Biomarcadores: de la evidencia a la asistencia

Melanoma

Alfonso Berrocal

Servicio Oncología Medica

Hospital General Valencia

Hay guías establecidas

Recomendaciones

Modelo molecular melanoma

Subtipos moleculares primarios

Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular

Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257

Subtipos moleculares secundarios

Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, Travers MD, et al. (2011) A Melanoma Molecular

Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257

¿Ha cambiado algo desde Junio 2013?

Frecuencia mutaciones

Mutaciones de N-RAS

Modelo molecular melanoma

Mutación de N-RAS

• Detectables en el 12 a 25% de los melanomas

• Factor pronostico de desarrollo de afectación de SNC y peor pronostico

• Posibilidad de tratamiento con inhibidores de MEK

• Ensayo fase II binimetinib con resultados esperanzadores (PFS 3.6 meses, RR 14.5% OS 12.2 meses (ESMO 2014))

• Ensayo fase III con binimetinib en curso pendiente de resultados

Mutaciones de c-KIT

Modelo molecular melanoma

Mutaciones de c-kit en melanomas

Curtin 2005 (n 102) mut

Carvajal 2011 (n 295)

Guo 2011

(n 501) mut + amplif

Bastian 2012 (n 90)

Mucosas 21% (38) 27% (93) 26% (11) 17% (30)

Acro 11% (28) 29% (84) 49% (21) 14% (22)

CSD 16% (18) 9% (87) - 5% (38)

NCSD 0 (18) - - -

Imatinib en melanoma c-kit

•Respuesta objetiva 23.3%

•Reducción 42%

•PFS 3.5 m

•PFS respondedores vs no respondedores 9 vs 1.5 m

Guo et al. JCO 2011; 29: 2904

Respuestas por tipo de mutación c-kit

KIT Status PR SD PR+SD

KIT Amp 1/3 0/3 1/3

Exon11 2/12 8/12 10/12

Exon13 3/8 1/8 4/8

Exon17 0/3 1/3 1/3

Exon18 0/4 2/4 2/4

Multiple gene aberrations* 3/4 1/4 4/4

Guo J et al, ASCO 2010

70%

Mutaciones en GNAQ/GNA11

Modelo molecular melanoma

Selumetinib en melanoma ocular

• Fase II randomizado 39 pac S / 41 pac T

• Selumetinib 150 mg vs TMZ/DTIC

• Selumetinib

– RR 11%

– OS 11.8 meses

– PFS 16 semanas

• TMZ

– RR 0%

– OS 4.7 meses

– PFS 4 semanas

Carvajal RD et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA9003)

Mutaciones de B-RAF

Mutaciones V600 distintas a V600E

Mutaciones de b-raf

V600E

V600K

Otras

Mutado en 46%

Menzies, ASCO 2011

Edad Mut.

BRAF V600E V600K

20-30 86% 83% 0

31-40 80% 92% 8%

41-50 50% 76% 14%

51-60 41% 67% 29%

61-70 48% 71% 24%

>70 22% 50% 21%

Resultados vemurafenib en función tipo mutación

BRAF V600E BRAF V600K

Dacarbazina Vemurafenib Dacarbazina Vemurafenib

Mediana SG (meses)

10.0 (95% CI: 8.0, 14.0)

13.3 (95% CI:11.9, 14.9)

7.6 (95% CI: 6.1, 16.6)

14.5 (95% CI: 11.2, NA)

Mediana SLP (meses)

1.6 6.9 1.7 5.9

RO (%) 11 59 4 45

McArthur SMR 2012

Resultados dabrafenib en función tipo mutación

Inhibición B-RAF/MEK

Inhibición B-RAF/MEK

Resistencia a inhibidores de B-RAF

Survival

BRAFV600E

MEK

ERK

P

P

BRAF inh

PDGFRb or IGF1R

PI3K

AKT

Nazarian et al.

Nature 2010

Villanueva et al.

Cancer Cell 2010

MEK-independent

progression

Nazarian et al.

Nature 2010 NRASQ61

COT

Johannessen et al.

Nature 2010

CRAF

Wagle et al.

JCO 2011 MEK-dependent

progression

Poulikakos et al.

Nature 2011

MEKi

PI3Ki or AKTi

Resistencia inhibidor B-RAF

Relación entre inhibición de pERK y respuesta

Absolute reduction in pERK was higher in responders

pERK

Baseline

Cycle 1

Day 15

80

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

Ab

so

lute

ch

an

ge

at D

ay 1

5

fro

m b

ase

line

(%

)

Absolute pERK level change

and response

n=14 n=8

Responders Non-responders

p-value 0.01

McArthur et al. ASCO 2011

Reactivación de la vía MAPK

• La reactivación de la vía de MAPK y el aumento de proliferación durante el tratamiento ocurren en la mayoría de pacientes

• El bloqueo de la vía a nivel de MEK puede revertir esta situación

Cyclin D1 Ki67

100

80

60

40

20

0

Me

dia

n %

sta

ine

d

nu

cle

i (r

an

ge

)

Day 15 Progression

(n=25) (n=18)

Me

dia

n %

sta

ine

d

nu

cle

i (r

an

ge

)

Day 15 Progression

(n=26) (n=19)

pERK

300

250

200

150

100

50

0

Me

dia

n H

-sco

re (

ran

ge

)

Day 15 Progression

(n=26) (n=19)

100

80

60

40

20

0

McArthur et al. ASCO 2011

Resistencia inhibidores MAPK

Hasta en un 79% de los casos se debe a reactivación de la

vía

Los pacientes con reactivación tienen mejor pronostico

Inhibición de MEK puede ayudar a superar resistencia

Se han desarrollado inhibidores ERK 1/2

Modelos preclínicos con SCH 772984 (Merck)

Induce respuestas en xeno-injertos con mutación b-raf, n-ras o k-

ras y en modelos resistentes a inhibidores de b-raf y de MEK

Morris J et al. Cancer discov 2013: 3;742

Conclusiones

• Desde el punto de vista asistencial solo esta justificada la determinación de B-RAF

– Es posible que se deban añadir los tipos de mutación

– Puede ser necesario conocer p-ERK para el manejo de la resistencia

• No hay evidencia suficiente para recomendar la determinación de c-KIT, N-RAS o GNAQ/GNA11 fuera de la investigación clínica