Upload
gonzalo-garrido
View
220
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
qweqweqweeqwe
Citation preview
Complejo Mayor deHistocompatibilidad
MHCMayor
HistocompatibilityComplex
Prof. Claudio Zúñiga Martí
Molécula de Histocompatibilidad
CD4CD8
ANTIGENOS ENDOGENOS
• PROTEINAS PRESENTES EN EL CITOSOL DE LA CELULA PRESENTADORA GENERALMENTE DE ORIGEN VIRAL O DE OTROS PATOGENOS PRESENTES EN EL CITOSOL Y PROTEINAS PROPIAS ANÓMALAS
• ESTAS PROTEINAS SON PROCESADAS EN EL CITOSOL Y GENERAN PEPTIDOS QUE INGRESAN AL RETICULO ENDOPLASMICO RUGOSO ( RER )
• ALGUNOS DE ESTOS PEPTIDOS SE ASOCIAN EN EL RER A MOLECULAS PRESENTADORAS DENOMINADAS MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) DE CLASE I Y SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS T CD8
RER
Proteínas extrañas (virales) o propias, citosólicas
LT CD8
• Un gran número de proteínas sintetizadas en losribosomas resultan anómalas
• Estas seudoproteínas llamadas ProductosRibosomales Anormales (DRiPs) deben serenviados al Proteasoma para su degradación yreciclaje de aminoácidos.
• Pero esto ocurre junto con las proteínas depatógenos, por lo tanto ambas generaránpéptidos que pueden ser presentados a losLinfocitos T CD8
¿ Por qué presentar proteínas propias ?
HSP : PROTEINAS DE SHOCK TERMICO
PROTEASOMA
Ubiquitina DRiPs, proteínas envejecidas y de patógenos para ingresar al Proteasoma deben ser señalizadas por una proteína llamada Ubiquitina.
RER
Proteína propia o extraña
DRIPs o virales Envejecidas
Virales CualquierCélula Nucleada
Para armar la molécula MHC I se necesitan las chaperonas Calnexina , Calreticulina y ERP57. Para unir el péptido se necesita Tapasina
Proteína Viral
Calreticulina
ANTIGENOS EXOGENOS
• PROTEINAS INCORPORADAS POR ALGUN MECANISMO DE ENDOCITOSIS POR LA CELULA PRESENTADORA GENERALMENTE DE ORIGEN BACTERIANO O PARASITOS INTRACELULARES
• ESTAS PROTEINAS SON PROCESADAS EN LOS ENDOSOMAS Y/O LISOSOMAS Y GENERAN PEPTIDOS QUE INGRESAN A ENDOSOMAS DENOMINADOS MIIC DONDE TAMBIEN EXISTEN PEPTIDOS PROPIOS
• ALGUNOS DE ESTOS PEPTIDOS PROPIOS O EXTRAÑOS SE ASOCIAN EN EL MIIC A MOLECULAS PRESENTADORAS DENOMINADAS MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) DE CLASE II Y SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS T CD4
������������
� ���
� ��� �
Endógeno
ExógenoLT CD8 LT CD4
Endosome MIIC
Cadena Invariante
Presentación cruzada de Ags exógenos y endógenos
LTCD8LTCD4
Exogenous proteins internalized by phagocytosis are retrotranslocated to the cytoplasmic side of phagosomes.
El MHC se descubrió como un loci genético que codificaba para
moléculas que eran responsablesdel rechazo agudo de injertos
tisulares que se realizaban entre cepas consanguíneas de ratones
Sistema H-2
El MHC en humanos se describió al analizar anticuerpos en sueros de personas politransfundidas o con rechazo a trasplantes los que reaccionaban con antígenos de superficie de leucocitos HLA = Human Leukocyte Antigens
Premio Nobel de Medicina 1980
George Snell
Jean Dausset
Baruj Benacerraf
Las moléculas MHC mediaban las interacciones celulares en la respuesta Inmune. Genes Ir
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)
Humano(HLA) Perro (DLA) Gato (FLA) Cerdo (SLA) Equino (ELA)
Ratón (H-2) Rata ( RT1)
Bovino (BoLA)
Procesamiento
TAP1/2DMLMP2/7tap
Procesamiento
Procesamiento
A B
Clase I
Clase II
Clase III
Inflamación Hsp TNF LT MIC
C4 B C2
C4 B C2
C4 B C2DP DQ DR B C E A G HFE
K I-A I-E D L Q T M
DI DY DO DN DQ DR
Inflamación
Inflamación
K
αααα ββββ αααα ββββ
GENES DEL COMPLEJO MHC• Clase Ia (clásicos) - asociados a la presentación de
antígenos proteicos • “Clase Ib (no clásicos)”- asociados a distintas
funciones• Clase II (clásicos) - asociados a la presentación de
antígenos proteicos • Clase III (clásicos) - componentes del complemento• Genes de moléculas que actúan en el procesamiento
de antígenos• Genes de enzimas y de citoquinas
MOLECULAS CLASE I
CLASE Ia CLASE Ib� Se expresan en todas Se expresan sólo en
las células nucleadas algunos tipos celulares
� Presentan un alto Presentan un bajo Polimorfismo Polimorfismo
� Su función es presentar Cumplen variadas péptidos propios y extraños funciones pero que no
a los Linfocitos T CD8 tienen que ver con la presentación antigénica
MHC y EMBARAZOMOLECULAS MHC Clase Ib
�Las células del embrión pueden ser reconocidas como extrañas por los Linfocitos T CD8 y por las células NK de la madre�Las células embrionarias no expresan moléculas MHC Clase Ia por lo tanto no hay reconocimiento por parte de los Linfocitos T CD8 citotoxicos�Esa misma condición haría a estas células un blanco adecuado para las células NK
Citotoxicidad por Linfocitos NK
Receptor de Inhibición
Receptor de Activación
Ligando de Activación
MHC Ib
La molécula HLA-E presenta péptidos propios derivados de otras moléculas MHC y se une a los receptores de inhibición CD94/NKG2A impidiendo la activación de la célula NK. En la infección con Citomegalovirus , un segmento de la proteína viral UL40 substituye al péptido propio e induce la inhibición de la respuesta mediada por NK
Todos los genes MHC que se encuentran en un cromosoma constituyen un HAPLOTIPO. Todos los individuos tienen un haplotipo derivado de la madre y otro derivado del padre
B11 A37C8
B34 C16 A45Cromosoma 6 : Haplotipo Paterno. Genes Clase Ia
Cromosoma 6 : Haplotipo Materno. Genes Clase Ia
CODOMINANTES
α1 α2 α1 α2 α1 α2 α1 α2
α3α3α3α3ββββ-2m
Molécula Clase I
α4α4α4α4α5α5α5α5
α1α1α1α1
α2α2α2α2
α3α3α3α3α4α4α4α4
β1β1β1β1
β2β2β2β2
β3β3β3β3β4β4β4β4
péptido
Molécula Clase II
Molécula MHC Clase I presenta péptidos de 9 aminoácidos ubicado entre los dominios α1 y α2
Dominio reconocido por la proteína CD8 del Linfocito T
Sólo la cadena αααα es codificada por los genes B,C y A
Número de moléculas codificadas en el MHC
� Cada individuo heterocigoto normalexpresa como máximo seis moléculas claseIa diferentes en forma codominante en cadacélula, las que contienen cadenas �
derivadas de los dos alelos de los genesHLA-A, HLA-B y HLA-C que han sidoheredados de los padres
Unión del péptido a la molécula MHC
- Una misma molécula MHC puede presentar muchos péptidos distintos siempre que compartan los residuos de anclaje- No se observa discriminación entre péptidos de antígenos propios y no propios, presenta ambos- La unión con el péptido estabiliza la molécula MHC permitiendo su expresión en la membrana
Residuos de Anclaje : Aminoácidos 2 y 9 del péptido
2 9
HLA-B7 puede presentar cualquier péptido siempre que tengan como Aminoácido 2 : Leucina y como Aminoácido 9 : Prolina
1 34 6
8
Molécula HLA-B7Bolsillos
MOLECULAS CLASE II
� Se expresan preferentemente en Células Presentadoras de Antígeno Profesionales ( Linfocitos B, Células Dendríticas y Macrófagos )
� Son moléculas altamente Polimórficas� Presentan péptidos propios y extraños, de
alrededor de 15-25 aminoácidos, a los Linfocitos T CD4
MHC class II molecule structure
CD4
β1β1β1β1 α1α1α1α1
RESIDUOS DE ANCLAJE
β2 α2 β1 α1 β2 α2 β1 α1 β1 β2 β3 α
DRDQDP
= pseudogenes no expresados
Expresados en la
superficie celular
Codificados
Cada individuo puede heredar y expresar ocho alelos MHC clase II, cuatro de cada progenitor (un set de DP, DQ , DR y DR’ en cada uno de los haplotipos parentales)
Ia
Ib
Alelos α α α α Alelos ββββ α α α α x ββββ
Elevado Polimorfismo del Sistema MHC
Expresión de moléculas MHC en diferentes tipos celulares
Los genes MHC se expresan en forma codominante en cada Célula
MHC Ia
MHC IMHC II
Activación y regulación de la respuesta inmnune por exosomas (vesículas extracelulares derivadas de la membrana plasmática )
Genes MHC se heredan como haplotipo
HLA
HLA
HLA
H-2a
H-2f
H-2s
La única diferencia entre las tres cepas de ratones son sus genes MHC = Cepas Congénicas
MOLECULAS CD 1
• CADENA ALFA Y BETA-2-m COMO Ia e Ib• CROMOSOMA 1 HUMANO• NO POLIMORFICAS COMO CLASE Ib• TRAFICO ENDOSOMAL COMO CLASE II• CD 1 a, b y c PRESENTAN GLICOLIPIDOS Y LIPIDOS A
LINFOCITOS CD4 , CD8 , ΝΚΤ y LT γ /δ• SE EXPRESAN PRINCIPALMENTE EN CELULAS
PRESENTADORAS PROFESIONALES COMO CLASE II• CD1d PRESENTAN PREFERENTEMENTE A NKT
β−2m
β−2m