Dr. Monge

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)Esta enfermedad sigue generando gran problema en su entendimiento lo que afecta sobre

todo a los médicos que se dedican a medicina interna, se genera gran confusión en el análisis de los anticuerpos; por lo tanto la clase tratara de desglosar los conceptos básicos de la enfermedad y su diagnostico, el cual es muy sencillo.

Lo primero es erradicar el concepto de que el LES es una enfermedad del tejido conectivo, estas enfermedades si existen claro pero el Lupus no es un ejemplo como si lo es el ehler danlos que es una afección genética del colágeno. El Lupus por el contrario, es una enfermedad autoinmune y sistémica, incluso a principios del siglo XX era una enfermedad tan mortal como lo podía ser el VIH o el cáncer esto varió en la década de los 50 luego de que los esteroides se utilizaran en la AR y se introdujeran en el uso de esta enfermedad; actualmente se siguen usando y gracias a estos es que la enfermedad tienen menos mortalidad.

La enfermedad afecta todo el organismo por eso es que podemos tener todos los órganos comprometidos lo que pasa es que piel, mucosas y articulaciones son las que más comúnmente se afectan. Cursan con exacerbaciones y entradas en remisión, lo que se intenta es que mientras se esté en una exacerbación poder controlarla para que no genere daño, el problema es que en estas exacerbaciones el paciente puede morir.

La otra cosa que la caracteriza es que es una enfermedad autoinflamatoria con presencia de anticuerpos contra el núcleo (ANA; siglas en ingles o FAN; otro término utilizado que significa factor antinúcleo). Estos ANA son muchos y lo que indican es que hay anticuerpos contra un antígeno que se encuentra en el núcleo pero en el núcleo hay más de 200 antígenos y hay muchas más enfermedades autoinmunes que comparten la presencia de ANA*, y no todos son específicos del LES habrá algunos como el anti-DNA doble cadena o el anti-sm son mejores comparados con otros como el anti-scl70 o el anti-centrómero son mas de esclerosis sistémica.

Al tener estos antígenos y formarse los anticuerpos se unirán generándose los complejos inmune que se depositan en muchos lugares especialmente a nivel vascular, piel, riñón, etc, además se pueden producir anticuerpos contra linfocitos, plaquetas, glóbulos rojos, y la unión de todo estos fenómenos produce la enfermedad dada por estos complejos inmunes que dependiendo de donde estén depositados así se verán las diferentes manifestaciones. Lo más común es piel y aparato locomotor, así que lo más frecuente es que se presenta como una mujer joven (>15 y <30años este rango es por la producción de estrógenos), con rash malar, fotosensibilidad, úlceras orales y con compromiso poliarticular, al examen de laboratorio tendrá leucopenia, linfopenia y anemia normo-normo.

*= A manera de ejemplo el Dr. menciona un caso de una paciente que se la envían debido a que pese a que tenía todas las características clínicas de una AR tenia ANA positivo + FR positivo por lo que se le envío para descartar AR vs. LES y sin embargo no tiene nada de Lupus, lo que pasa es que en la AR el 50% de los pacientes tienen ANA +.

Etiología Se habla de una triada de los siguientes factores, y necesariamente se deben juntar los tres factores

A. Factores genéticos: personas que nacen predispuestas. Al nacer todos nuestros linfocitos se producen en el hígado y en la médula ósea pero son

inmaduros y deben ir a la “escuela” que en el caso de los linfocitos B es la médula ósea y los linfocitos T al timo, en este sitio ellos adquieren las instrucciones necesarias para responder, lo que sucede es que algunos linfocitos son hiperreactivos; debemos recordar que también nuestras proteínas también son antigénicos y por esto es que tenemos la capacidad de tener autoreactividad, sin embargo generalmente esto no ocurre porque estos linfocitos hiperreactivos llegan al timo y son eliminados por eso del 100% de los que llegan solo un 20% son seleccionados los demás son eliminados para evitar para la autoreactividad. Sin embargo algunos pacientes quedan con clonas autoreactivas y esto se ha asociado a algunos HLA sobre todo los clase dos (HLA-DRA2 o DR3) entonces puede ser que haya una clona autoreactiva y si se presenta factores ambientales como la luz ultravioleta se puede generar la respuesta.

Algunas otras evidencias que se tienen son por ejemplo el modelo murino de los ratones negros y blancos de Nueva Zelanda (NZB/NZW) donde se ha observado que los ratones que pierden los genes bcl-2 y fas, que son genes inductores de apoptosis necesarios para frenar la respuesta inmune** dejando únicamente las células de memoria, pierden la capacidad de eliminar las clonas autoreactivas. Por otro lado en seres humanos se ha visto que en gemelos univitelinos si uno de ellos tiene lupus hay un probabilidad del 50% de que el segundo lo tenga esto tomando en cuenta lo poco frecuente que es el lupus (<0,05%) pero aún así no es del 100% en gemelos lo que implica que tiene que haber algo más que el factor genético.

Entre familiares también aumenta el riesgo, así que para consejo genético lo que se puede decir nada más es que la probabilidad de tener un hijo con lupus es mayor, nada más. En grupos étnicos como los indios ____? Tienen una prevalencia de hasta el 5% de la enfermedad. Y como ya se había mencionado los HLA-DR2 y 3 tienen alta asociación con lupus y con diabetes tipo 1, esto indica no que sea un marcador de lupus sino más bien un marcador de tener clonas autoreactivas.

B. Factores hormonales: por eso es más frecuente en las mujeres. Diez mujeres por cada hombre, es muy raro encontrarlo en niñas antes de la menarca o en

mujeres después de los 50 años. En modelos murino se ha visto que el desarrollo de nefritos se ha asociado a la actividad estrogénica esto pasa porque los linfocitos tienen receptores de estrógenos por lo tanto tener estrógenos puede predisponer una respuesta si se tienen clonas autoreactivas.

** Recordar que hay tres formas de parar la respuesta inmune: 1) células T reguladoras, 2) red idiotipo antiidiotipo y 3) moléculas de apoptosis como el mecanismo fas-fasl y el gen bcl2.

Cuando se iniciaron los ACO de altas dosis en la décadas de los 60 y 70 se aumento la probabilidad de desarrollar un Lupus en las personas predispuestas, hay dos estudios actuales que demuestran que si la persona con lupus esta inactiva por más de seis meses puede utilizar ACO de bajas dosis como yazmin. También en relación con el embarazo se ha visto mayor incidencia de un primer episodio o de exacerbaciones de 2-3 meses después del parto por “el rebote estrogénico”.

C. Factores ambientales: son los que “jalan el gatillo” en los pacientes ya predispuestos.Hay muchos factores que se han propuesto, virus por ejemplo se han encontrado partículas de

retrovirus en modelos murinos, también se ha visto gran prevalencia del virus de Epstein-barr y otros cuatro retrovirus pero nada de esto ha podido ser demostrado como causa efecto. Algunos fármacos como la hidralacina, procainamida e isoniacida pueden dar un cuadro que se llama lupus like o lupus inducido por drogas, este hace poco compromiso renal pleuritis fácilmente tratable y si se retira el medicamento se quita el cuadro.

La luz ultravioleta puede activar el lupus, este factor ambiental si es el más útil de todos a tal punto que los pacientes se les pide evitar la exposición solar sobre todo en el periodo de 10 am -2 pm, también deben utilizar protectores solares.

Patogenia Todo lo anterior provocará que haya que haya clonas autoreactivas de linfocitos T

cooperadores que provocan una hiperactividad de los linfocitos B, así lo dijo pero según la presentación entiendo que es así:

“La hiperactividad de los linfocitos B es provocada por 4 factores principales”:1. Trastornos intrínsecos del linfocito T cooperador.2. Aumento de la función del mismo linfocito T cooperador.3. Disfunción en la función de los linfocitos Treguladores (**página 2, otra de las vías de

regulación que se ve afectada).4. Trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas.

Todo esto provoca que los linfocitos B produzcan anticuerpos que por lo general son dirigidos contra el núcleo pero vamos a ver que generalmente estos antígenos del núcleo no están expuestos al sistema inmune ¿entonces como se exponen?, ahí tiene que ver mucho la radiación UV. Y como ya se había mencionado por último esto va a crear complejos inmunes que dan las manifestaciones.

PTPN22: una proteasa que se ha ido implicando. C1q: en modelos murinos se ha visto que la ausencia de este puede implicar la respuesta inmunológica. Luz UV: ya se hablo. Sexo femenino: ya se hablo. Anoto la explicación del Harrison de la imagen: Patogenia del lupus eritematoso sistémico (SLE). Se listan los genes confirmados en más de un análisis de relación con el genoma completo en sujetos de raza blanca del norte de Europa que aumentan la sensibilidad a SLE o nefritis por lupus (revisado en Moser KL et al, Recent insights into the genetic basis of SLE. Genes Immun 2009;10:373). Las interacciones entre genes y ambiente generan respuestas inmunitarias alteradas que forman autoanticuerpos patógenos y complejos inmunitarios que se depositan en el tejido, activan el complemento, causan inflamación y, con el tiempo, conducen al daño orgánico irreversible. Ag, antígeno; C1q, sistema del complemento; C3, componente del complemento; SNC, sistema nervioso central; DC, célula dendrítica; EBV, virus Epstein-Barr; HLA, antígeno leucocítico humano; FcR, receptor de unión con Fc de la inmunoglobulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotaxina de monocito; PTPN, fosfatasa de fosfotirosina.

El lupus es bimodal tiene una fase aguda con exantema, nefritis, artritis, leucopenia, alteraciones en SNC, carditis, etc. antes los pacientes morían en esta fase lo que pasa es que ahora con el uso de esteroides esta fase se para y se salvan los pacientes. El problema es que:

A. La lesión renal a largo plazo produce insuficiencia renal.B. La presencia de IL-6 y FNT pueden aumentar la incidencia de aterosclerosis ya que estas

moléculas de adhesión favorecen la entrada de LDL al endotelio donde se oxidan generando la respuesta fibroblástica con ateromas y calcificación. Por esta parte también es que la enfermedad disminuye la esperanza de vida y es la razón de que a estos pacientes se les controle la parte de lípidos, diabetes, hipertensión, etc.

Esta imagen explica lo que se sucede en el LES respecto al manejo de los antígenos nucleares. Normalmente al sufrir recambio una célula, esta llevara un proceso de apoptosis que es un proceso ordenado que genera vesículas que empacan el material nuclear permitiendo que los macrófagos las fagociten sin exponer todos estos antígenos, por el contrario en el LES no se producen estas vesículas si no que los antígenos son expuestos a las células dendríticas. Esto se ha asociado en modelos murinos a la falta del C1q ya que esta molécula es

necesaria para que las células sean fagocitadas por los macrófagos entonces en el LES sin este enlace mediado por C1q las vesículas serán presentadas a las células dendríticas que buscaran clonas autoreactivas (si no existen no hay problema) y al presentarle los antígenos formaran los autoanticuerpos.

Estas vesículas con material son ácidas, y existe un medicamento llamado hidroxicloroquina (antimalárico) que le cambia el pH a estas vesículas impidiendo que se presenten a las células dendríticas. En la diapositiva 10 se presentan el ejemplo de lo que sucede al exponerse a la luz UV, hay que recordar que generalmente todos al exponernos a esta vamos a generar muerte de keratinocitos que conllevan una respuesta inmune con la formación de las vesículas ya mencionadas (en la imagen se especifican según tamaño cuales antígenos cargan), de nuevo se recuerda que es necesario no solo el proceso de exposición del antígeno si no que se deben tener las clonas autoreactivas. El rash malar es una lesión por fotoexposición que es igual que cuando una persona se quema con la diferencia de que la intensidad y duración es mayor.

Diapositiva 11 y 12 es un recordatorio de la estimulación para producción de antígenos desde la célula presentadora de antígenos hasta el linfocito B. Este linfocito puede generar tanto citotoxicidad mediada por anticuerpos como por activación de complemento; así que el lupus puede generar tanto reacciones por los complejos inmunes (reacciones tipo 2 y 3 de hipersensibilidad) como por activación del complemento.

Etiología • Mujeres jóvenes 15-40 años • Relación mujer hombre6-10:1• Raza negra e hispanos: esto se ha visto en EUA, en nuestra población no se ha

demostrado esto. Dijo que nosotros al ser hispanos teníamos prevalencia baja.• Prevalencia 1-2000• Riesgo a familiares de primer grado• Gemelos monocigotos

Manifestaciones clínicas Al inicio se monta una respuesta innata con producción de FNT, IL1-2-6 lo que da síntomas

constitucionales como: astenia y fatiga (80%), anorexia, pérdida de peso y fiebre (50%); esto es muy inespecífico pero al ya tener el diagnostico es útil interrogar estos síntomas en el control del paciente ya que puede dar indicios de la actividad (hay instrumentos de evaluación que lo miden). Un estudio del Hospital clínico de Barcelona encontró estos síntomas:

C. Artritis 84%: lo más frecuente.D. Eritema malar 58%: lo más frecuente. E. Lupus discoide 10%: es relativamente raro, el paciente que lo tenga generalmente va a

tener AR, leer del Harrison el Dr. va a preguntar sobre la diferencia de Lupus discoide vs. Lupus profundo y rash por fotosensiblidad.

F. Úlceras en mucosas 24%G. Afección neurológica 27%H. Afección renal 39%I. Fenómeno de Raynaud 34%: palidez por vasoconstricción, morado por hipoxia, se debe

pensar más en esclerosis sistémica. J. Serositis 36%

Cuadro clásico: Paciente de 30 años con cuadro post exposición solar caracterizado por rash malar intenso y duradero, fotosensibilidad, ulceras orales y artritis; “eso es un lupus” y ¿Cómo lo compruebo? Se hacen exámenes generales buscando anemia, trombocitopenia, leucopenia sobre todo linfopenia y anticuerpos antinucleares.

De 1982 tenemos estos Criterios de clasificación revisados del Colegio Americano de Reumatología con 4 de estos puede CLASIFICAR (no diagnosticar) al paciente como un lupus (diapositiva 17).

1- Rash malar2- Lupus discoide3- Fotosensiblidad 4- Ulceras orales 5- Serositis: es por complejos inmunes: 6- Artritis 7- Enfermedad renal 8- Enfermedad neurológica: en estos criterios solo habían dos 1) crisis convulsivas o 2)

cuadros psicóticos. (esto se ha extendido).9- Enfermedad hematológica: 1) anemia hemolítica autoinmune, 2) Leucopenia y linfopenia

3) trombocitopenia. 10- Trastorno inmunológico: 11- Anticuerpo antinucleares

Sin embargo estos criterios se han quedado atrás por lo que en el 2012 el grupo SLICC de la Dra. Michelle Petri de Boston hicieron unos nuevos que han tenido poca difusión, ellos aumentaron los criterios de 11 a 17 e igual con 4 que se tengan se puede clasificar como Lupus teniendo al menos al menos 1 clínico y uno inmunológico. Son 11 criterios clínicos y 6 inmunológicos. Los paciente que tienen nefritis lúpica + ANA o anti DNAds no necesitan más criterios. Estos criterios son más sensibles y prácticamente igual de específicos.

a. Criterios clínicos 1. Lupus cutáneo agudo que incluye el rahs malar y otras manifestaciones como

lupus discoide. 2. Lupus cutáneo crónico 3. Ulceras orales 4. Alopecia no cicatrizal: lo agregaron pero ojo que el lupus discoide puede dar

alopecia cicatrizal.

5. Sinovitis queda igual.6. Serositis: queda igual. 7. Compromiso renal: queda igual. 8. Compromiso neurológico: le agregaron más manifestaciones. 9. Anemia hemolítica: separaron los 3 criterios hematológicos, esta anemia es con

coombs positivo. 10. Leucopenia: cambiaron de 3mill a 4mil. Y linfopenia lo bajan de 1500 a 1000.11. Trombocitopenia: acá le ponen la cifra de menos de 100mil.

b. Criterios inmunológicos 1. ANA por encima del rango de referencia. 2. Anti DNA de doble cadena 3. Anti Sm 4. Anticuerpos anti fosfolípido: esos los agregaron. 5. Hipocomplementemia (C3/C4 ó CH50 bajos) 6. Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemolítica.

Entonces recordar se necesitan 4 y al menos uno de cada parte o sea pueden ser 3 clínicos y uno inmunológico o viceversa o 2 y 2, etc. y de nuevo son criterios de clasificación no diagnostico.

¿Qué es lo que vemos? (no pongo las imágenes para no cargar el documento) Diapositiva 22: compromiso en la frente + el rash malar este respeta el surco nasogeniano lo que puede ayudar a diferenciarlo de la dermatitis seborreica. Diapositiva 23: Rash malar característico + ulceras orales estas teóricamente no son dolorosas pero siempre y cuando este en reposo sin comida o algo que lo irrite ya que si sangran o se rompen si pueden doler. Diapositiva 25: Esa imagen NO es un lupus es una AR, pero hay que saberlo ya que las lesiones del LES siguen el mismo patrón de la AR: poliarticular simétrica con compromiso de muñeca metacarpo falángicas e interfalángicas proximales pero a diferencia de la AR en LES es muy rara en miembros inferiores y no se ve tan inflamado es mas lo que duele que lo que se ve.

Las manifestaciones cardiopulmonares incluyen pericarditis, miocarditis, endocarditis, pleuritis, neumonía intersticial y hemorragia pulmonar. Muchas veces el paciente sintomático hace el dolor pleurítico y síndromes de derrame pleural pero a veces solo se ven en la placa o en el ultrasonido. Por lo general estas cosas son fáciles de tratar.

Manifestaciones renales: el paciente puede hacer tanto síndrome nefrótico con proteinuria como síndrome nefrítico con eritrocituria, entonces uno puede tener proteinuria sola o hematuria con cilindros, HTA y llegar a IRC o IRA. A veces se pueden tener tanto datos de síndrome nefrítico como nefrótico y es donde uno habla de que tiene un sedimento urinario telescopado que es aquel que tiene datos de ambas patologías.

El punto es que con solo el sedimento urinario es muy difícil por lo que muchas veces necesitamos la biopsia renal que confirmaría el diagnostico y lo clasificaría de lo que depende

mucho el tratamiento; esta también permite hacer la inmunofluorescencia donde vamos a encontrar inmunofluorescencia positiva para IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y C4 lo cual es conocido como full house por el Dr. Vargas (xD). La presentación también menciona que es el estándar de oro que ayuda tanto a confirmar el diagnostico de glomerulonefritis lúpica así como recaídas. Debe ser considerada en estas situaciones:

– LES de inicio reciente: sobre todo con la proteinuria. – Proteinuria > 1 g/día: esto ha bajado y se hace hasta con proteinurias de 500mg. – Con y sin sedimentos urinarios activos.– Presencia de serología de actividad: correlaciona mucho con deterioro renal la

elevación de anticuerpos anti DNAdoble cadena o disminución del complemento. Todo esto implica complejos inmunes depositándose en los glomérulos generando daño e inflamación.

– Deterioro de la función renal. – Algunos expertos recomiendan la biopsia renal en un umbral más bajo de

proteinuria 500 mg/día

Entonces estos pacientes es muy importante al captarlos su sedimento urinario y su proteinuria, generalmente se les hace la biopsia con solo tener 500mg/día de proteinuria o sedimentos muy alterados (eritrocituria, cilindruria, etc) y a estos se les hace la biopsia (por lo menos la mitad de los pacientes por lo tanto).

¿Pero que es la nefropatía lúpica?Se define como aquella que tiene manifestaciones clínicas y de laboratorio según los criterios de la ACR, hay unos criterios de 1982 que tenían 1)proteinuria persistente mayor a 500mg/dia, 2) proteinuria más de 3 cruces por tira reactiva y 3) sedimento muy alterado con cilindros eritrocitarios, granulares, tubulares, de hemoglobina o mixtos. Estos fueron revisados para el 2004 y se modificaron a los siguientes:

Relación proteína/creatinina mayor a 0,5: Esto permite hacerlo en una sola muestra de orina sin esperar la proteinuria de 24 horas y esta relación lo que indica es que el valor mayor a 0,5 puede indicar proteinurias mayores a 500mg/día.

Sedimento urinario activo: definido con:o > 5 hematíes / campo de alta resolución (hpf)o > 5 leucocitos / hpf en ausencia de infeccióno Cilindros celulares eritrocitarios o leucocitarioso Puede ser sustituido por cilindros celulares

Biopsia renal mediada por complejos inmunes compatible.

En cuanto a la clasificación existía una clasificación que se uso desde el 82 hasta el 2003 de la OMS que fue criticada ya que en el estadio I se tienen glomérulos normales (diapositiva 32). La nueva clasificación cambia esto dejando la clase uno como la que tiene cambios mínimos.

Esta es la nueva clasificación, similar a la de a OMS donde la clase VI es una lesión crónica ya no factible de tratar y las clases III y IV es donde se tiene peores pronósticos por lo que el tratamiento es más agresivo; la clase V es una clase especial donde los complejos inmunes se introducen mucho no hay síndrome nefrítico y lo único que hay es un cambio en la membrana basal con lo cual hay normalmente solo síndrome nefrótico y ha sido la mas difícil de tratar. En esta se tiene la clasificación entre S (segmentaria) y G (global), esto hace diferenciar la fisiopatología ya que la segmentaria es probable

que se dé a través de microtrombos y entonces tiene peor pronóstico (así lo dijo, un poco enredado). También se clasifica en A de aguda y C de crónica.

El objetivo del tratamiento es que al cabo de 3 a 6 meses como máximo se entre en remisión que se define como:

Remisión completa:– Proteinuria<500 mg/24 hr o índice Proteinuria/Creatinuria <0,5– Sedimento urinario inactivo

• Remisión Parcial:– Mejoría de la proteinuria >50% basal pero mayor a 500mg/24hr y menor a 3

gr/24hr– Mantenimiento o mejoría de TFG– Sedimento urinario con <5 eritros

La remisión completa se da solo en el 20% de los pacientes, lo que se logra mas es la remisión parcial.

Manifestaciones neuropsiquiatrícas (revisar la diapositiva 36), se mencionaba que en los criterios del 82 se tenían solo las psicosis y las crisis convulsivas pero ahora se agregaron además: cefalea, disfunción cognoscitiva, alteración de conciencia, meningitis Infarto/hemorragia cerebral, mielopatía neuropatía y depresión. La manifestación neuropsiquiatrica mas común es la disfunción cognoscitiva e gran problema de esto es que es muy difícil de valorar.

El otro tema es la fisiopatología de estas manifestaciones, mucha gente cree aún que todo es causa de la vasculitis por deposito de complejos inmunes pero esto es poco frecuente (el Dr. lo menciona porque dice que vamos a ver en los salones como se hace mucho este diagnostico siendo tan raro tanto en lupus como vasculitis primarias del SNC); el mecanismo mas frecuente es la presencia de microinfartos por trombos que son las que se asocian por anticuerpos antifosfolipido. Con esto podemos dividir las manifestaciones en 1) asociadas por anticuerpos antifosfolipido y 2) las relacionadas a otros anticuerpos pero que no son por vasculitis.

Su estudio es difícil ya que desde el punto de vista estructural y funcional, los electroencefalogramas son normales la mayoría de los casos, el TAC no refleja nada y lo único que a veces da datos es la resonancia magnética con lesiones que son muy difíciles de interpretar. Es probable que la unidad neurona-astrocito sea la que se ve afectada.

Debe quedar claro que el SNC tiene una inmunología distinta y que se ha visto que asociado al LES neuropsiquiatrico hay anticuerpos antineuronales y anti P-ribosomal (vistos también en la nefropatía) estos muestran un efecto directo de excitabilidad neuronal, así que parece ser que estos anticuerpos ingresan y las partes más fáciles para hacerlo son los ganglios de la base y es donde tenemos las zonas del hipocampo de memoria, zonas de asociación, etc que da las manifestaciones.

La disfunción cognitiva puede causar diversos grados de deterioro en el funcionamiento de la persona, pero son difíciles de evaluar ya que no se conoce el funcionamiento previo, por lo tanto no se puede evaluar bien los cambios en los distintos dominios que se puede afectar (atención, memoria, procesamiento visual-espacial, lenguaje, razonamiento, velocidad psicomotora, funciones ejecutivas). Lo que se utiliza por lo tanto para evaluar esta parte es el test de MOCA que trata de evaluar algunos de estos dominios, también la parte de psiquiatría ayuda mucho al diagnostico.

La presencia de lupus neuropsiquatrico va de 10 a 70% en los estudios lo que implica que existen muchas poblaciones y muchas formas de evaluar así que: “de esta parte lo que debe quedar claro es que utilizamos el test de MOCA ya que lo que se altera mas frecuentemente es la parte cognoscitiva”. En la diapositiva 46 se pueden ver algunos de los anticuerpos implicados en las distintas manifestaciones.

Manifestaciones hematológicas: el 10% hacen anemia hemolítica coombs +, pero lo más frecuente es que haya anemia normocitica-normocrómica por un mecanismo diferente, ya que el FNT y la IL-6 disminuyen la eritropoyesis. La leucopenia se ve en el 50% (por eso siempre hacer hemograma) por eso la leucocitosis va en contra del diagnostico (ojo para el examen). Como se había mencionado la linfopenia se cambio ahora se habla de menos de 1000/mm y también hay trombocitopenia.Lo otro que se ve es un síndrome antifosfolípido que se puede medir de distintas maneras (diapositiva 47) sin embargo a nivel de nosotros lo más fácil es medir un VDRL que tiende a ser falsamente positivo (VDRL positivo con FTA negativo).

Entonces ¿Que hacemos con la paciente de 30 años con fiebre astenia, malestar general, artritis, rash malar?

Hemoglobina y hematrocrito: que podría arrojar una anemia normo-normo.

Un coombs para ver si hay anemia hemolítica. Leucograma: en la mitad de los casos con leucopenia. Plaquetas: pueden estar bajas. VES-PCR: reactantes de fase aguda.

Función renal y sedimento: para ver si hay compromiso renal y que también le ayudaran al reumatólogo para ver si le hace o no biopsia renal.

En cuanto a anticuerpos antinúcleo y serologías se van a tener de manera más factibles los hechos por inmunofluorescencia o elisa (el método del fenómeno LE ya no se utiliza debido a que es muy poco sensible), los específicos para lupus son (en negrita los que vamos a tener mayor acceso):

DNAds Sm Ro/la Bajonazos en complemento sérico VDRL Anticardiolopinas

Anticuerpos antinucleares: Son sensibles en lupus pero se presentan en otras enfermedades reumáticas y cuando se tienen se indica una respuesta inmunológica pero no necesariamente LES. Recordando el empaquetamiento del ADN se tienen los nucleosomas (ADN + histonas) que al lugar donde en realidad se dirigen los anticuerpos que serian contra el ADN y contra las histonas. También anticuerpos contra otras proteínas asociadas al ADN que no son histonas y otras asociadas al ARN (diapositiva 53).

Como ya se ha mencionado antes no todos los ANA son específicos para LES, por el contrario cada uno tiene una asociación con una o varias enfermedades. Esto se muestra en el cuadro.

Hay varias formas para detectarlo, el más común es con inmunofluoresencia donde lo que se hace es que en un sustrato como hígado de rata se le pone suero pegándose los anticuerpos, se lava esto y luego se pone una inmunoglobulina marcada para lograr ver la reacción.

Existen formas de hacerlo con tejido epitelial o Hepatomas (Hep2) para LES es más sensible utilizar Hep2. En el gráfico de la diapositiva 60 se muestra la asociación entre el anticuerpo antinucleosoma vs anti-DNAds siendo similares por eso es que se utiliza cualquiera de los dos.

Anti ADNds LES

Anti Sm LES

Anti histonas Lupus inducido por drogas

Anti RNP EMTC

Anti Ro/SS-A Sjögren, LES, LES neonatal

Anti La/SS-B Sjögren, LES

Anti Scl-70 Esclerosis sistémica (CREST)

Anti Jo-1 Polimiositis

Manejo Los esteroides son fundamentales, desde 1950 que se empezaron a usar los pacientes

sobreviven gracias a los esteroides en dosis altas. Se usan en fases iniciales metilprednisolona e hidrocortisona y después se manejan con prednisolona por largos plazos.

Lo segundo que es fundamental y específico es el uso de antimaláricos tanto cloroquina como hidroxicloroquina (es con la que se cuenta y ¿es menos tóxica me parece que dijo?), estas lo que hacen es alcalinizar las vesículas donde se ha metido el antígeno impidiendo que la célula dendrítica la presente. Se trata de no quitar ya que Michelle Petri ha encontrado que a los pacientes que se les quita tienen mayor probabilidad de reactivar la nefropatía, en el embarazo se puede usar son seguros. También tienen un efecto sobre disminución de colesterol LDL entre un 15 y 20%.

Pueden influenciar la mortalidad y se asocian negativamente con IR, HTA, trombosis e infección. Como inmunosupresores se pueden usar Azatioprina, Ciclofosfamida oral o parental, metrotexate, ciclosporina, micofenolato de mofetilo (mecanismo de acción diapostiva 67), rituximab, belimumab.

En cuanto al control de la proteinuria esta es importante ya que es un factor de riesgo, se utiliza IECA o ARAII (o combinaciones?? :s); el estudio LUMINA demostró que los IECA retrasan el desarrollo de nefritis presentándose solo en 21% de los que lo utilizaban, otra cosa que ayuda es al control de la presión arterial aunque no se dan con esa indicación también ayudan al igual que los ARAII.

También se pueden utilizar anticuerpos monoclonales contra las moléculas de coestimulación por ejemplo, también contra el linfocito B con el Rituximab o medicamentos que interfieran con la IL10 y en los últimos tiempos anticuerpos contra el Blys (molécula estimulante de linfocitos B) con el fármaco llamado Belimumab que se aprobó para el uso contra lupus en el 2010 y es de lo más nuevo que hay.

En esta imagen se pueden ver los distintos mecanismos por los que actúan los medicamentos.

Notas:1. En primer nivel de atención hay que tratar de hacer las referencias ya con cuadro

clínico + laboratorios y dejar claro que es para descartar un lupus con esto el paciente será atendido rápidamente.

2. Revisar el Harrison para las clases del Dr. Monge (entendí que para todas las clases de él). Acá el capítulo de la edición 18°: http://harrisonmedicina.mhmedical.com.ezproxy.sibdi.ucr.ac.cr:2048/content.aspx?bookid=865&sectionid=68952739

3. Leer sobre lupus discoide vs lupus profundo vs rash malar saber la diferencia.4. Cuando leamos gota vamos a ver que dice que los pacientes presentan nódulos de

Heberden y Bouchard esto es una falacia en gota no se ven.5. Poner más atención a la clase del Dr. Díaz de fibromialgia que al capítulo de la edición

18 del Harrison porque está muy mal…pero el Dr. díaz no dio esa clase :S, hay que ver si se debe leer el capítulo de la edición 19° o de la edición 17° que el el Dr. Monge dijo que estaba muy bien o quedarnos con la clase de la Dra.