2O2 como CAT, GPx y Prxs, lo que lleva a un incremento de H2O2 y favorece su conversin a OH mediante la reaccin de Fenton. Adems, altos niveles de Pb sobre los subtipos de SOD favorecen el incremento de radicales libres, disminuye las reservas de GSH e impide la eliminacin de O2. Como consecuencia, el resultante aumento de EROs inducir dao celular a diversos niveles, efecto que se ver potenciado por la capacidad del Pb de alterar la integridad de la membrana plasmtica, lo que hace a la clula ms susceptible al estrs oxidativo (Martnez et al, 2011).

17

En clulas endoteliales, se ha demostrado que el incremento en la

formacin de radicales libres por Pb disminuye la produccin de xido

ntrico y la expresin de la enzima guanilato-ciclasa. Estos efectos

permiten explicar la patognesis de la hipertensin arterial inducida por

este metal. Adems, estimula la actividad de la NADP(H) oxidasa

incrementando la produccin de superxido y perxido de hidrgeno, lo

que afecta al estrs oxidativo y el potencial REDOX intracelular.

Se distinguen tres fases en la respuesta renal a plomo y se pueden resumir

de la siguiente manera: en la primera fase hay presencia de inclusiones

intranucleares del complejo plomo-MT1 en las clulas tubulares, excrecin

elevada de plomo; no hay todava perturbacin de la funcin renal. Sin

embargo en la segunda fase: las clulas tubulares pierden la capacidad de

formar inclusiones intranucleares y presentan un cierto grado de fibrosis

intersticial. La funcin renal comienza a alterar; ya en la tercera fase se

produce la nefritis crnica; provocando lesiones tubulares y glomerulares.

18

IV. Referencias

Aiba, I., Hossain, A., Kuo, M.T., 2008. Elevated GSH Level Increases Cadmium

Resistance through Down-Regulation of Sp1-Dependent Expression of the Cadmium

Transporter ZIP8. Molecular Pharmacology 74, 823833.

doi:10.1124/mol.108.046862

Brochin, R., Leone, S., Phillips, D., Shepard, N., Zisa, D., Angerio, A., 2008. The

cellular effect of lead poisoning and its clinical picture. Issues 5.

Chan, J.C., 2014. Environmental injury to the kidney: Interstitial nephritis. Hong

Kong Journal of Nephrology 16, 2328. doi:10.1016/j.hkjn.2014.09.001

Chen, B., Liu, Q., Popowich, A., Shen, S., Yan, X., Zhang, Q., Li, X.-F., Weinfeld, M.,

Cullen, W.R., Le, X.C., 2015. Therapeutic and analytical applications of arsenic

binding to proteins. Metallomics 7, 3955. doi:10.1039/C4MT00222A

Ercal, N; Gurer, H; Burns, A. 2001, Toxic metals and oxidative stress part I:

mechanism involved induce oxidative damage. Current topics chemistry, vol. 1. Pp.

529-539.

Sabath, E; Robles-Osorio, L. (2012), Medio ambiente y rin: nefrotoxicidad por

metales pesados. Nefrologia 2012;32(3):279-86

doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.10928

Fowler, B.A., (1992) mechanism of kidney cell injury from metals, enviromental

health perspectives, vol. 100, pp 57-63.

He, L., Wang, B., Hay, E.B., Nebert, D.W., 2009. Discovery of ZIP transporters that

participate in cadmium damage to testis and kidney. Toxicology and Applied

Pharmacology 238, 250257. doi:10.1016/j.taap.2009.02.017

Russak, M., Kabala, K., Burzynski, M., 2012. Different effect of cadmium and

copper on H+-ATPase activity in plasma membrane vesicles from Cucumis sativus

roots. Journal of Experimental Botany 63, 41334142. doi:10.1093/jxb/ers097

Jarup, L., 2003. Hazards of heavy metal contamination. British Medical Bulletin 68,

167182. doi:10.1093/bmb/ldg032

Johannes, G; Scheidig, F; Grosse-Siestrup, C; Groneberg, D. (2006), The toxicity of

cadmium and resulting hazards for human health. Journal of Occupational

Medicine and Toxicology 2006, 1:22 doi:10.1186/1745-6673-1-22

19

Jomova, K., Valko, M., 2011. Advances in metal-induced oxidative stress and

human disease. Toxicology 283, 6587. doi:10.1016/j.tox.2011.03.001

Kaur, T., Singh, A., Goel, R., 2011. Mechanisms pertaining to arsenic toxicity.

Toxicology International 18, 87. doi:10.4103/0971-6580.84258

Kowalska, K., Bizo, A., Zalewska, M., Milnerowicz, H., 2015. The influence of

biological and environmental factors on metallothionein concentration in the blood.

Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 29, 99103.

doi:10.1016/j.jtemb.2014.05.001

Lee, T.-C., Ho, I.-C., Lu, W.-J., Huang, J. -d., 2006. Enhanced Expression of

Multidrug resistance-associated Protein 2 and Reduced Expression of

Aquaglyceroporin 3 in an Arsenic-resistant Human Cell Line. Journal of Biological

Chemistry 281, 1840118407. doi:10.1074/jbc.M601266200

Liu, J., Qian, S.Y., Guo, Q., Jiang, J., Waalkes, M.P., Mason, R.P., Kadiiska, M.B.,

2008. Cadmium generates reactive oxygen- and carbon-centered radical species in

rats: Insights from in vivo spin-trapping studies. Free Radical Biology and Medicine

45, 475481. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.041

Martnez, S.A., Cancela, L.M., Virgolini, M.B., 2011. El estrs oxidativo como

mecanismo de accin del plomo: Implicancias teraputicas. Acta toxicolgica

argentina 19, 6179.

Miller, W.H., Schipper, H.M., Lee, J.S., Singer, J., Waxman, S., 2002. Mechanisms

of action of arsenic trioxide. Cancer research 62, 38933903.

Papanikolaou, N.C., Hatzidaki, E.G., Belivanis, S., Tzanakakis, G.N., Tsatsakis,

A.M., 2005. Lead toxicity update. A brief review. Medical science monitor 11,

RA329RA336.

Peters, B.A., Hall, M.N., Liu, X., Neugut, Y.D., Pilsner, J.R., Levy, D., Ilievski, V.,

Slavkovich, V., Islam, T., Factor-Litvak, P., Graziano, J.H., Gamble, M.V., 2014.

Creatinine, Arsenic Metabolism, and Renal Function in an Arsenic-Exposed

Population in Bangladesh. PLoS ONE 9, e113760.

doi:10.1371/journal.pone.0113760

Prabu, S.M., Muthumani, M., 2012. Silibinin ameliorates arsenic induced

nephrotoxicity by abrogation of oxidative stress, inflammation and apoptosis in rats.

Molecular Biology Reports 39, 1120111216. doi:10.1007/s11033-012-2029-6

20

Prozialeck, W.C., Edwards, J.R., 2012. Mechanisms of Cadmium-Induced Proximal

Tubule Injury: New Insights with Implications for Biomonitoring and Therapeutic

Interventions. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 343, 212.

doi:10.1124/jpet.110.166769

Rehmana, K; Naranmandura, H. 2012. Arsenic metabolism and thioarsenicals;

Metallomics, 2012,4, 881-892 DOI: 10.1039/C2MT00181K

Reichard, J.F., Puga, A., 2010. Effects of arsenic exposure on DNA methylation and

epigenetic gene regulation. Epigenomics 2, 87104. doi:10.2217/epi.09.45

Reichard, J.F., Puga, A., 2010. Effects of arsenic exposure on DNA methylation and

epigenetic gene regulation. Epigenomics 2, 87104. doi:10.2217/epi.09.45

Robles, L; Perez, Perez, I; Montero, D. 2012. Urinary arsenic levels and risk of renal

injury in a cross-sectional study in open population, revista de investigacin clnica,

vol. 64, Num. 6, pp. 604-614.

Sabath, E., Robles-Osorio, M.L., 2012. Medio ambiente y rin: nefrotoxicidad por

metales pesados. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa 32, 27986.

Saliska, A., Wostowski, T., Oleska, E., 2013. Differential Susceptibility to

Cadmium-Induced Liver and Kidney Injury in Wild and Laboratory-Bred Bank Voles

Myodes glareolus. Archives of Environmental Contamination and Toxicology 65,

324331. doi:10.1007/s00244-013-9896-2

Shi, H; Shi, X; and Liu, K; 2004. Oxidative mechanism of arsenic toxicity and

carcinognesis, Molecular and Cellular Biochemistry 255: 6778, 2004.

Wang, X., Zhao, H., Shao, Y., Wang, P., Wei, Y., Zhang, W., Jiang, J., Chen, Y.,

Zhang, Z., 2014. Nephroprotective effect of astaxanthin against trivalent inorganic

arsenic-induced renal injury in wistar rats. Nutrition Research and Practice 8, 46.

doi:10.4162/nrp.2014.8.1.46