METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

Los fármacos sufren reacciones metabólicas que los inactivan una vez están en el interior

del organismo, debido a la actividad de las diferentes enzimas. El metabolismo de

fármacos ocurre mayoritariamente en el hígado, pues los hepatocitos contienen una gran

cantidad de enzimas metabolizadoras.

Las moléculas de los fármacos han sido diseñadas con una estructura química muy

precisa, que es la responsable de que ese fármaco pueda unirse a su receptor molecular,

y también de que tenga buenas propiedades farmacocinéticas (para que pueda alcanzar

el receptor en su recorrido por el interior del organismo). Si modificamos esta estructura,

lo más probable es que el fármaco pierda la capacidad de unirse al receptor, y/o que se

pierdan sus buenas propiedades farmacocinéticas (y no sea capaz de llegar al receptor, o

bien no llegue en cantidad suficiente). Es decir, si se modifica la estructura química del

fármaco, se perderá probablemente la actividad farmacológica de esa molécula(aunque

no siempre, hay excepciones, como veremos a continuación).

Las enzimas modifican químicamente la molécula de fármaco. Pueden eliminarle grupos

químicos, sustituirle unos grupos por otros diferentes, o bien añadirle grupos nuevos.

Como resultado, la mayoría de fármacos resultan inactivados por la acción de las enzimas

(o, dicho de otra manera, al metabolizarseel fármaco pierde su actividad farmacológica,

porque sus metabolitos ya no son activos).

Sin embargo en ocasiones los metabolitos a los que da lugar el fármaco son igualmente

activos o sólo un poco menos que la molécula original. E incluso en algún caso el

metabolito es aún más activo que la propia molécula de fármaco de partida.

En el caso especial de los profármacos, el fármaco no es activo hasta que se metaboliza.

Esto es porque se diseña como una molécula inactiva que sólo pasa a forma activa una

vez ha sido modificada por una reacción enzimática del organismo.

2. METABOLISMO HEPÁTICO

Las sustancias liposolubles son difíciles de eliminar de la sangre. El riñón actúa como un

filtro que va depurando constantemente todos los desechos metabólicos que viajan por el

plasma sanguíneo, pero no puede eliminar sustancias lipófilas. Muchos fármacos son de

naturaleza liposoluble y necesitan ser convertidos en metabolitos con carga o polares

para poder ser eliminados del plasma por el riñón.

El hígado es una máquina de transformación bioquímica que metaboliza las sustancias

que están disueltas en la sangre. Es el órgano donde se produce la mayoría del

metabolismo de los fármacos. Una de sus misiones es modificar las sustancias

liposolubles del plasma para hacerlas más hidrosolubles, y que así se puedan eliminar por

el riñón. La razón de ello es la siguiente: si una sustancia es lipófila, el riñón la eliminará

de la sangre por filtración, pero será reabsorbida antes de eliminarse por orina,

reingresando en sangre. En cambio, si ha sido transformada por las enzimas hepáticas en

una sustancia más hidrófila, después de filtrarse a nivel renal no se reabsorberá y  podrá

eliminarse fácilmente por la orina.

Las reacciones enzimáticas del hígado para hacer más hidrosolubles las sustancias son

muchas, pero se clasifican en sólo dos tipos: reacciones de fase I y reacciones de fase II.

Las reacciones de fase I son las que introducen grupos químicos pequeños polares en la

molécula para hacerla más hidrosoluble. Son reacciones de oxidación, reducción,

hidrólisis, etc. El sistema de los citocromos P-450 es el más importante de los sistemas

enzimáticos del hígado de fase I. De entre estos, el CYP3A4 metaboliza

aproximadamente la mitad de todos los fármacos actuales.

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las que el fármaco se

conjuga con una molécula pequeña polar (como el ácido glucurónico, ácido sulfúrico o un

aminoácido).

Como resultado de estas modificaciones, el fármaco se convierte en una molécula

cargada o polar que el riñón puede excretar fácilmente. La consecuencia más importante

del metabolismo de los fármacos es que se promueve o facilita su excreción renal. El

“objetivo” de la metabolización hepática es convertir las moléculas de los fármacos

liposolubles en otras más hidrosolubles para que puedan ser excretadas por el riñón.

INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICAS

Algunos fármacos son capaces de elevar los niveles de sus enzimas metabólicos. Por

ejemplo, el fenobarbital se metaboliza por la vía del citocromo P-450. La administración

repetida de este barbitúrico conduce un aumento en la síntesis de los citocromos P-450.

El problema es que si administramos otro fármaco que es metabolizado por mediación de

la vía metabólica del citocromo P-450, será rápidamente degradado por estos niveles

anormalmente elevados de enzimas. A este fenómeno se le llama inducción enzimática.

El resultado suele ser que el segundo fármaco no tenga efecto, o que el efecto sea menor

que el esperado, ya que se metaboliza a velocidad superior a la habitual. Pero hay

algunos fármacos cuyos metabolitos son incluso más activos que la molécula original: en

estos casos la inducción enzimática puede dar lugar a toxicidad. Para que se produzca la

inducción, se requiere cierto tiempo (2-3 semanas) pero también tarda un tiempo largo en

desaparecer  (2-6 semanas).

La inhibición enzimática ocurre cuando administramos un fármaco que es inhibidor de una

enzima. Al administrar un segundo fármaco que también es metabolizado por la misma

enzima, se metabolizará más lentamente. La consecuencia es una acumulación del

segundo fármaco que causa un aumento de sus efectos, pero también un riesgo de

toxicidad. Si el metabolito que se genera es más activo, la consecuencia sería en cambio

una disminución en la intensidad y/o duración de los efectos de ese fármaco.

4. FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO

1. Efecto de primer paso hepático. Muchos fármacos son intensamente metabolizados

cuando son administrados por vía oral, ya que pasan directamente por el hígado a través

de la vena porta hepática cuando son absorbidos en el tracto gastrointestinal. Una

cantidad importante del fármaco se pierde antes de alcanzar la circulación general. Por

esta razón, muchos fármacos no pueden darse por vía oral, y se administran por vías

parenterales (IV o IM).

2. Enfermedades. Los individuos que padecen enfermedades hepáticas o alteraciones

cardiovasculares graves tienen tiempos de metabolización prolongados y por tanto

presentan riesgo de sufrir toxicidad por fármacos.

3. Edad. Los niños pequeños tienen los sistemas enzimáticos inmaduros. Asimismo los

pacientes geriátricos a menudo presentan deficiencias en los sistemas enzimáticos de

metabolización hepáticos. Unos y otros pueden sufrir toxicidad por fármacos por

deficiencias en la metabolización.

4. Características genéticas. Los individuos pueden presentar diferencias en la velocidad

de metabolización debido a su diferente constitución genética.

5. LA EXCRECIÓN

La excreción consiste en la expulsión del fármaco y de sus metabolitos fuera del

organismo. El principal órgano excretor es el riñón, casi todos los fármacos se excretan

fundamentalmente por riñón. Hay otras vías de excreción aparte de la renal que pueden

ser importantes en fármacos concretos, por ejemplo, la excreción pulmonar (a través del

aire exhalado; ocurre en sustancias volátiles, como el etanol), la excreción a través de la

leche materna (importante, porque a través de esta el fármaco puede pasar de la madre al

bebé), la excreción biliar (con la bilis se excretan fármacos al intestino, que se expulsan

con las heces), etc. En cualquier caso, el riñón tendrá siempre un papel destacado en la

eliminación de cualquier sustancia, aunque en casos concretos tome importancia también

la cantidad excretada a través de alguna de estas otras vías.

5. EXCRECIÓN RENAL

El riñón elimina los fármacos de la sangre, depositándolos en la orina. Es la eliminación o

excreción renal.

En la eliminación renal de fármacos intervienen los tres procesos fisiológicos del riñón:

filtración, secreción y reabsorción.

La filtración. La filtración glomerular es el filtrado del plasma sanguíneo que tiene lugar en

el glomérulo. Sólo pueden pasar por este “filtro” aquellos fármacos que no excedan de un

determinado tamaño, de forma que si la molécula del fármaco es demasiado grande, el

riñón no la puede filtrar y se queda en la sangre. Si la molécula por su tamaño puede

atravesar los poros de los capilares glomerulares, saldrá del capilar y pasará a la orina.

La secreción. Algunos fármacos son secretados activamente en la orina por el riñón.

Ocurre a nivel de la porción proximal del túbulo renal. Las células del túbulo utilizan

proteínas transportadoras de membrana que vierten el fármaco en el interior del túbulo.

La reabsorción. Algunos fármacos que están en la orina del túbulo renal, pueden ser

reabsorbidos en el túbulo y pasar de nuevo a sangre, antes de que esta orina se vierta en

la vejiga urinaria. Se da en el caso de fármacos no cargados, liposolubles, que pueden

atravesar por sí solos las membranas. En algunos fármacos se puede influir en este

proceso mediante la manipulación del pH de la orina:

podemos variar este pH de forma que un fármaco que no tenía carga eléctrica pase a

estar cargado, con lo que no podrá reabsorberse y será eliminado o bien podemos hacer

que un fármaco cargado pierda su carga y pueda reabsorberse, con lo que aumentamos

su permanencia en sangre.

6. PASO DE MEMBRANAS POR FÁRMACOS LIPOSOLUBLES

Recordemos del tema anterior que los fármacos utilizaban distintos sistemas de

transporte para entrar en la célula (endocitosis, transportadores, etc.) cuando no podían

atravesar por sí solos la membrana plasmática celular. Ahora hablaremos de

aquellos  fármacos que por su naturaleza química liposoluble sí pueden atravesar

directamente las membranas por simple difusión, sin ayuda de un transportador

(recordemos que las membranas celulares están formadas por lípidos). Algunas de estas

moléculas pueden sin embargo adquirir carga eléctrica (los ácidos y bases débiles) en

función del pH de sus alrededores, con lo cual dejarían de poder atravesar membranas

celulares. Este fenómeno tiene una profunda influencia en la distribución, absorción y

concentración en determinados compartimentos corporales de estos fármacos, como

veremos a continuación.

Influencia del pH. El pH puede cambiar la carga eléctrica de una molécula. Si tenemos

una molécula con carga, y cambiamos adecuadamente el pH del medio en el que está

disuelta, podemos conseguir que desaparezca su carga y quede neutra. Al revés también:

si tenemos una molécula neutra, podemos variar el pH del medio en que se encuentra

para conseguir que pase a tener carga eléctrica.

Como valorar la influencia del pH. Un parámetro químico propio de la molécula, el pK,

dicta la influencia que tendrá el pH sobre esa molécula.

Para fármacos ácidos débiles: cuando el pH<pK, la molécula está fundamentalmente en

forma sin carga, es decir, neutra. Si el pH>pK, la molécula pierde un protón y pasa a tener

carga.     HA          A- + H+  (reversible)

Para fármacos bases débiles: si el pH<pK, la forma con carga predomina. Cuando el

pH>pKa, predomina la forma neutra.       B + H+          BH+  (reversible)

Por qué es importante saber si el fármaco va a estar en forma neutra o con carga. Si el

fármaco tiene carga, no puede atravesar una membrana biológica por sí sólo. En cambio,

si está en forma neutra y es liposoluble, puede pasar libremente. Como hemos introducido

en el apartado anterior,podemos utilizar la modificación del pH de la orina para influir

sobre la velocidad de excreción renal de un fármaco. Por ejemplo, si queremos eliminar

rápidamente del cuerpo de un paciente un tóxico que sabemos que es una amina (que es

una base débil) podemos darle al paciente una sustancia ácida que se elimine y concentre

rápidamente en la orina. Así conseguimos acidificar la orina y el tóxico que se filtre por el

riñón no será reabsorbido (por que la  amina, en ese ambiente acidificado, se protonará, y

con esa carga eléctrica positiva no podrá atravesar la membrana  del túbulo: impedimos la

reabsorción renal del tóxico, con lo que aumentan su velocidad de eliminación). Una

intoxicación por un fármaco ácido débil, como la aspirina, puede tratarse administrando al

paciente bicarbonato (que será eliminado por el riñón y mientras va eliminándose estará

aumentando el pH  y favoreciendo que se elimine más eficazmente el fármaco).

Igualmente, podemos utilizar la modificación del pH de la orina en sentido contrario: para

favorecer la permanencia de un determinado fármaco en sangre que se elimina

demasiado deprisa.

7. EXCRECIÓN BILIAR

Los fármacos disueltos en sangre también pueden ser excretados por la vesícula biliar. El

fármaco se acumula en la bilis y se vierte con esta a la luz intestinal. Desde ahí el fármaco

será expulsado con las heces. La excreción biliar se aprovecha a veces para tratar

infecciones de la vesícula biliar (por ejemplo, la ampicilina y la rifampicina son antibióticos

que se excretan por bilis). Es una vía de excreción en general muy minoritaria, aunque en

algunos fármacos particulares sí es cuantitativamente importante.

8. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Los fármacos eliminados por bilis pueden volver a reabsorberse a nivel intestinal y pasar

de nuevo a sangre. En la bilis se pueden concentrar algunos fármacos, de forma que al

verterse la secreción biliar en intestino (aproximadamente 1 litro de bilis por día) el

fármaco es eliminado por vía intestinal. Sin embargo, muchos de los fármacos que se

excretan por bilis son de naturaleza liposoluble, por lo que al ser vertidos al intestino con

la bilis vuelven a ser reabsorbidos (recordemos que un fármaco liposoluble puede

atravesar fácilmente las membranas celulares) e ingresan de nuevo en sangre para ser

transportados al hígado. Una vez en hígado una fracción volverá a acumularse en la bilis

y excretarse con ella, reabsorbiéndose de nuevo. Esta recirculación continuará una y otra

vez, hasta que finalmente se eliminará todo el fármaco, bien sea metabolizándose en el

hígado, excretándose por riñón, o expulsado fuera del organismo con las heces. A

consecuencia de este reciclado, los niveles de fármaco en sangre se mantendrán

elevados durante más tiempo. Los fármacos con circulación enterohepática tienen vidas

medias prolongadas.

Los metabolitos hidrosolubles de los fármacos también pueden sufrir circulación

enterohepática. Un metabolito hidrosoluble no debiera absorberse a nivel intestinal, por

causa de su naturaleza hidrosoluble (solo se absorben bien por difusión pasiva a nivel

intestinal las sustancias liposolubles). Pero puede ocurrir que, por ejemplo, un fármaco

excretado por bilis como glucuronoconjugado, sea metabolizado por las bacterias de la

flora intestinal, que eliminan el glucuronoconjugado y devuelven la molécula a su

estructura química original. Si el fármaco original es liposoluble, será reabsorbido en el

intestino. Esto tendrá el efecto de mantener los niveles de fármaco en plasma durante un

tiempo más prolongado.

(Nota: glucuronoconjugados. Cuando el hígado metaboliza un fármaco por una reacción

de fase II en la que une una molécula de ácido glucurónico al fármaco, el resultado es un

glucuronoconjugado).

1.-Cuales son las vías que se realiza la excreción

- renal

- biliar o glandular.

2.- Cuales son los mecanismos y cuál es su función de la excreción renal

Filtración glomerular: _ constituye a un proceso de convección a través de poros acuosos y en consecuencia, la filtración glomerular de fármacos es un proceso que obedece a una cinética de primer orden.

Reabsorción tubular: _ recupera el 99% de agua que a sido filtrado hacia los túbulos, utilizando mecanismos de transporte pasivo, siendo la difusión pasiva.

Excreción tubular: es un proceso de ciertas sustancias que pueden ser transportados directamente desde la sangre hacia la luz tubular a través de las paredes de los tubulos utilizando mecanismos activos en contra de la gradiente.

3.- Cuales son los factores que modifican la excreción renal.

Edad, género, dieta, estados fisiopatológicos.

4.- ¿Que es el efecto de primer paso?

Es la pérdida del fármaco antes de su acceso a la circulación sistémica y debido a su

primera exposición al sistema responsable de su biotransformacion.