Ciclo Celular

METABOLISMO DEL CANCERAlumna: Rivera Salhuana ShirleyDocente: Sotelo Casimiro RaulTurno: MACiclo : V

PROLIFERACIN CELULAR UNINFactor de crecimientoReceptor especificoActivacin transitoria y limitada (GFR)Activa protenas transductoras ( capa interna de la membrana plasmtica)Seal transmitida llega al ncleoInicia la transcripcin de ADNClula entra al ciclo celularDivisin celular(EFG) y factor de crecimiento transformate (TGF )(PDGF)(VEGF)( HGF)(FGF)Factor de crecimiento transformante (TGF-)Tipos de Factor de CrecimientoComparten el receptor de la familia EGFREste receptor pertenece a una familia de receptores de membrana con actividad tirosina cinasa intrinsecaTransmiten seales mediante 4 receptores tipo tirosina cinasa aFGF o FGF-1 (acido)bFGF o FGF-2 (basico)Fomenta la supervivencia de los hepatocitos. Celulas mesenquimatosas endoteliales y celulas hepaticas no parenquimatosasConstituida x 2 cadenas que secretan 3 isoformas AA, AB, BBPDGFR alfa y betaVasculogeniaVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-33 isoformasTGF- 1TGF- 2TGF- 3Mecanismo de transmisin de seales en el crecimiento tumoral

Se activan mediante la unin de ligandos como los factores de crecimiento para receptores especficosFactores de Crecimiento Clulas normales requieren estimulacin de factores de crecimiento para sufrir proliferacin, estas actan sobre una clula vecina (ACCIN PARACRINA).Receptores

Dominio externo de unin al ligando (ectodominio)Dominio citoplasmtico para la tirosina cinasaDominio transmembranalReceptores de Tirosina cinasa intrnseca (Transmisin de Seales)

Las sub b fosforilads actuan como sitio de acoplamiento para la proteina adaptadora GRB2 q a su vz se une con SOS. La union GRB2-SOS promueve el traslado de este complejo a la superficie de la membrana cerca a una proteina llamada RAS. SOS intercambia su nucleotido activandose RAS usa a la proteina RAF como sustrato dando como producto una RAF activa conocida tb como mapkkk que utiliza como sustrato dando una MEK activada por fosforilacion que se le conoce tb como Mapkk que utiliza el ERK como sustrato .

Sitios Reguladores:G0 a G1 Proliferacin G1 a S Replicacin G2 a M MitosisClula dependiente de Estmulos Extracelulares en fase G1 (punto de regulacin de crecimiento )Controladores del Ciclo Celular Identificacin del gen crtico :Este gen codifica una protein cinasa serina/treonina de 34 kDa Los homlogos del cdc2 son llamados : cdc2CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (cdks)Para ser activadas estas cinasas deben estar unidas a una ciclina, ese nombre se debe a que su concentracin flucta cclicamente en la clula

PAPEL DE LAS CICLINAS, LAS CDK Y LOS INHIBIDORES DE CDK EN LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR

Las cdk se activan mediante la union a las ciclinas . Las ciclinas DEAB aparecen secuencialmente durante el ciclo celular. Como se ilustra las ciclinas D-CDK4, D-CDK6, E-CDK2 regulan la transicion G1 a S mediante la fosforilacion de la proteina RB. Ciclina A.CDK2 y A-CDK1 son activas en la fase S. Ciclina B-CDK1 es esencial para la transicion G2 a M. Dos familias CDK1 pueden bloquear la actividad de las CDK y la progresion a traves del ciclo celular . Los inhibidores INK4 formados por p16,15,18,19 actuan sobre la ciclina D-CDK4 y D-CDK6CICLINAS Protenas de regulacin celular forman complejos con cdks para activar su funcin quinasa Sintetizadas en INTERFASE - Destruidas en MITOSIS DIVISINQue actan en G2/M(Ciclinas B1 Y B2)Que actan en G1/S (Ciclinas C,D y E)B: Para llegar a mitosis degradados en metafase y anafase A: Sintesis en fase S degradacin en Metafase. Asociada a gen RbE: Asociada con cdk2 D: Asociada con cdks 2, 4 y 5Principales protenas inhibitorias de cinasa de cdk: P21- P53-P27-P16Detienen crecimiento por reguladores (-) del crcimiento como: Factor transformante B y agentes que daan el ADNGenes RAS Existen 3 en el Genoma Humano ( HRAS KRAS NRAS) Tiene importante papel en las cascadas de seales a favor de los receptores de FACTOR DE CRECIMIENTO Las protenas RAS normales, estn unidas a la cara citoplasmtica de la membrana Su protena es miembro de las Protenas G que se unen a nucletidos de Guanina: Estado Inactivo (GDP) Estado Activo (GTP) La actividad GTPasa intrnseca a las protenas RAS normales es acelerada por las protenas : GTPasa (GAP)Funcionan como frenos que evitan la actividad RAS incontroladaModelo de la accin de los genes RAS

Cuando una celula normal es estimulada a traves de un receptor de factores de crecimiento, RAS inactiva unido a GDP se activa y pasa a un estado unido a GTP RAS activado, recluta al RAF y estimula la via de la MAP- cinasa para transmitir seales promotoras del crecimiento al nucleo. La proteina RAS mutada esta permanetemente activada debido a su incapacidad para hidrolizar la GTP, esto conduce una estimulacion continua de las celulas sin ningun desencadenante externoRetinoblastoma (Rb) Producto del gen Rb Fosfoprotena nuclear de 10 a 110 kDa RB HIPOFOSFORILADO ACTIVO En Clulas Quiescentes RB HIPERFOSFORILADO INACTIVO En paso de G1 a S La transicin dese G1 hasta S es un punto de control importante en el reloj del ciclo celular G1 Clulas pueden salir del ciclo celular ya sea

Temporalmente(Quiescencia)Permanentemente(Senescencia)Aqu se integran diversas seales para determinar si ala clula debe entrar o salir del ciclo y diferenciarse o morir RB en la regulacin de control G1 -S

Gen P53 ( Inhibidor) y su protena Reside en 20 Kb de DNA del cromosoma 17p 13.1 Compuesto por 11 exones que producen ARNm (2,2 a 2.5 Kb) La protena del GEN P53 Formada por 393 AA y es una Fosfoprotena NuclearTiene 3 dominios

Residuo de AA: Tiene residuos de serina que son fosforilados por las cinasasCarboxilo Terminal: Contiene residuos que son fosforilados por actividad cdk, encadenando a P53 pasa su actividad en ciclo celular2do: Responsable de unir secuencias especficas de DNA de P53