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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA METABO LITOS SECUNDA RIOS Profesor Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD. Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Julio de 2009

Metabolitos secundarios (1)

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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

METABOLITOS SECUNDA RIOS

Profesor Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD. Facultad de Qumica Farmacutica. Universidad de Antioquia.

Julio de 2009

METABOLITOS SECUNDARIOS

1. Introduccin Un aspecto metablico que distingue el reino animal del vegetal es la capacidad de las plantas y los hongos para producir sustancias que no son esenciales para su supervivencia. A esas sustancias se les denomina metabolitos secundarios. Estas sustancias no parecen participar directamente en el crecimiento o desarrollo ni tampoco son necesarias para que un organismo pueda existir como tal. Simplemente aportan a la especie que las produce una ventaja para responder a estmulos del entorno. Los animales superiores raramente producen metabolitos secundarios, si acaso pueden ser encontrados ocasionalmente en insectos y otros invertebrados. Los principales metabolitos secundarios se pueden clasificar en tres grupos diferentes: los compuestos fenlicos, los terpenoides (o isoprenoides) y los alcaloides. Los aproximadamente 8.000 compuestos fenlicos provienen de las llamadas vas biosintticas del shikimato o del acetato/malonato. Los terpenoides derivan del isopentenil difosfato (IPP) por medio de la ruta del acido mevalnico (se conocen unos 25.000). Mientras que los alcaloides contienen uno o ms tomos de nitrgeno y derivan principalmente de aminocidos, de ellos se conocen unos 12.000. As pues, en el conjunto de las especies vegetales, se pueden diferenciar tres rutas biosintticas que dan lugar a los metabolitos secundarios: Ruta del cido shikmico Ruta del acetato-malonato (ruta de los polictidos) Ruta del acido mevalnico (ruta de la condensacin isoprnica).

Hay metabolitos secundarios que proceden de una ruta biosinttica y los hay que proceden incluso de varias. A continuacin se indica la ruta biosinttica que da lugar a los principales metabolitos secundarios:

Compuestos fenlicos: cidos fenlicos. Cumarinas y lignanos. Flavonoides. Taninos. Antraquinonas. Los isoprenoides: Esteroides Terpenos Alcaloides

Ruta del cido shikmico. Ruta del cido shikmico. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato. Ruta del acetato-malonato. Ruta del cido mevalnico. Ruta del acido mevalonico. Ruta del cido shikmico y ruta del cido mevalnico.

A continuacin se hablar de cada uno de estos compuestos por separado.

2. Compuestos fenlicos Estos compuestos, uno de los grupos fitoqumicos mas ampliamente distribuido, son de considerable importancia, tanto estructural como funcional, para los organismos vivos, ya que realizan un amplio abanico de funciones biolgicas (Balasundram et al., 2006). Adems, se han asociado con los beneficios sobre la salud derivados del consumo de altos niveles de frutas y vegetales (Parr & Bolwell, 2000). Los efectos benficos han sido atribuidos a su actividad antioxidante (Heim et al., 2002). Estructuralmente, los compuestos fenlicos estn conformados por estructuras aromticas con uno o varios sustituyentes hidroxilos, presentando un rango que va desde simples molculas fenlicas hasta compuestos altamente polimerizados (Bravo, 1998). A pesar de su diversidad estructural, este grupo de compuestos es frecuentemente referido como polifenoles. La mayora de los compuestos fenlicos estn conjugados con mono y polisacridos, unidos a uno o ms grupos fenlicos. Tambin pueden presentarse como derivados funcionales de ester y metil-ester (Balasundram et al., 2006). De tal diversidad estructural resulta un amplio rango de compuestos fenlicos, que pueden ser categorizados en varias clases, tal como se muestra en la tabla siguiente (Balasundram et al., 2006). De estos, los derivados de cidos benzoicos e hidroxicinmicos, as como los taninos, son considerados como los compuestos fenlicos dietarios ms abundantes (King & Young, 1999). Tabla 1. Clases de compuestos fenlicos en plantas.

Clase Fenoles simples, benzoquinonas. cidos benzoicos. Acetofenonas, cidos fenilacticos. cidos cinmicos, derivados fenilpropanos. Naftoquinonas. Xantonas. Estilbenos, antraquinonas. Flavonoides, isoflavonoides. Lignanos, neolignanos. Biflavonoides. Ligninas. Taninos condensados (proantocianidinas).

Estructura C6 C6 C1 C6 C2 C6 C3 C6 C4 C6 C1 - C6 C6 C2 C6 C6 C3 - C6 (C6 C3)2 (C6 C3 - C6)2 (C6 C3)n (C6 C3 - C6)n

Se observa que los compuestos fenlicos constituyen un grupo muy numeroso de metabolitos secundarios los cuales derivan fundamentalmente de varias rutas biosintticas. Entre ellas tenemos la ruta del cido shikmico. Este compuesto se aisl inicialmente en 1885 de la planta asitica "Shikimi-Noki" Illicium sp. (Illiciaceae) y es reconocido como el compuesto punto de partida para un vasto nmero de sustancias naturales. Su existencia como un discreto constituyente vegetal, ha sido observada en aos recientes, pero no hay duda de que es el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de organismos no mamferos.COOH

HO OH

OH

cido shikmico

Los aminocidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones posteriores del cido shikmico con el cido fosfoenolpirvico (PEP), seguida de las transformaciones que se muestran en el esquema siguiente, va del cido corsmico como intermediario del cido prefnico para luego formar el fenilpirvico. En microorganismos y plantas, estos aminocidos, se forman separadamente a partir del cido prefnico. Los cidos prefnico, fenilpirvico y el p-hidroxifenilpirvico son los precursores de fenilalanina y tirosina, estos aminocidos son los constituyentes universales de protenas y es punto de partida de la secuencia biosinttica que lleva a los llamados compuestos fenilpropanoides (C6-C3).

La ruta principal para la produccin de los cidos cinmico a partir de fenilalanina o tirosina, se revel cuando se encontr que los tejidos vegetales contienen sistemas enzimticos capaces de catalizar la remocin de amonaco de estos aminocidos:

COOH

COOH

- NH3R NH2

PAL o TAL

R

R = H, Fenilalanina R = OH, Tirosina

R = H, cido cinmico R = OH, cido p-cumrico

Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima fenilalanina amonio liasa (PAL) se encuentra ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la tirosina amonio liasa (TAL) se encuentra principalmente en ciertas gramneas. Estas enzimas son esteroespecficas ya que son capaces de desaminar los L-aminocidos pero no los Daminocidos. Los cidos cinmicos producidos por accin de los aminoliasas, constituyen el punto de partida para una cantidad enorme de procesos metablicos secundarios. Entonces, podramos afirmar que el cido shikmico va cido cinmico, es el precursor de la mayora de constituyentes vegetales que contienen anillos aromticos; dando un patrn de oxigenacin en el anillo aromtico claro, que permite reconocer los compuestos derivados de este; as, en compuestos aromticos derivados del cido shikmico, las posiciones oxigenadas son de tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), y en el caso de los fenoles monooxigenados son generalmente p-hidroxi-compuestos. Proceden de la ruta del shikmico los fenoles simples, los cidos fenlicos, las cumarinas, los lignanos, los flavonoides y antocianos, y los taninos.

COOH

COOH

COOH

NH2

HO OH

OH

cido shikmico

Fenilalanina

cido cinmico

Fenilpropanoides: fenoles simples y cidos fenlicos, fenilpropanos.

Cumarinas y lignanos

Flavonoides y antocianos

Taninos condensados

2.1. Los fenilpropanos (Compuestos C6C 3) Los fenilpropanos son los productos naturales ms simples derivados del cido shikmico y consisten de un anillo aromtico con una cadena de tres tomos de carbono insaturada. Estos compuestos son biosintetizados por la oxidacin de la fenilalanina por la enzima PAL, lo cual resulta en la formacin del cido cinmico. El acido cinmico puede entonces sufrir un nmero de reacciones elaboradas para generar muchos de los fenilpropanos. La importancia fundamental de la secuencia de reacciones cido shikmico cido prefnico fenilalanina (o tirosina) cidos cinmicos, y la amplia distribucin natural de los cidos cinmicos y sus productos de biodegradacin, lleva a la conclusin de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 tomos de carbono ligados a ncleos fenlicos, son productos de reducciones biolgicas de los cidos cinmicos; la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidacin de la cadena lateral de estos compuestos.

Figura. Formacin de fenilpropanos a partir de fenilalanina y tirosina.Una caracterstica estructural general, en este tipo de sustancias es la presencia frecuente de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas posiciones oxigenadas presentes en el cido Shikmico. COOH1

5 HO 4 OH

3 OH

El acido cinmico tambin puede ser reducido al correspondiente aldehdo, cinamaldehdo, el cual es el constituyente principal del aceite esencial de la corteza de canela (Cinnamomum zeylanicum, Lauraceae), y utilizado como especia y saborizante. Las hojas del Cinnamomum tambin tienen eugenol, el principal constituyente del aceite esencial de los clavos de olor derivados a partir de Syzygium aromaticum (Myrtaceae). El aceite de clavo fue utilizado como un anestsico y antisptico dental, ambas propiedades debidas al eugenol. Hoy en da, el aceite es todava utilizado para el tratamiento a corto plazo del dolor dental. Estos fenilpropanos pueden tener muchos grupos funcionales (por ejemplo: OCH3, O-CH2-O-, OH) y el doble enlace puede estar en diferentes posiciones en la cadena lateral C3 (ejemplo: eugenol versus anetol). Estos compuestos son comunes en plantas aromticas, adems presentan actividades frente a hongos y bacterias. Algunos miembros de esta clase tambin pueden causar inflamacin.COH

COOH

COOH

- NH3NH2

PAL Acido cinmico

reduccin Cinamaldehido

Fenilalanina

La miristicina es un componente de la nuez moscada (Myristica fragrans, Myristicaceae), y es considerada por ser el componente alucingeno cuando la especie es ingerida en grandes cantidades. Este fenilpropano es muy lipoflico debido a la presencia de los grupos metilendioxo y metoxilo y se ha propuesto que in vivo el doble enlace del compuesto es aminado (un grupo amino es adicionado), resultando en la formacin de un compuesto tipo anfetamina. Sin embargo, altas dosis pueden ser fatales y la ingestin de grandes cantidades de nuez moscada debera ser evitada. El safrol, y particularmente el trans -anetol, son los componentes principales del aceite esencial del ans (Pimpinella anisum, Apiaceae), del ans estrellado (Illicium verum, Illiciaceae) y del hinojo (Foeniculum vulgare, Apiaceae).CH2OH HO NHCOCHCl2

OCH3 OH OH

OCH3

O O

OCH3

O O NO2

Eugenol

Anetol

Miristicina

Safrol

Cloranfenicol

Entre los derivados de los cidos cinmicos, se encuentra el cloranfenicol (cloromicetina), agente bacteriosttico de amplio espectro, inicialmente aislado de cultivos de Streptomyces venezuelae, se sintetiza a partir de la tirosina por medio de una aminacin produciendo la paminofenilalanina (L-APA), que luego de una serie de reacciones produce el cloranfenicol.

Actualmente es sintetizado en forma de steres (succinato y palmitato); activo frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exhibe actividad bactericida frente a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Por sus efectos secundarios, actualmente no se considera antibitico de primera eleccin. Los derivados del acido cinmico se pueden encontrar en forma libre, tal y como lo muestra los ejemplos anteriores, sin embargo, tambin se pueden encontrar en la naturaleza formando steres con el cido qunico (ejemplo: cido clorognico y cinarina), formando steres por unin a otro cido fenlico, formando un dpsido (ejemplo: cido rosmarnico), o unidos a azucares (hetersidos).HOHO

COOH

O HO OO O HO OH O COOH O

HO

OH OH

HO

cido clorognico

OH

Cinarina

OHOH OH O COOH O

HO

HO

cido rosmarnico

Compuestos C6C2: Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de descarboxilacin, estos compuestos son derivados tipo acetofenona, estilbenos y fenil etanoides: OCH2 CH3 CH3

Estilbeno

Feniletanolide

Acetofenona

Compuestos C6C1: A partir de los cidos cinmicos las plantas pueden generar compuestos aromticos C6C1, formando inicialmente el ster de la coenzima A del cido cinmico, el cual puede sufrir degradacin de la cadena lateral, mediante un proceso enzimtico similar a la oxidacin de los cidos grasos. El esquema de este proceso es e1 descrito a continuacin:

E1 derivado del cido benzoico as originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reduccin para generar derivados tipo benzaldehdo, alcohol benclico y compuestos derivados del tolueno.COOH COH CH2OH CH3

2HR R

2HR

2HR

- CO2 Derivados del cido benzoico Derivados del benzaldehdoCOH

Derivados tipo alcohol benclico

Derivados tipo toluenoOH

COOH OHOCH3 O-Glucosa

CH2OH O-Glucosa

O-Glucosa

cido saliclicoCOOH

Vainillsido hidrolisisCOH

Salicsido hidrolisis

Arbutsido

OHCH2OH OH

HO OH

OH

cido glicoOCH3

Compuestos C6 Bencenoides

OH

OH

Vainillina

Alcohol saliclico

Hidroquinona

Los fenoles sencillos o compuestos C6, son poco frecuentes en la naturaleza y estn en la planta en forma de hetersidos. Los ms comunes son la arbutina (el -D-glucopiransido de la hidroquinona) y su ter metlico. La arbutina es derivada de la ruta del cido shikmicofenilalanina; esto se comprob por experimentos en los cuales se administr fenilalanina, cido cinmico, tirosina y cido shikmico marcados con 14C, a hojas de Pera, Pyrus communis (Rosaceae), demostrando que la arbutina era originada a partir de estos precursores ya que efectivamente se aisl arbutina radiactiva. Estos resultados y la posterior demostracin experimental de la formacin de arbutina a partir de fenilalanina marcada en Grenvillea robusta (Proteaceae) confirmaron este hallazgo. La arbutina, denominado tambin arbutsido, se encuentra en las hojas de gayuba (Arctostaphylos uva-ursi, Ericaceae) y por hidrlisis produce hidroquinona y glucosa. La gayuba es un pequeo arbusto perenne de montaa, localizado en centro y norte de Europa y en Norteamrica. El extracto acuoso de las hojas secas de Gayuba, es tradicionalmente utilizado para el tratamiento de infecciones en las vas urinarias. La gayuba es diurtica y astringente, durante la excrecin ejerce una accin antisptica sobre las vas urinarias, en forma tpica se usa para quitar manchas de la piel. Por su parte, el vainillsido se obtiene de los frutos de la vainilla (Vanilla fragans y Vanilla planifolia, Orchidaceae). Concretamente, la vainilla esta constituida por los frutos inmaduros, curados y desarrollados, y es cultivada en Mxico y en algunas islas del pacifico. La vainilla verde contiene hetersidos principalmente glucovanillina o vainillsido y alcohol glucovanillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidacin e hidrlisis, es as como a partir del vainillsido se produce glucosa y vainillina, esta ultima utilizada ampliamente como aromatizante. Otros constituyentes son anisaldehdo y piperonal. Por otro lado, el salicsido se encuentra en la corteza del sauce (Salix alba, Salicaceae). Cuando se hidroliza el salicsido libera alcohol saliclico y glucosa. El sauce es utilizado frecuentemente como analgsico. 2.2. Los lignanos o compuestos (C6C3)2 Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente distribuidos en la naturaleza, formados por el acoplamiento oxidativo o dimerizacin de unidades fenilpropanos (C6C3) a travs de sus cadenas laterales de tres tomos de carbono. Las principales unidades involucradas en la formacin de lignanos corresponden a los alcoholes cinmicos coniferlico y sinaplico, mientras que el enlace entre las unidades corresponde principalmente a las posiciones y `. A

`B

`

`

Estructura de los lignanos

Los precursores de los lignanos pueden formar radicales libres y enzimaticamente dimerizar para formar los lignanos propiamente dichos, en donde los enlaces entre las unidades corresponde a las posiciones y `, los neolignanos cuando las uniones son diferente a -' y los lignanos conjugados.

CH2OH

H3CO

CH2OH

+HO

Alcohol coniferlico

H3CO OH

OCH3

Alcohol sinaplico

Acoplamiento enzimtico Oxidacin de un alcohol a cido Formacin de un anillo lactnico

H3CO O HO O

H3CO OH

OCH3

Lignano

Dependiendo de las cadenas laterales de los lignanos propiamente dichos, se pueden describir cinco grupos de estructuras fundamentales: Los diaril butanos cuando las cadenas laterales no son sustituidas como el caso del cido guairtico, los butirolactonas, en donde una de las cadenas es un cido carboxlico y la otra un alcohol que al deshidratarse forman una lactona (saturada o insaturada), los furanos y furanoides, los furofuranos o difuranos, y las ariltetrahidronaftalenos (o tetralinas), las cuales tienen un enlace entre la posicin ' y el anillo aromtico A y forman un ciclohexano. De las tetralinas el compuesto podofilotoxina es uno de los ms conocidos. Este producto natural, aislado de races y rizomas de especies de Podophyllum (Berberidaceae), y de otras especies, posee un sistema policclico compuesto de 5 anillos, uno de ellos un anillo lactnico.

Los diaril butanosH3CO CH3

Las butirolactonasO H3CO O

HO

CH3

HO

OCH3 OHO

O

cido guairtico

Chaerofilina

Los furanos y furanoidesH3C HO O CH3 OCH3

O

O

O

O

O

H3CO

OH

Galbacina

Furoguayacina

Los furofuranos o difuranosOCH3 OCH3

Las ariltetrahidronaftalenosOH

OOCH3

CH3

O O

O

CH3

O O

O O OH3CO OCH3 OCH3

OH

Aschantina

Atenuol

Podofilotoxina

Los neolignanos, como se menciono anteriormente, son los son compuestos cuyas uniones son diferente a -'.

HO O HO

COOH

CH2

H3 C O

OCH3

O

OCH3

O

OH OH

Eusiderina

cido rosmarnico

OCH3

CH2

H3CO O H3CO H3 C O

H2C

H3CO

H3CO CH2

O-metil magnolol

Kadsurenona

Dentro de los lignanos conjugados existen los conjugados con otros compuestos fenlicos como los flavolignanos: condensacin entre un lignano y un flavonoide, constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano.OH O HO O O OH OH O OCH3

R

OH

O HO

OH

OCH3

Silibina SilicristinaOH

Constituyentes de Silimarina

Se han aislado mas de 500 liganos en aproximadamente 60 familias, del orden Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en las familias Myristicaceae, Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae.

Gran nmero de lignanos y neolignanos poseen diferentes usos teraputicos, en especial como inhibidores enzimticos y antihipertensivos como los derivados del pinoresinol, potencializadores de la accin insecticidad como el aceite de ssamo, hepatoprotector como la schisandrina B aislado de los frutos de Schisandra chinensis (Magnoliaceae), etc. pero solo los derivados hemisintticos de la podofilotoxina, con propiedades citostticas y antimitticas, y los flavolignanos del cardo mariano, con propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras, se encuentran en formulaciones farmacuticas y son explotados teraputicamente. Los lignanos de la dieta tienen funciones protectoras para la salud, tal es el caso del secoisolariciresinol y del matairesinol, constituyentes comunes de ciertas plantas como Forsythia intermedia, vegetales y granos (por ejemplo de vainas verdes y espigas). Durante la digestin, las bacterias intestinales convierten el secoisolariciresinol y el matairesinol en enterodiol y enterolactona respectivamente. Estos lignanos de mamferos penetran en la circulacin entero-heptica conjugndose en el hgado, se excretan con la bilis, son desconjugadas en el intestino por enzimas bacterianas, absorbidos por la mucosa intestinal y devueltos al hgado por la circulacin porta. El enterodiol y la enterolactona se cree que son responsables de prevenir el riesgo y de reducir sustancialmente las tasas de incidencia de cnceres de prstata y de mama. Por tanto, de esta proteccin se benefician individuos con una dieta rica en granos y vegetales que contengan grandes concentraciones de secoisolariciresinol y matairesinol. Algunas plantas con lignanos: Podofilo, resina de podofilo, Podophyllum peltatum (Berberidaceae): La droga esta constituida por las races y el rizoma desecado, es una planta herbcea, perenne, comn en lugares hmedos del oriente de Canad y Estados Unidos. Los principios activos del podofilo entre 8 y 12%, son podofilotoxina y y peltatina, los cuales se obtienen precipitando el extracto alcohlico de la resina en agua. La resina de podofilo es citotxica y se usa localmente en el tratamiento de verrugas. Hyptis verticillata (Lamiaceae): Las partes areas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usadas por los indgenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmntico y antifngico. Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, peltatina y cido rosmarnico. Cardo mariano, Silybum marianum (Asteraceae): Hierba bianual que alcanza hasta los 2 m de altura, con hojas alternas, grandes, y el margen muy espinoso, limbo verde oscuro, brillante, con manchas blancas irregulares. Las semillas de Cardo Mariano, desde pocas antiguas, han sido utilizadas en el tratamiento de los trastornos hepticos. La semilla est compuesta por: principios amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. El componente ms importante y que justifica su accin es la silimarina que es un componente lignoflavonoide muy amargo y con marcada accin hepato-desintoxicante y regenerador heptico, por lo que resulta particularmente til en el tratamiento de trastornos hepticos, tanto lesionales como funcionales, txicos (tetracloruro de carbono, tioacetamida, paracetamol, etc.), infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.).

2.3. Las cumarinas (compuestos C 6C3)

HO

O

O

Estructura de una cumarina Las cumarinas son metabolitos derivados del cido shikmico, formados cuando la fenilalanina o sus derivados, son deaminados e hidroxilados a cidos transhidroxicinmicos. El doble enlace de este acido es convertido a la forma cis por isomerizacin catalizada por la luz, resultando en la formacin de un compuesto que tiene fenol y grupos cidos en estrecha proximidad. Entonces estos pueden reaccionar intramolecularmente para formar el ncleo bsico de las cumarinas con un anillo lactnico.

COOHPAL

COOHorto-hidroxilacin

NH2

OH

Fenilalanina

cido trans-hidroxicinmicoIsomerizacin (luz UV)

Lactonizacin

O

O

Cumarina

COOH OH cido cis-hidroxicinmico

Formacin de las Cumarinas. El trmino cumarina proviene de Coumarou nombre comn de la haba tonca (Coumarouna odorata Aubl., Fabaceae). Son metabolitos tpicos de plantas superiores y algunos pocos microorganismos, aunque tienen distribucin limitada lo cual ha permitido su uso para clasificar plantar de acuerdo a su presencia (quimiotaxonomia). Se han aislado unas 1000 cumarinas naturales en unas 150 especies distribuidas en aproximadamente 30 familias, principalmente en Apiaceae, Rutaceae, Fabaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae, Asteraceae, Solanaceae, Gramineae, etc. en forma libre o como glicsidos. Tambin se encuentran cumarinas en ciertos hongos, por ejemplo, las aflatoxinas de hongos del gnero Aspergillus que destacan porque son altamente txicas.

Clasificacin de las cumarinas Cumarinas sencillas : pueden tener sustituciones oxigenadas en las posiciones 6, 7 y 8 del ncleo bencnico. Los radicales son generalmente H, OH y OCH3 (hidroxi y metoxicumarinas). Casi todas las cumarinas poseen funcin hidroxilo o metoxilo en posicin 7.R5 R6

R7 R8

O

O

Cumarinas sencillas

Cumarinas predniladas: Llevan enlazadas al anillo cumrico unidades isoprnicas, generalmente C5 o C10.

H3CO

O

O

Cumarinas preniladas: suberosina

Furanocumarinas: Llevan adosado al anillo de benceno un anillo de furano. Pueden ser 6,7-furanocumarinas y 7,8-furanocumarinas. En 1934 se aisl el primero de estos compuestos, el bergapteno (psoroleno metoxilado en posicin 5) de Citrus bergamia y posteriormente la xantotoxina (8 metoxi psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos son altamente fluorescentes bajo luz UV y aun en la regin visible.R1

O R2

O

O

Furanocumarinas: R1 = R2 = H, psoraleno R1 = OCH 3, R2 = H, bergapteno

Piranocumarinas: Son las cumarinas que presentan unin con el ncleo pirano, generalmente en posiciones 6-7: tipo xantiletina, y 7-8: tipo sesilina.

H3 C O H 3C O O

O H3C H 3C

O

O

Piranocumarinas: 6,7 tipo: xantiletina

Piranocumarinas: 7,8 tipo: sesilina

Dicumarinas: Son estructuras dimricas como el dicumarol. El dicumarol se forma por fermentacin bacteriana de trboles y pasto, se aisl de hojas descompuestas de Melilotus albus (Fabaceae). El dicumarol (bishidroxicumarina) antogoniza con la protombina y otras protenas necesarias para la coagulacin de la sangre, presentando un problema para el ganado al consumirlo, tambin es utilizado comercialmente en venenos para ratas. A partir del dicumarol se desarrollaron los frmacos sintticos warfarina y nicoumalona.ROH OH

OHO O O O

O

Dicumarinas: DicumarolO O

R = H, Warfarina R = NO2, Nicoumalona

Cumarinas diversas: Son cumarinas con diversas sustituciones alrededor del ncleo cumrico. Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibitico novobiosina, son ejemplos de cumarinas diversas. Otro ejemplo de cumarinas diversas corresponde a las aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que han sido la causa de mortalidad animal por ingestin de alimentos enmohecidos, provocando lesiones hepticasO OH O H3CO NH2 OH OH H N (CH2)2CH(CH3)2 O O O CH3HO O O O OH

O

O

Novobiosina Cumestrol

O O

O

O O OCH3

Aflatoxina B

La propiedad fsica ms importante de estos compuestos es la fluorescencia generada con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad ampliamente usada para su deteccin. Igualmente se conoce que algunas cumarinas son carcinognicas y mutagnicas debido a la formacin de aductos con bases pirimidnicas del DNA, tales como la timina, va ciclo-adiccin. Esta reaccin puede ocurrir con una o dos bases pirimidnicas, lo cual puede resultar con un entrecruzamiento con el DNA. A pesar de lo anterior, estos compuestos presentan un amplio rango de actividad biolgica, podemos citar: la accin anticoagulante y antibacterial del dicumarol, la accin antibitica de la novobiocina, la hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas aflatoxinas, la accin estrognica del cumestrol, la accin fotosensibilizadora de ciertas furanocumarinas, etc., se destaca adems, el uso de cumarinas como saborizantes y en perfumera. Algunas plantas con cumarinas: Meliloto, Melilotus officinalis (Fabaceae): El meliloto constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas, ampliamente distribuida, su nombre deriva del griego mli miel, por ser una de las plantas silvestres mas visitada por colibres y abejas, tambin se le conoce como trbol oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecacin desarrolla un olor agradable. La droga contiene como principios mayoritarios flavonoides, saponinas triterpnicas pentacclicas y cidos fenlicos, todas las especien en especial las de flores amarillas contienen el o-hidroxi cinmico (melitsido), el cual se hidroliza dando lugar a la lactonizacin y a la cumarina. Por una inadecuada conservacin de la planta, se origina a partir de esta, el dicumarol, sustancia anticoagulante que han producido procesos hemorrgicos en el ganado. El apio, Apium graveolens (Apiaceae): Lea droga esta constituida por los frutos maduros desecados y en general por las partes areas, los cuales contienen entre 2-3% de esencia constituida por terpenos con pequeas cantidades de anhdrido y lactonas del cido sedanlico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina, asparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados tradicionalmente como digestivos, carminativos, diurticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes. Semillas y corteza del Castao de indias, Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae): Contiene diversos principios activos como saponinas (escina) y taninos. Por sus flavonoides, es utilizado para tratar flebitis, varices, hemorroides y problemas vasculares. Adems contiene glucsidos cumarnicos (esculsido, esculetsido).

2.4. Los flavonoides (compuestos C6C3C 6) Los flavonoides son pigmentos naturales presentes en los vegetales que protegen al organismo del dao producido por agentes oxidantes, tales como los rayos ultravioletas, la polucin ambiental, sustancias qumicas presentes en los alimentos, entre otras. El organismo humano no puede producir estas sustancias qumicas protectoras, por lo que deben obtenerse mediante la alimentacin o en forma de suplementos. Estn ampliamente distribuidos en plantas, frutas, verduras y en diversas bebidas y representan componentes sustanciales de la parte no energtica de la dieta humana (Martnez-Flrez et al., 2002). Estos compuestos contienen en su estructura qumica un nmero variable de grupos hidroxilo fenlicos, lo cual les confiere una gran capacidad antioxidante y excelentes propiedades de quelacin del hierro y otros metales de transicin. En las plantas, los flavonoides se encuentran como O o C-glicsidos. Los O-glicsidos presentan sustituciones a nivel del azcar, las cuales estn unidas a los grupos hidroxilo de las agliconas, mientras que en los C-glucsidos, los grupos del azcar estn unidos a carbonos de la aglicona. Los carbohidratos ms comunes son ramnosa, glucosa, galactosa y arabinosa. Por todo ello, estos compuestos presentan una gran variedad estructural. De hecho, no debera sorprender el gran nmero de flavonoides presentes en la naturaleza. Son conocidos alrededor de 6.500 flavonoides, entre los cuales se incluyen ms de 3.000 flavonas y aproximadamente 700 isoflavonas (Rijke et al., 2006). La notable diversidad estructural y funcional de los flavonoides presentes en las plantas, ha proporcionado las bases para la investigacin en reas que van desde la gentica y la bioqumica a la ecologa, la evolucin y la salud humana. Adems, desempean un papel esencial en la proteccin frente a los fenmenos de dao oxidativo, y tienen efectos teraputicos en un elevado nmero de patologas. Es as como son reconocidas sus actividades antialrgicas, antiinflamatorias, antivricas, anticancerosas y antioxidantes. Igualmente, afectan a una gran cantidad de enzimas y protenas asociadas a la fotofosforilacin (Winkel-Shirley, 2006).OH HO O

OH

O

Estructura de los flavonoides

Biosntesis de los flavonoides Biosintticamente, los flavonoides pueden considerarse como tetractidos de sntesis mixta, ya que utilizan el p-cumaroil-CoA como molcula iniciadora, a la cual se unen tres molculas de malonil-CoA. El p-cumaroil-CoA proviene de la ruta del cido shikmico, y el malonil-CoA implica a la ruta del acetato-malonato. La entrada en la ruta de los fenilpropanoides se produce por la accin de la fenilalanina amonio liasa (PAL). Este enzima, mediante un proceso de desaminacin oxidativa, acta sobre la L-fenilalanina

OHNH 2 HO

PALHO

C4HHO

O

O

O

L-fenilalanina (L-Phe)

cido cinmico

cido p-cumrico

Ruta de acido shikmicoOH

HO

OH

4CL Estilbenos (resveratrol)

Ruta del acetato-malonatoSTS condensacin aldlicaOOH

ACCSCoAMe

O

O

CoAS

Me

SCoA

O

acetil Co-A

malonil Co-A

CHS condensacin de Claisen

p -cumaroil-CoA

Ruta mixtaHO OH

OH

OH

O

naringeninchalconaCHIOH

HO

O

OH

O

Flavanona (naringenina)

Biosntesis parcial de flavonoides tipo flavanona. PAL, fenilalanina amonio liasa ; C4H, cinamato-4hidroxilasa; 4CL, 4-cumaroil-CoA-ligasa ; STS, estilbeno sintasa; CHS, chalcona sintasa; ACC, acetil-CoAcarboxilasa ; CHI, chalcona-flavanona isomerasa (Adaptado de Dewick, 2002; Green, 2007).

(L-Phe) dando lugar al cido cinmico. Posteriormente, el cido cinmico es convertido al cido p-cumrico, el cual es activado en forma de p -cumaroil-CoA gracias a la 4-cumaroilCoA-ligasa (4CL) (Julsing et al., 2006; Green, 2007). A su vez, la ruta del acetato-malonato se inicia con la formacin de malonil-CoA, a partir de acetil-CoA, mediante la acetil-CoAcarboxilasa (ACC). El primer paso en la biosntesis de flavonoides es una condensacin secuencial del pcumaroil-CoA, como molcula iniciadora, con tres molculas de malonil-CoA y posterior condensacin intramolecular de Claisen, catalizado todo por la chalcona sintasa (CHS), que da lugar a la naringerinchalcona (familia de las chalconas), molcula de estructura C6C3-C6, precursora de todos los flavonoides hallados en el reino vegetal (Springob et al., 2003; Green, 2007). En las plantas, la naringeninchalcona, de color amarillo, es convertida a la flavanona incolora (2S)-naringenina por medio de la chalcona-flavanona isomerasa (CHI), aunque tambin es posible que en la ausencia de CHI, la isomerizacin ocurra espontneamente (Springob et al., 2003). Por su parte, los estilbenos, como el resveratrol, se sintetizan mediante la accin de la estilbeno sintasa (STS), que acta de forma similar a la CHS , de manera que a una molcula de p-cumaroil-CoA se unen 3 molculas de malonilCoA; pero, en este caso, el proceso de ciclacin se produce mediante una condensacin aldlica, dando lugar a una estructura bsica de tipo C6-C 2-C6, a partir de la cual se forman los estilbenos (Dewick, 2002). Clasificacin de los flavonoides El trmino flavonoide se utiliza normalmente para describir una amplia coleccin de productos naturales que presentan una estructura difenilpropano (sistema C6-C 3-C6), formado por dos anillos aromticos (A y B) unidos por una unidad C3, la cual puede estar ciclada formando un O-heterociclo (anillo C). La mayora de los flavonoides presentan, por tanto, una funcionalidad fenilbenzopirano. Dependiendo de la unin del anillo aromtico con el fragmento benzopirano (cromano), este grupo de productos naturales puede dividirse en tres tipos fundamentales: Los flavonoides propiamente dichos (2-fenilbenzopiranos) (1), los isoflavanoides (3-fenilbenzopiranos) (2 ), y los neoflavonoides (4-fenilbenzopiranos) (3) (Marais et al., 2006). Estos, a su vez, pueden presentarse como monmeros, dmeros y oligmeros. Los biflavonoides (4), que se presentan de forma natural como dmeros de flavonoides, pueden unirse por enlaces de tipo C-C o C-O-C (4a y 4b, respectivamente) (Yamaguchi et al., 2005). Los polmeros (oligmeros) ms importantes constituyen el grupo de los taninos condensados. Todos estos grupos de compuestos comparten un precursor comn, una chalcona; por consiguiente, estn biogentica y estructuralmente relacionados (Marais et al., 2006). Segn el grado de oxidacin y de saturacin de la fraccin C3 (anillo C) de los 2fenilbenzopiranos (flavonoides propiamente dichos), los flavonoides se clasifican en diferentes grupos, los ms significativos de los cuales son: los flavanos, las flavonas y flavonoles, las flavanonas y flavanonoles.

5' 6' 8 7 4'

O3

O

O

2 2'

3'

4

6 5 4

3

1O OH

2 3OH

O

OH OH

HO

O

HOO

HO

OOH HO O O

OH

O

4a

OH

O

4b

Tipos fundamentales de flavonoides y biflavonoides.

O

O

R O O

Las chalconas

Los flavanos

Las flavonas R = H Las flavonoles R = OH

O

O

R O

OH

Las flavanonas R = H Las flavanonoles R = OH

Antocianidinas

Clasificacin de los flavonoides propiamente dichos.

Las flavonas se forman por accin de la flavona sintasa (FNS), que crea un doble enlace entre las posiciones 2 y 3. La mayora de las flavonas estn glucosidadas, constituyendo uno de los grupos de flavonoides ms numerosos (Martens & Mithfer, 2005). Los 4hidroxiflavanos se originan mediante la dihidroflavonol-4-reductasa (DFR), la misma enzima que convertir los dihidroflavonoles en leucoantocianidinas. Las isoflavonas se forman gracias a la actividad del complejo de la isoflavona sintasa (IFS), y a partir de ellas se origina el resto de isoflavonoides. Debido a que la IFS es un complejo enzimtico de distribucin restringida, los isoflavonoides, se presentan prcticamente solo en la familia de las Fabaceae (Ayabe & Akashi, 2006). Los flavanonoles se sintetizan por accin de la flavanona-3-hidroxilasa (F3H), y a partir de ellos pueden formarse los flavonoles (por accin de la flavonol sintasa, FLS) y las leucoantocianidinas (por accin de la dihidroflavonol-4-reductasa, DFR). A partir de las leucoantocianidinas pueden formarse antocianinas (previa formacin de antocianidinas) y taninos condensados (previa formacin de catequinas o epicatequinas). Las antocianinas se forman previa conversin de las leuocoantocianidinas en antocianidinas por accin de la antocianidina sintasa (ANS), las cuales dan lugar a las antocianinas mediante las antocianidina-3-glucosiltransferasas (3GT ) (Xie & Dixon, 2005). Los taninos condensados constituyen el grupo de polmeros de flavonoides ms significativo. Son productos de polimerizacin (cadenas de 4 a 8 unidades) de 3-hidroxiflavanos (catequinas y epicatequinas) y de 3,4-dihidroxiflavanos (leucoantocianidinas). Las catequinas (2,3-trans-) se originan a partir de las leucoantocianidinas por accin de la leucoantocianidina reductasa (LAR), mientras que las epicatequinas (2,3-cis-) se forman a partir de las antocianidinas mediante la antocianidina reductasa (ANR) (Figura 31) (Dixon et al., 2005; Xie & Dixon, 2005). Pueden presentarse modificaciones en el patrn de hidroxilacin en los dos sistemas aromticos de los diferentes tipos de flavonoides, tambin es posible encontrar modificaciones debidas a metilaciones, glicosilaciones y alquilaciones, incrementando enormemente el rango de compuestos. Realmente, la mayora de flavonoides estn glucosidados, siendo los ms abundantes los glucsidos de flavonas, flavonoles y antocianidinas. La glucosidacin puede incluir, adems de monosacridos, una gran variedad de disacridos y trisacridos, que suelen acumularse en las vacuolas o en las secreciones hidroflicas. Funciones de los flavonoides Algunos flavonoides participan en las interacciones planta-animal, as por ejemplo, los colores de las flores y frutos, los cuales normalmente funcionan para atraer a los polinizadores y dispersadores de las semillas, suelen proporcionarlos antocianinas presentes en las vacuolas celulares, tales como las pelargonodinas (naranja, salmn, rosa y rojo), las cianidinas (magenta y crisol), y las delfinidinas (prpura, malva y azul). Otros flavonoides relacionados, como son los flavonoles, las flavonas y chalconas, tambin contribuyen a la definicin del color. La manipulacin por el hombre del color floral afectando las sntesis de determinados flavonoides ha tenido bastante xito, particularmente en las petunias.

OH

OH

HO

O R

HO

O R

FNS

IFS Isoflavonas

OH

O

OH

O

Flavonas R = H, apigenina R = OH, luteolina

Flavanonas R = H, naringenina R = OH, eriodictiol F3HOH OH

HO

O R

HO

O R

FLSOH OH O

OH OH O

Flavonoles R = H, kamferol R = OH, quercetina

Flavanonoles R = H, dihidrokamferol R = OH, dihidroquercetina DFROH OH

HO

O R

LAR

HO

O R

OH OH OH OH

OH

Catequinas R = H, afzalequina R = OH, (+) catequina

Leucoantocianidinas R = H, leucopelargonidina R = OH, leucocianidina ANSOH O+ R

HO

OH OH

Taninos condensados

ANR Epicatequinas

Antocianinas R = H, pelargonidina R = OH, cianidina

3GT Antocianinas

Biosntesis de diversos flavonoides. FNS , flavona sintasa ; IFS, isoflavona sintasa; F3H, flavanona-3-hidroxilasa ; FLS, flavonol sintasa ; DFR, dihidroflavonol-4-reductasa; LAR, leucoantocianidina reductasa ; ANS, antocianidina sintasa; ANR, antocianidina reductasa; 3GT, antocianidina-3-glucosiltransferasas (Adaptacin de Dewick, 2002; Xie & Dixon, 2005; Green, 2007).

Determinados flavonoides, como por ejemplo el kaempferol, pueden aportarle a la planta proteccin frente a la radiacin UV-B. Otros pueden actuar como atrayentes de insectos, como es el caso de la isoquercitina en las moreras, un factor implicado en el reconocimiento de sus especies hospedadoras. En contraste, otros flavonoides como son las proantocianidinas dan mal sabor a ciertas partes de la planta actuando as como repelentes de herbvoros. Los flavonoides apigenina y luteolina sirven como molculas seal en las interacciones simbiticas entre las leguminosas y las bacterias fijadoras de nitrgeno. Por otro lado, los isoflavonoides estn implicados en inducir respuesta de defensa ante el ataque de hongos en la alfalfa y otras especies vegetales. Respecto a utilidades para el hombre, se ha visto que hay flavonoides que tienen cualidades farmacolgicas y protectoras para la salud. Se ha demostrado que algunos modulan el sistema inmune y las respuestas inflamatorias, por su impacto en la funcin del msculo. Tambin los hay con cualidades anticancergenas, antivirales, antitxicas, y protectoras del hgado. Hay un considerable inters en el uso de los isoflavonoides para la prevencin del cncer, ya que el consumo con la dieta de los isoflavonoides daidzeina y genisteina, los cuales estn presentes en la soja, se piensa que reduce sustancialmente la probabilidad de padecer cnceres de mama o prstata en humanos. Drogas con flavonoides A continuacin se destacan algunas de las principales drogas que contienen flavonoides describiendo brevemente ciertas caractersticas: Droga Hojas de trigo Sarraceno Fagopyrum esculentum Principales componentes Quercetina y rutina (glicsido de la quecetina) Caractersticas La rutina es una sustancia venotnica. Tiene accin oxitcica y emenagoga. Adems tiene accin antiespasmdica, antisptica y antirreumtica. Presenta accin antiespasmdica, antisptica y antirreumtica.

Hojas de Eucalipto Eucalyptus macrorrhyncha Eucalyptus globulus Hojas del ginkgo Ginkgo biloba

Quercetina y rutina (glicsido de la quecetina) Flavonoides glicosidados, lactonas terpnicas policclicas.

Frutos de cardo mariano Silybum marianum

Flavanolignanos (silimarina)

Es un tnico venoso debido a los flavonoides. Produce vasorelajacin arterial y aumenta la resistencia de los capilares, disminuyendo la hipersensibilidad. Su indicacin principal es como vasodilatador perifrico. Es un hepatoprotector capaz de antagonizar los efectos txicos de ciertas sustancias que atacan las clulas hepticas.

2.5. Compuestos polimricos: 2.5.1. Ligninas o polmeros de fenilpropanos: Son polmeros de unidades C6-C3 con un peso molecular alrededor de 8.000, correspondiente a aproximadamente 40 unidades y constituye entre un 22 y un 34% de la madera. Contienen tres tipos de residuos aromticos el Guaiacil o coniferil, el siringil o sinapil y el p-cumaril. Los polmeros de las Gimnospermas contienen solo residuos de alcohol coniferlico, las Angiospermas dicotiledneas contienen los residuos coniferil alcohol y sinapil alcohol, mientras que las Angiospermas monocotiledneas contienen los tres residuos coniferil alcohol, sinapil alcohol y p-cumaril alcohol. Las ligninas refuerzan las paredes celulares especializadas, permitindoles soportar el masivo peso en tierra y transportar agua y minerales desde la raz a las hojas. Gimnospermas

OCH3 OH

Angiospermas dicotiledneas

OCH3 OH

H3CO OH

OCH3

Angiospermas monocotiledneas

OCH3 OH

H3CO OH

OCH3 OH

Residuos guaiacil o coniferil

Residuos sinapil

Residuos cumaril

2.5.2. Taninos Adems de los flavonoides, otra clase de productos naturales responsables de la astringencia en plantas y alimentos son los taninos. Este grupo comprende compuestos polifenlicos solubles en agua, los cuales tienen un alto peso molecular. Los taninos son capaces de precipitar ciertas macromolculas (proteinas, celulosa, gelatina). Esta capacidad para precipitarlas es la base para sus propiedades principales: su capacidad de curtir la piel y su poder astringente.

Para que una estructura polimrica se pueda considerar tanino, debe de tener un peso molecular comprendido entre 500 y 3000 (aproximadamente). Por debajo o por encima de estos valores, la estructura no se intercala entre las macromolculas, o si lo hace, no forma estructuras estables. Clasificacin de los taninos Los taninos se dividen en dos grandes grupos, los taninos hidrolizables y los taninos condensados (tambin denominados taninos catquicos o protoantocianidinas). Los taninos hidrolizables son esteres formados por una molcula de azcar (generalmente glucosa) unida a un numero variable de molculas de cidos fenlicos (acido glico o su dmero, el acido elgico) derivados del shikmico. Los taninos hidrolizables son caractersticos de Dicotiledneas. Se hidrolizan tanto por hidrlisis acida o bsica como por hidrlisis enzimtica. Al tratar los taninos hidrolizables con cloruro frrico (FeCl3) aparece una coloracin azul.HO O HO O HO HO HO O O O O O OH OH OH

HO OH

O

O

HO OH

OH

Taninos hidrolizables

Los taninos condensados, tambin llamados catquicos o protoantocianidinas, son polmeros flavnicos con uniones carbono-carbono, entre las diferentes unidades de flavan3-ol. Se forman por polimerizacin de las catequinas y leucoantocianos. Adems de encontrarse en dicotiledneas, se producen tambin en helechos y gimnospermas. Son muy resistentes a la hidrlisis. Solo resultan afectados por la hidrlisis acida o enzimtica (que rompe ciertos enlaces) y se convierten en antocianidinas. Por destilacin seca producen catecol, por este motivo reciben el nombre de taninos catquicos. Al tratar los taninos condensados con cloruro frrico (FeCl3) aparece una coloracin verde.

OH OH HO O R OH OH OH OH HO O R OH OH OH OH HO O R OH OH

R = H, OH. n = 1,2,3,....8

Taninos condensados Protoantocianidinas

En el recuadro siguiente se esquematizan las principales caractersticas de ambos tipos de taninos y se representa un ejemplo de la estructura bsica de cada uno de ellos: Tipos Estructura Taninos hidrolizables Taninos condensados Azcar + cido glico o acido Polmero flavnico elgico. (flavan-3-ol). Distribucin Dicotiledneas. Dicotiledneas, helechos y gimnospermas. Hidrlisis cida Se hidrolizan fcilmente: liberan Son mucho ms resistentes: el azcar y el acido glico o producen antocianidinas. elgico. Hidrlisis bsica Si No Hidrlisis enzimtica Si Si Test de FeCl3 Coloracin azul oscura Coloracin verde. Acciones y usos Las acciones farmacolgicas de los taninos estn relacionadas con sus propiedades. Sus principales acciones y usos son:

Antdotos en intoxicacin por metales pesados y alcaloides: debido a su capacidad para formar estructuras complejas con estas sustancias. Astringentes: debido a su capacidad para precipitar proteinas de la piel (curtido de la piel), protenas salivares, etc. Por sus propiedades astringentes se usan por va externa como cicatrizantes y por va interna como antidiarreicos. El efecto antidiarreico lo ejercen en el intestino, y para evitar los ardores del estomago que produciran, se administran combinndolos con albmina o gelatina. De esta forma el tanino no se libera hasta llegar al intestino, donde hay medio bsico. Antispticos: tienen una accin bactericida y bacteriosttica. Tambin ejercen un efecto antifngico. Protectores: los taninos aplicados en pomada de uso externo impermeabilizan la piel y la protegen de los agentes externos. Si hay una cicatriz favorecen la regeneracin (reepitelizantes) y tienen poder analgsico. Aplicados sobre heridas sangrantes pueden tener una accin hemosttica (antihemorrgica). Los taninos condensados son protectores de la pared venosa y hemostticos y se utilizan en supositorios antihemorroidales. Antioxidantes: son capaces de captar radicales libres e inhibir la peroxidacin lpidica. Inhiben la autooxidacin del acido ascrbico (vitamina C). Efecto hipocolesterolmico: disminuyen los niveles de colesterol en sangre y aumentan su metabolismo. Son factores antinutrientes: ciertos taninos disminuyen la eficacia de los alimentos porque inhiben las enzimas endgenas (interacciones con dichas enzimas) o porque se absorben y ejercen un efecto sistmico de precipitacin de las proteinas de la dieta.

Drogas con taninos: A continuacin se destacan algunas drogas que contienen taninos: Droga Hojas de hamamelis Hamamelis virginiana Hojas del nogal blanco Juglans cinerea. Principales componentes Taninos hidrolizables, cidos fenlicos, flavonoides. Taninos condensados e hidrolizables. Juglona. Caractersticas Astringente. Astringente (antidiarreico). Antiparasitario.

2.6. Las Quinonas y compuestos relacionados. Las quinonas son compuestos aromticos con dos grupos cetona, frecuentemente en para (1,4) y en muy pocos casos en orto (1,2). Son dicetonas insaturadas que por reduccin se convierten en polifenoles.O OH O O

Reduccin OxidacinO OH

para -benzoquinona (1,4) Quinona

Hidroquinona

orto-benzoquinona (1,2)

Tipos de quinonas: Benzoquinonas: Con una estructura derivada del benceno. Estos compuestos tienen muy poco inters en farmacia. Son ejemplo de benzoquinonas las plastoquinonas, situadas en los cloroplastos donde intervienen en la fotosntesis de las plantas, y las ubiquinonas, localizadas en las mitocondrias donde intervienen en los procesos de respuesta del vegetal. Naftoquinonas: Con una estructura derivada del naftaleno. Estos compuestos tienen inters en farmacia debido bsicamente a su poder antisptico (tanto antibacteriano como antifngico). Son ejemplos de naftoquinonas la plumbagona de drosera (Drosera rotundifolia), con poder antitusivo y la juglona del nogal blanco (Juglans cinerea), con propiedades antispticas.O O CH3 O

O

OH

O

OH

O

Naftoquinona

Plumbagona

Juglona

Derivados antracnicos: Presentan una estructura derivada del antraceno pero con el anillo central ms o menos oxidado lo cual permite diferenciar los distintos tipos de derivados antracnicos. Generalmente estn en forma de hetersidos: hay O-hetersidos, Chetersidos e incluso O y C -hetersidos a la vez. Destacan por sus propiedades laxantes, y son de gran inters en farmacia. Los compuestos antracnicos pueden clasificarse segn su estado de oxidacin en diferentes grupos estructurales: Antraquinonas: Con dos funciones cetona en el anillo central. Antrahidroquinonas: Forma reducida de las antraquinonas con dos grupos hidroxilos en el anillo central. Oxantronas: Con una funcin cetona y una funcin alcohol en el anillo central. Antronas: Con solo una funcin cetona en el anillo central. Antranoles: Tautmeros de las antronas. Si estn libres (aglicn libre), las antronas y antranoles se oxidan fcilmente a antraquinonas. Las antronas forman a menudo diantronas. Diantronas: Compuestos dimricos de las antronas. Puede observarse en el caso de las diantronas que si las dos unidades bsicas son idnticas, se dice que son homodiantronas (por ejemplo las senidinas A y B), mientras que si son diferentes, se las llama heterodiantronas (por ejemplo las senidinas C y D). Naftodiantronas: Son dmeros antronas con uniones adicionales entre las dos unidades. Dihidroantranoles: Tienen solo una funcin alcohol en el anillo central. Son muy inestables y se degradan con facilidad.

La figura siguiente muestra las estructuras bsicas de las clases de compuestos antracnicos y los diferentes procesos de oxidacin y reduccin.O

Ox.OH

O

Red. Ox.OH

Red.

Antraquinona Forma mas oxidada

OH

O

Tautomera

Antranol

AntrahidroquinonaDimerizacinO

Tautomera

Antrona

O

Ox.

Red.

HOH

OHO

OxantronaH H

Diantronas

DihidroantranolO

O

Naftodiantronas

La clasificacin anterior se refiere al ncleo cclico. Estos ncleos llevan adems sustituyentes en diferentes posiciones. En las posiciones 1 y 8 siempre hay hidroxilos (OH). A menudo en la posicin 3 hay funciones cido (COOH) o hidroximetilo (CH2OH) o metilo (CH3). En ocasiones tambin estn sustituidos en la posicin 6. Estas molculas se encuentran unidas a azcares formando hetersidos antracnicos. La unin al azcar es por el OH de la posicin 8. Si contienen un segundo azcar, ste se une por la posicin 6 en los O-hetersidos y en la posicin 10 en el caso de los C-hetersidos. A continuacin se presentan algunas de los derivados antracnicos ms importantes:OH8

O

OH1

Antraquinonas R13

R2H H H OH OCH3 Crisofanol Aloemodina Reina Emodina Fisciona

R2

6

10

R1

O

CH3 CH2OH COOH CH3 CH3

OR2

O

OH

O-Hetersidos R1 R2Glucosa Glucosa H H Glucofrangulsido A Glucofrangulsido B Frangulsido A Frangulsido B

R1 O O

CH3

Ramnosa Apiosa Ramnosa Apiosa

OR2

O

OH

C-Hetersidos R1R1

R2H H H Glucosa Glucosa Alona Crisalona Aloinsidos A y B Cascarsidos A y B Cascarsidos C y D

Glucosa

CH2OH CH3 CH2-O-Ramnosa CH2OH CH3

Glucosa-O

O

OH

Diantronas R1COOH R

COOH CH2OH

Sensidos A y B Sensidos C y D

Glucosa-O

O

OH

Biosntesis de antraquinonas y compuestos antracnicos Las antraquinonas y dems compuestos antracnicos citados, son biosintetizados por la ruta del acetato-malonato, conocida tambin como la ruta de los polictidos, por condensacin de eslabones C2 hasta dar una molcula que finalmente se cicla. Esta ruta sucede en el caso de los hongos, lquenes y plantas superiores de las familias Ramnceas, Poligonceas y Leguminosas. En este proceso, una molcula de acetilCoA se condensa sucesivamente con 7 molculas de malonilCoA para producir una cadena policetdica de 16 carbonos u octactido. Luego, el octactido se pliega y se cicliza por condensaciones entre los grupos metilenos y sus vecinos carbonilos para dar el triciclo cetnico. Este intermedio enoliza para generar el ncleo de las antronas. El ncleo de las antronas puede dimerizarse enzimticamente para producir diantronas, o puede oxidarse para dar antranoles y/o antraquinonas. La secuencia se indica, de forma resumida, a continuacin:O

AcetilCoA + 7 MalonilCoA

O

O

O SCoA

O

O

O

O

- 3 H2OHO O

EnolizaSCoA OH O OH O O O O O SCoA

DimerizaO

Oxidacin

O HO

COOH OH O OH

O

Otros compuestos antracnicos

Tambin se considera que ciertos derivados antracnicos proceden de la ruta del cido shikmico, en las familias Rubiceas, Gesnericeas, Escrofulariceas, Verbenceas y en las Bignoniceas.

Distribucin Los derivados antracnicos abundan en hongos (cornezuelo de centeno), insectos y plantas superiores, sobre todo en ciertas familias de dicotiledneas como poligonceas, ramnceas, leguminosas eficacias, euforbiceas, cesalpinceas, pinceas, escrofulariceas y rubiceas. En las plantas inferiores como los lquenes, se conoce una gran variedad de antraquinonas, incluyendo antraquinonas halogenadas como por ejemplo la 7-cloroemodina. Tambin se han reportado compuestos antracnicos sulfatados. Estas sustancias pueden encontrarse en diferentes partes de la planta como hojas, tallos, madera y frutos. Generalmente en la planta se encuentran las formas combinadas y reducidas (antranoles y antronas) y en la droga desecada se encuentran frecuentemente las formas oxidadas (antraquinonas). Los derivados antracnicos ms frecuentes son las antraquinonas, las antronas y las diantronas. Sin embargo, existen todava dudas acerca del verdadero estado natural de estas sustancias, pues existen evidencias experimentales de ciertas plantas, las cuales demuestran que las antraquinonas no se encuentran como tales en ellas, sino que son productos de degradacin enzimtica de las correspondientes formas reducidas (es decir, las antronas y los antranoles). Segn esto, las antraquinonas aisladas corresponden a productos de oxidacin de antronas o antranoles. Por lo anterior, antes de realizarse reportes de antraquinonas vegetales debe considerarse esta posibilidad. Acciones farmacolgicas La principal accin de los derivados antracnicos es su poder laxante (aumentan el peristaltismo). Ejercen tambin un efecto colagogo (favorecen la salida de bilis de la vescula biliar) y a dosis elevadas y segn el estado de los principios activos, tiene un efecto purgante: Interesa administrar los antracensidos (los hetersidos) que no se absorben en el tracto gastrointestinal (mientras que las geninas libres s se absorben, lo cual produce efectos indeseables) para que lleguen al intestino grueso, concretamente al colon, donde por accin de las -glucosidasas intestinales se hidrolizan y se reducen, a antranoles y antronas. stas son las formas activas que irritan la mucosa intestinal y producen el efecto laxante. La accin aparece generalmente unas 8-10 horas despus de su administracin. Surten tambin un efecto hidrogogo, es decir, producen un aumento del aporte de agua y electrlitos a la luz intestinal. El uso de estos laxantes tiene efectos indeseables, sobre todo cuando se abusa de ellos. Los principales efectos nocivos son la aparicin de diarreas e hipopotasemia (disminucin de los niveles de K+) y tambin se puede observar la lesin de la mucosa intestinal (coloracin negruzca) con dolores abdominales, nuseas y vmitos. No conviene usarlos durante ms de 8 das. Relacin estructura-actividad: La actividad ests directamente relacionada con su estructura. De este modo: a) Los hetersidos primarios (con todos los azcares) son ms activos que los hetersidos secundarios (que han perdido alguna unidad de azcar); por ejemplo, el glucofrangulsido A es ms activo que el frangulsido A. b) Son ms activas las geninas (aglicones) en forma reducida: por ejemplo, las antronas tienen un efecto laxante drstico. c) La actividad tambin depende del grado de hidroxilacin del aglicn; as: los aglicones con un OH no son activos, los que tienen dos OH son activos y los que tienen 3 todava ms. A ms OH generalmente se observa un efecto mayor siempre que dichos OH no estn en posicin orto.

Drogas con antracensidos Las especies que presentan derivados antracnicos son numerosas pero destacan las que se esquematizan en la tabla siguiente. Droga Zumo desecado de las hojas de Penca zbila. Aloe sp. Principales componentes Alona (C-hetersido), aloinsido (O-hetersido de la alona). Caractersticas A dosis muy bajas: aperitivo, estomacal, colagogo. A dosis superiores: laxante y emenagogo. A dosis muy elevadas: purgante y oxitxico. Glucsidos de A dosis muy bajas: estomacal, antraquinonas, antronas, eupptico y colertico. A dosis antranoles, homodiantronas superiores: laxante. A dosis muy (sensidos A y B), elevadas: purgante y vermfugo. heterodiantronas (reicina). Sensidos A, B, C y D, Laxante. Purgante a dosis muy glucosensidos. elevadas. Cascarsidos A, B, C y D, Laxante o purgante segn la barbalona, crisalona, dosis, ligero efecto eupptico y diantronas. colagogo.

Rizoma del Ruibarbo. Rheum officinale y Rheum palmatum.

Hojas y frutos del Sen. Cassia sp Corteza de la Cscara sagrada. Rhamnus purshiana.

3. Terpenoides Los terpenoides, o isoprenoides, son metabolitos secundarios formados a travs de la ruta de la condensacin isoprnica, o ruta del acido mevalnico, los cuales se forman por repeticiones de una molcula de cinco tomos de carbono llamada isopreno. Los compuestos terpenoides son muy numerosos y de estructura diversa. Se pueden encontrar tal cual o formando parte de estructuras ms complejas (saponinas) o de mezclas complejas (aceites esenciales). Algunos compuestos tienen solo una parte de la estructura de naturaleza isoprnica y se consideran de origen mixto. Biosntesis de los terpenoides Todos los terpenoides son sintetizados a travs de la condensacin de isopentenil difosfato (IPP), una molcula de 5 tomos de carbono, y su ismero allico, el dimetilalil difosfato (DMAPP). Estas molculas de 5 tomos de carbono se biosintetizan por la ruta de la acetilcoenzima a travs de un intermedio comn que es el cido mevalnico. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que estas unidades estructurales no se originan exclusivamente por esta ruta, sino tambin por una ruta alterna que puede involucrar piruvato, gliceraldehdo-3-fosfato y un intermedio de 5 tomos de carbono: 1-desoxixilulosa-5-fosfato. Independientemente del origen, una unidad de IPP puede condensarse con muchas unidades DMAPP mediante un proceso de condensacin comnmente denominado condensacin "cabeza-cola", siendo la cabeza la funcin pirofosfato y la cola el extremo donde estn ubicados los metilos. La mayora de los terpenos, los terpenos regulares son producidos por medio de este mecanismo, mientras que los menos comunes, los terpenos irregulares son producidos por otro tipo de unin entre las unidades constitutivas o por rearreglos de la estructura regular. La figura de la pagina siguiente esquematiza el proceso de condensacin de dos molculas de 5 tomos de carbono (IPP y DMAPP) para dar origen a una molcula de 10 tomos de carbono: geranil pirofosfato (GPP). Esta sustancia es el precursor inmediato de todos los monoterpenos naturales. La condensacin de geranil pirofosfato con una nueva unidad IPP da origen al farnesil pirofosfato (FPP), el cual es el precursor de todos los sesquiterpenos naturales, y posteriormente al geranilgeranil difosfato (GGPP), el cual es el precursor lineal de la mayora de los diterpenos. Los triterpenos y tetraterpenos son biosintetizados a partir de la condensacin de dos molculas de geranil pirofosfato y dos geranilgeranil difosfato, respectivamente. Clasificacin de los terpenoides Los terpenoides se clasifican por el nmero de unidades de isopreno que los componen, as: Hemiterpenos: C5, formados por una molcula de isopreno. Es el terpenoide ms simple, es un producto voltil producido por los tejidos fotosintticos. Se cree que el isopreno lo producen ciertas plantas para hacer frente a las altas temperaturas. El isopreno a su vez, participa en cierta medida en la produccin del ozono de la troposfera. En general, los hemiterpenos son de escaso inters farmacolgico.

Monoterpenos (C10)

Sesquiterpenos (C15)

Triterpenos (C30)

Diterpenos (C20)

Tetraterpenos (C 40)

Figura. Biosntesis de los terpenoides.

Monoterpenos: C10, formados por dos molculas de isopreno. Los monoterpenos suelen ser los componentes de las esencias voltiles de las flores y de los aceites esenciales de las hierbas y especias, en los que pueden constituir incluso el 5% del peso seco de la planta. Los monoterpenos se pueden aislar tanto por destilacin como por extraccin, y son utilizados para la produccin industrial de sabores y perfumes. De acuerdo a la estructura tenemos dos tipos de monoterpenos, los monoterpenos regulares cuya biosntesis se da por acoplamientos cabeza-cola entre las dos unidades isoprnicas y se encuentran en los aceites esenciales, y los monoterpenos irregulares como los iridoides, secoiridoides y piretrinas. Sesquiterpenos: C15, formados por tres molculas de isopreno. Al igual que los monoterpenos, muchos sesquiterpenos aparecen en los aceites esenciales. A su vez, muchos sesquiterpenos actan como fitoalexinas (antibiticos producidos por las plantas en respuesta al ataque de microorganismos) y como agentes repelentes de herbvoros.

Diterpenos: C20, formados por cuatro molculas de isopreno. A este grupo pertenecen el fitol (que forma parte de la estructura de las clorofilas); hormonas giberelinas; cidos resinosos de conferas y especies de leguminosas; fitoalexinas y numerosos metabolitos farmacolgicamente importantes, como es el caso del taxol, un agente anticancergeno encontrado a muy bajas concentraciones en el la corteza del tejo, y la forscolina, un compuesto utilizado para tratar el glaucoma. Triterpenos: C30, formados por seis molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los brasinosteroides (que son otro tipo de hormonas vegetales), los fitoesteroles, que componen las membranas celulares, algunas fitoalexinas, y compuestos que forman parte de las ceras (recubren y protegen los frutos, tal como es el caso del cido oleanico de las uvas). Tetraterpenos: C40, formados por ocho molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los carotenos, que son pigmentos que poseen funciones importantes en la fotosntesis. Poliisoprenoides: (C5)n. El papel de los poliisoprenoides libres permanece an incierto. Generalmente se cree que como constituyentes de membrana, estos compuestos modulan las propiedades de las mismas. Estudios biolgicos han mostrado que los poliisoprenoides y sus fosfatos incrementan la permeabilidad y la fluidez del modelo de membranas e incrementan la fusin entre ellas. Recientemente fue postulado un aporte importante en la glicosilacin de protenas (Swiezewska y Danikiewicz, 2005). Meroterpenos: Son molculas mixtas que llevan en su composicin isopreno, as por ejemplo, la vincristina y la vinblastina, que son alcaloides con propiedades anticancergenas, contienen fragmentos de terpenoides en su estructura. Otros ejemplos son las hormonas vegetales citoquininas y algunos fenilpropanoides que contienen cadenas de isopreno. Adems, hay muchas protenas que gracias a su unin covalente a cadenas de isopreno, pueden quedar ancladas a las membranas celulares. La abundancia y distribucin de los diferentes compuestos monoterpenos, diterpenos, triterpenos, etc., es enorme, por lo tanto se agrupan de acuerdo al siguiente esquema para facilitar su estudio: Terpenos: Dentro de este grupo se agrupan las estructuras terpnicas diferentes a las que aparecen en los aceites esenciales, saponinas o hetersidos cardiotnicos. 1.1. Monoterpenos Iridoides: Valeriana Secoiridoides: Genciana 1.3. Diterpenos Tejo del pacfico. 1.5. Tetraterpenos Carotenos 1.2. Sesquiterpenos Valeriana rnica 1.4. Triterpenos Lanolina 1.6. Poliisoprenoides Caucho

Aceites esenciales: Estn formados por mezclas complejas de compuestos entre los que hay compuestos isoprenoides, sobre todo monoterpenos y sesquiterpenos.

Saponinas: Hay dos tipos de saponinas, las saponinas triterpnicas y las esterodicas. Hetersidos cardiotnicos: Tienen una estructura formada por una azcar y un aglicn esterodico. De acuerdo a las caractersticas de los hetersidos cardiotnicos, estos se dividen a la vez en cardenlidos y bufanlidos. Isoprenoides de origen mixto: Por ejemplo, los cannabinoides.

3.1. Terpenos 3.1.1. Iridoides Los iridoides son compuestos de naturaleza monoterpnica (C10) con una estructura que contiene el ncleo de tetrahidrociclopentano-pirano. Pueden estar en forma libre en el vegetal pero generalmente forman hetersidos. Se consideran monoterpenos irregulares ya que no siguen el sistema general de condensacin isoprnica.

O

tetrahidrociclopentano-piranoIsovaleril-O O O-AcetilHO HO O O-Glucosa OH

Isovaleril-O

O

Valtrato

Harpgido

Entre las principales especies productoras de iridoides con inters farmacolgico se encuentra la valeriana, una especie que destaca por sus propiedades sedantes y tranquilizantes. Las caractersticas generales de la valeriana se resumen en la siguiente tabla: Droga/especie Races, rizoma y estolones de valeriana. Valeriana officinalis. Races secundarias de harpagofito o garra del diablo. Harpagophytum procumbens. Componentes Iridoides: valepotriatos, Sesquiterpenos: valeranona, valerenal, acido valernico. Iridoides: harpagsido, procumbido, procumbsido. Azcares, gomorresina, flavonoides y fitosteroles. Acciones Sedante, tranquilizante, hipntico suave, antiespasmdico, carminativo. Analgsico, antiinflamatorio, antiespasmdico, diurtico.

3.1.2. Secoiridoides Son estructuras monoterpnicas semejantes a los iridoides pero en las que el anillo de ciclopentano esta abierto.HO O H3 C OCH3 O

CHO

H2 C Glucosa-O O

Glucosa-O

Loganina (iridoide)

Sacologanina (secoiridoide)

Entre las principales especies con secoiridoides destacan la genciana y las hojas del olivo. Droga/especie Races de genciana, Genciana lutea. Hojas del olivo, Olea europaea. Componentes Secoiridoides: genciopicrsido, amarogencisido, triterpenos, alcaloides. Secoiridoides: oleuropesido. Acciones Amargo, aperitivo, eupptico, colertico, antipirtico. Hipotensor, antiarrtmico, dilatador coronrio, antiespasmdico.

3.1.3. Sesquiterpenos Tal como se menciono anteriormente, los sesquiterpenos se encuentran frecuentemente formando parte de los aceites esenciales, pero tambin hay sesquiterpenos distintos de los que se encuentran en dichos aceites. Entre ellos destacamos las lactonas sesquiterpnicas presentes en el rnica o los sesquiterpenos que contiene la valeriana. Las lactonas sesquiterpnicas se localizan casi de forma exclusiva en la familia de las Compuestas (Asterceas). Destacan sobre todo las lactonas sesquiterpnicas del rnica (helenalina), de la matricaria o manzanilla criolla (partenlido) y las de Artemisia annua (artemisinina). Droga/especie Captulos de rnica, Arnica montana. Componentes Lactonas sesquiterpnicas: helenalina y derivados, triterpenos pentacclicos, taninos, flavonoides, carotenos, cumarinas, aceite esencial. Lactonas sesquiterpnicas: partenlido, costunlido, reinosina entre otras. Flavonoides: apigenina, luteolina y crisoeriol. Aceite esencial: monoterpenos y sesquiterpenos. Acciones Rubefaciente, antihistamnico, antiinflamatorio, analgsico, antibacteriano, antiespasmdico.

Partes areas de la manzanilla criolla, Tanacetum parthenium.

Actividad antiinflamatoria y vascular (vasoconstriccin). til en el tratamiento de la migraa.

O O HO H2CCHO

O

Valerenal

Helenalina

O O O

O O O

O O

Partenlido

Artemisinina

3.1.4. Diterpenos Los diterpenos son compuestos C20 y pueden ser lineales o cclicos (monocclicos, bicclicos, tricclicos, tetracclicos). Son numerosas las especies productoras de diterpenos. A continuacin se destacan los diterpenos del tejo, cuyas caractersticas principales se resumen a continuacin: Droga/especie Corteza del Tejo, Taxus baccata y Taxus brevifolia. Componentes Diterpeno: Paclitaxel Acciones Antimittico (anticanceroso), sobre todo contra el cncer de ovrio avanzado.AcO O OH

O N H OH

O O HO O

O O OAc

Paclitaxel (Taxol )

3.1.5. Tetraterpenos Los tetraterpenos son compuestos C40 entre los que se destacan, sobre todo, los carotenoides. Los carotenoides son los responsables de la gran mayora de los colores amarillos, anaranjados o rojos presentes en los alimentos vegetales, y tambin de los colores anaranjados de varios alimentos animales. Desde el punto de vista qumico, pertenecen a la familia de los terpenos, es decir estn formados por unidades de isopreno (ocho unidades), y su biosntesis se produce a partir de isopentenil pirofosfato. Esto produce sus rasgos estructurales ms evidentes, la presencia de muchos dobles enlaces conjugados y de un buen nmero de ramificaciones de grupos metilo, situados en posiciones constantes. Se conocen alrededor de 600 compuestos de esta familia, que se dividen en dos tipos bsicos: los carotenos, y las xantofilas, sus derivados oxigenados. A estos tipos hay que unir los apocarotenoides, de tamao menor, formados por ruptura de los carotenoides tpicos. Los carotenos se hallan ampliamente distribuidos en el mundo vegetal y algunos tienen inters por ser precursores de la vitamina A y, sobre todo, por sus propiedades colorantes. En los vegetales verdes se encuentran en los cloroplastos, formando parte del sistema de biosntesis a partir de la energa de la luz, pero son mucho ms abundantes, y visibles, coloreando algunas races, frutas y flores. Los animales no pueden sintetizar sustancias de este tipo, pero si pueden transformar una en otra, aunque con bastantes limitaciones. De los carotenoides conocidos, solamente alrededor del 10% tienen valor como vitamina A. Adems del -caroteno, los ms importantes entre ellos son el -caroteno y la criptoxantina. La condicin fundamental para que tengan actividad vitamnica es que tengan cerrado y sin oxidar al menos uno de los anillos de los extremos de la estructura. Consecuentemente, varios de los carotenoides ms comunes, como el licopeno, zeaxantina y lutena no tienen valor como vitamina A, aunque son muy importantes como pigmentos, y pueden tener tambin actividad como antioxidantes. En general, las xantofilas producen color amarillo, mientras que los carotenoides son anaranjados o rojizos.

-Caroteno

OH

Vitamina A (Retinol)

Los carotenoides pueden desempear un papel como antioxidantes en la proteccin del organismo frente a los radicales libres, aunque esta cuestin est todava en discusin. S parece claro que la presencia en la dieta de alimentos con contenidos elevados de carotenoides tiene efectos preventivos frente a ciertas enfermedades, aunque los experimentos en los que se han utilizado suplementos han dado resultados contradictorios, en algunos casos incluso evidenciando efectos perjudiciales. Son fuentes importantes de carotenos la zanahoria (Daucus carota ), el tomate (Solanum lycopersicum) y el achiote (Bixa orellana). El -caroteno fue el primer carotenoide purificado. En 1831, Wackenroder lo aisl en forma cristalina a partir de la zanahoria, dndole el nombre que lleva, derivado de la denominacin latina de este vegetal. Por su parte el licopeno es el carotenoide ms abundante en el tomate. Aunque el contenido depende mucho del grado de maduracin (aumenta con ella), exposicin a la luz (tambin aumenta), tipo de suelo, y de la variedad, puede considerarse representativa la cifra de 40 mg de licopeno por cada 100 gramos. Mientras que las sustancias presentes en el achiote son principalmente dos apocarotenoides, la bixina y la nor-bixina, sustancias ampliamente utilizadas como pigmentos. 3.2. Los aceites esenciales Los aceites esenciales son las fracciones lquidas voltiles, generalmente destilables por arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las plantas y que son importantes en la industria cosmtica (perfumes y aromatizantes), de alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacutica (saborizantes). Habitualmente tambin se denominan esencias, si bien esta denominacin es mucho ms amplia, ya que engloba aceites esenciales y a otras sustancias obtenidas por mtodos extractivos diversos. Caractersticas y distribucin de los aceites esenciales Los aceites esenciales son generalmente lquidos a temperatura ambiente aunque algunos solidifican a baja temperatura como, por ejemplo, la aceite de ans. La mayora son prcticamente transparentes, incoloros o ligeramente coloreados (amarillentos), con excepciones como la esencia de manzanilla, que contiene camazuleno de un intenso color azul. En su gran mayora son de olor agradable, aunque existen algunos de olor relativamente desagradable como por ejemplo los del ajo y la cebolla, los cuales contienen compuestos azufrados. Algunos aceites esenciales son inflamables. Generalmente son menos densos que el agua, aunque tambin hay excepciones como el aceite esencial de clavo y de canela, que son ms densos. Los aceites esenciales suelen ser insolubles en agua, aunque hay ciertas esencias que son particularmente solubles porque algunos de sus componentes se solubiliza, como por ejemplo los fenoles. Los aceites esenciales son lipfilos y solubles en disolventes orgnicos apolares. La solubilidad en alcohol es variable y suelen ser solubles en alcoholes de alta graduacin. Poseen ndices de refraccin elevados y presentan actividad ptica (desvan el plano de la luz polarizada debido a su poder rotatorio). Se oxidan con facilidad y polimerizan dando productos resinosos. Los aceites esenciales se encuentran ampliamente distribuidos en unas 60 familias de plantas que incluyen las Compuestas, Labiadas, Laurceas, Mirtceas, Pinceas, Rosceas,

Rutceas, Umbelferas, etc. Se les puede encontrar en diferentes partes de la planta: en las hojas (ajenjo, albahaca, boldo, cidrn, eucalipto, hierbabuena, laurel, limoncillo, mejorana, menta, pachul, romero, salvia, toronjil, etc.), en las races (anglica, asaro, azafrn, clamo, crcuma, galanga, jengibre, sndalo, sasafrs, valeriana, vetiver, etc.), en el pericarpio del fruto (limn, mandarina, naranja, etc.), en las semillas (ans, cardamomo, eneldo, hinojo, comino, etc.), en el tallo (alcanfor, canela, etc.), en las flores (rnica, lavanda, manzanilla, piretro, tomillo, clavo de olor, rosa, etc.) y en los frutos (alcaravea, cilantro, laurel, nuez moscada, perejil, pimienta, etc.). Los monoterpenoides se encuentran principalmente en plantas de los rdenes Ranunculales, Violales y Primulales, mientras que son escasos en Rutales, Cornales, Lamiales y Asterales. Por el contrario, los sesquiterpenoides abundan en Magnoliales, Rutales, Cornales y Asterales. Aunque en los aceites esenciales tanto los mono-, los sesquiterpenos y los fenilpropanos se les encuentra en forma libre, ms recientemente se han investigado los que estn ligados a carbohidratos, ya que se considera que son los precursores inmediatos del aceite como tal. En los vegetales, los aceites esenciales pueden desempear diferentes papeles, los cuales, aparentemente, estn siempre relacionados con sus propiedades voltiles y olorosas. Intervienen en la polinizacin ejerciendo un efecto de atraccin sobre ciertos insectos y polinizadores, adems actan como defensa frente al ataque de parsitos e insectos. Estructura y clasificacin Los aceites esenciales generalmente son mezclas complejas de hasta ms de 100 componentes (a veces ms de 200) que pueden ser: a) Compuestos alifticos de bajo peso molecular (alcanos, alcoholes, aldehdos, cetonas, steres y cidos), b) monoterpenos, c) sesquiterpenos y d) fenilpropanos. La composicin qumica de los aceites esenciales depende de varios factores como el origen botnico (la especie y la raza qumica de las que proceden), el ciclo del vegetal (la composicin y la proporcin varia segn la fase del ciclo vegetativo), las condiciones ambientales, las caractersticas del cultivo (suelo, riego, abonos, etc.) y el procedimiento de obtencin, ya que durante el mismo se puede alterar la composicin del aceite esencial respecto al vegetal. Los aceites esenciales se clasifican con base en diferentes criterios: consistencia, origen y naturaleza qumica de los componentes mayoritarios. De acuerdo con su consistencia los aceites esenciales se clasifican en esencias fludas, blsamos y oleorresinas. Las esencias fludas son lquidos voltiles a temperatura ambiente. Los Blsamos son de consistencia ms espesa, son poco voltiles y propensos a sufrir reacciones de polimerizacin, son ejemplos el blsamo de copaiba, el blsamo del Per, Benju, blsamo de Tol, Estoraque, etc. Las Oleorresinas tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son tpicamente lquidos muy viscosos o sustancias semislidas (caucho, gutapercha, chicle, balata, oleorresina de paprika, de pimienta negra, de clavero, etc.). De acuerdo a su origen los aceites esenciales se clasifican como naturales, artificiales y sintticos. Los naturales se obtienen directamente de la planta y no sufren modificaciones fsicas ni qumicas posteriores, debido a su rendimiento tan bajo son muy costosas. Los artificiales se obtienen a travs de procesos de enriquecimiento de la misma esencia con uno o varios de sus componentes, por ejemplo, la mezcla de esencias de rosa, geranio y

jazmn enriquecidas con linalool, o la esencia de ans enriquecida con anetol. Los aceites esenciales sintticos como su nombre lo indica son los producidos por la combinacin de sus componentes los cuales son la mayora de las veces producidos por procesos de sntesis qumica. Estos son ms econmicos y por lo tanto son mucho ms utilizados como aromatizantes y saborizantes (esencias de vainilla, limn, fresa, etc.). Desde el punto de vista qumico y a pesar de su composicin compleja con diferentes tipos de sustancias, los aceites esenciales se pueden clasificar de acuerdo con el tipo se sustancias que son los componentes mayoritarios. Segn esto los aceites esenciales ricos en monoterpenos se denominan aceites esenciales monoterpenoides (por ejemplo hierbabuena, albahaca, salvia, etc.). Los ricos en sesquiterpenos son los aceites esenciales sesquiterpenoides (por ejemplo copaiba, pino, junpero, etc.). Tanto los monoterpenos como los sesquiterpenos pueden carecer de oxgeno, adems pueden ser aromticos y alifticos. Los que poseen oxgeno son terpenos funcionalizados con funcin alcohol, fenol, aldehdo, cetona, ter, ster o perxido. Los ricos en fenilpropanos son los aceites esenciales fenilpropanoides (por ejemplo clavo, canela, ans, etc.). Aunque esta clasificacin es muy general nos resultar til para propsitos de estudiar algunos aspectos fitoqumicos de los monoterpenos, los sesquiterpenos y los fenilpropanos, sin embargo existen clasificaciones ms complejas como que tienen en cuenta otros aspectos qumicos.

Alcoholes

Aldedos

Cetonas

CHOO

OH

Mentol

Citral

Alcanfor

ter

Perxido

sterO

Fenol

O

O

O

O

OH

Eucaliptol

Ascaridol

Acetato de linalilo

Timol

Terpenoides Funcionalizados

Monoterpenos

Sesquiterpenos

Limoneno

p-Cimeno

-Pineno Terpenoides

Farneseno

Camazuleno

CHO

H3CO

OOH

OCH3

O

Anetol

Eugenol

Safrol Fenilpropanoides

Aldedo cinmico

Aplicaciones y usos Las aplicaciones de los aceites esenciales y de las esencias en general, son mltiples y variadas. Se utilizan tanto por sus propiedades aromticas, en la industria alimentara, en perfumera y en la industria de productos de limpieza, como por sus propiedades farmacolgicas, en la industria farmacutica. Igualmente las acciones farmacolgicas son muy variadas tanto en su utilizacin por va tpica (va externa), como en su uso por va interna. Las acciones ms frecuentes se esquematizan en la siguiente tabla y algunas se amplan a continuacin. Va externa Antispticos Antiinflamatorios Rubefacientes Insecticidas y repelentes Desodorantes Cicatrizantes Analgsicos Vulnerarios Va interna Expectorantes Antiinflamatorios Carminativos Colerticos y/o colagogos Estomacales Digestivos Antiespasmdicos Diurticos Sedantes Antispticos Estimulantes cardacos Estimulantes circulatorios.

Antispticos: frente microorganismo grampositivos y gramnegativos e incluso frente a hongos productores de micosis y ciertas levaduras (Candida sp.). El poder antisptico es variable segn las caractersticas estructurales de los componentes del aceite esencial, el cual puede tener un elevado poder antisptico, si el aceite posee componentes con grupos fenol, un poder antisptico medio si el aceite posee componentes con funcin alcohol y un bajo poder antisptico si el aceite posee componentes con funcin cetona. Por esta actividad biolgica, los aceites esenciales se utilizan como antispticos de las vas respiratorias (tomillo, eucalipto, etc.) o de las vas urinarias (hojas de buch). Antiespasmdicos: Disminuyen los espasmos gastrointestinales y aumentan las secreciones gstricas, por lo que se usan sobre el aparato digestivo como euppticos (o carminativos, es decir, facilitan la eliminacin de los gases), digestivos, estomacales, colagogos (facilitan la salida de bilis de la vescula biliar al duodeno) y colerticos (facilitan la secrecin de la bilis por parte de las clulas hepticas). Suelen aumentar las ganas de comer (aperitivos) por que aumentan las secreciones salivares y gstricas. Sedantes: Algunos componentes de los aceites esenciales tienen acciones sedantes en estados de nerviosismo y ansiedad. Accin irritante: Algunas esencias aplicadas por va tpica (sobre la piel) tienen un efecto rubefaciente, es decir, aumentan la circulacin sangunea y epidrmica y producen un enrojecimiento. Otros aceites son cicatrizantes y vulnerarios (ayudan a sanar heridas y llagas). Aplicados por va interna actan sobre el rbol bronquial, fluidificando las secreciones respiratorias y facilitando su eliminacin, y son por tanto expectorantes; tambin pueden actuar sobre el aparato renal ejerciendo una accin diurtica que generalmente no suele aprovecharse porque, como efecto indeseable, suelen producir hematuria (emisin de orina con sangre). Analgsicos: Ciertas esencias aplicadas por va tpica presentan una accin analgsica frente a dolores musculares, dolores en las articulaciones, etc. Tambin surten un efecto antiinflamatorio.

En relacin a la forma de uso, los aceites esenciales se pueden utilizar a partir de la droga vegetal que contiene los aceites esenciales, igualmente los aceites esenciales extrados de la droga vegetal o los productos concretos, aislados del aceite esencial. A continuacin se esquematizan las formas de uso principales, dependiendo del rea: Uso farmacolgico Droga vegetal: infusin, preparados galnicos. Aceites esenciales: por sus acciones farmacolgicas, tambin como aromatizantes (correctores del sabor y del aroma). Productos aislados Uso alimentario Uso en perfumera y Otras industrias cosmtica Droga vegetal. Aceites esenciales. Aceites esenciales. Aceites esenciales. Productos aislados. Productos aislados. Productos aislados.

No obstante, muchos de los aceites esenciales resultan txicos, por lo que se debe de controlar su uso y administracin. Hay efectos txicos sobre el sistema nervioso, neurotoxicidad, convulsiones, asfixia, y otros. Algunos incluso resultan mortales a dosis muy bajas (por ejemplo, dos gramos de mentol pueden producir la muerte de un adulto). Principales drogas con aceites esenciales: A continuacin se muestran algunas de las principales especies productoras de aceites esenciales y se indican los principales componentes del aceite esencial y las principales acciones de la droga vegetal, que en ocasiones no son debidas al aceite esencial. Droga/especie Hojas de eucalipto Eucalyptus globulus Sumidad florida de tomillo, Thymus vulgaris. Fruto del ans estrellado, Illicium verum. Fruto del ans, Pimpinella anisum. Frutos del hinojo, Foeniculum vulgare. Hojas del boldo, Peumus boldus. Hojas de romero, Rosmarinus officinalis. Hojas de menta, Mentha piperita. Hojas de melisa, Melissa officinalis. Captulos florales de manzanilla, Matricaria chamomilla. Rizoma y raz de valeriana, Valeriana sp. Botn floral del clavo, Syzygium aromaticum. Componentes Cineol (eucaliptol), -pineno, felandreno. Timol, carvacrol, cimol, linalol, borneol, geraniol. Anetol, estragol, safrol, limoneno, linalol, anisaldehdo, cido ansico. Anetol, anisaldehdo, -pineno, cariofileno, limoneno. Acetol, metilchavicol, anisaldehdo, fenchona. Cineol, para-cimeno, ascaridol. Borneol, alcanfor, cineol. Aplicaciones Antisptico respiratrio, rubefaciente, expectorante, mucoltico. Antitusivo, antisptico, expectorante. Eupptico, estomacal, carminativo, estrognico, antiespasmdico. Eupptico, estomacal, carminativo, estrognico, antiespasmdico. Carminativo, estomacal, expectorante. Colertico, colagogo, diurtico, eupptico. Colertico, carminativo, antiseptico. Carminativo, estomacal, antiespasmdico. Antiespasmdico, carminativo, estomacal. Antiinflamatorio, carminativo, estomacal, antiespasmdico.

Mentol, mentona, acetato de mentilo, mentofurano. Geranial, neral, geraniol, citronelal. Camazuleno, -biasbolol, oxidos de bisabolol.

Borneol y sus esteres, valeranona, kesano. Eugenol, cariofileno.

Sedante, relajante, antiestrs.

Bactericida, fungicida, analgsico.

3.3. Saponinas Las saponinas son hetersidos (azcar + aglicn) que se caracterizan por su capacidad para producir espuma cuando se agita una solucin acuosa que las contiene. Se forma espuma debido a que las saponinas disminuyen la tensin superficial del agua. Son por lo tanto tensioactivos naturales. Estructura qumica y clasificacin Las saponinas son estructuras formadas por una parte glucdica (azcar) y una parte no glucdica (aglicn) denominada sapogenina. Segn el nmero de uniones de las unidades glucdicas al aglicn se denominan: 3.3.1. Saponinas monodesmosdicas: En donde el azcar o azucares se unen por una nica posicin al aglicn, generalmente el OH en la posicin 3. Aglicn 3.3.2. Saponinas bidesmosdicas: El azcar o azucares se unen por dos puntos al aglicn. Las saponinas se clasifican tambin segn la naturaleza del aglicn. Las que tienen aglicn triterpnico se denominan saponinas triterpnicas y las que lo tienen con estructura esterodica se denominan sapo