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Fundación H. A. Barceló – Facultad de Medicina 2do.AÑO
MICROBIOLOGÍA Y
PARASITOLOGÍA GENERAL Y
ALIMENTARIA
Módulo 5 – Peligros químicos implicados en Enfermedades Transmitidas por
Alimentos.
UNIDAD 2: Introducción a la Toxicología de alimentos. Toxicocinética – Distribución,
Biotransformación, Excreción. Toxicodinámica.
Docentes
Dra. Susana Carnevali de Falke
Dra. Maria Claudia Degrossi
Microbiología y Parasitología General y Alimentaria Módulo 5 ‐ Unidad 2
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OBJETIVO
− Conocer y comprender los conceptos claves relacionados a la Toxicología de Alimentos.
− Comprender el mecanismo de acción de las sustancias tóxicas que ingresan al
organismo junto a los alimentos.
− Distinguir las fases o procesos fundamentales cuyo fin último es la producción de efectos
perjudiciales para el organismo diana: la fase de exposición, la fase toxicocinética y la
toxicodinámica.
− Comprender y relacionar qué pasa en cada una de ellas.
EJES TEMÁTICOS
− Generalidades.
− Distribución. Biotransformación. Excreción.
− Fase toxicodinámica.
GENERALIDADES
En este módulo continuaremos con el estudio de las fases de la toxicocinética: distribución,
biotransformación y excreción. También estudiaremos la fase toxicodinámica.
2.2.- DISTRIBUCIÓN. La distribución, segunda fase de la toxicocinética, se podría definir
como el paso del tóxico, una vez absorbido en el tracto digestivo, desde la sangre a los
diferentes tejidos donde ejercerá su acción o bien se acumulará. La distribución dependerá
fundamentalmente de su capacidad para atravesar membranas y de su afinidad por distintas
moléculas endógenas. Algunos no pueden pasar las membranas fácilmente, limitando así su
distribución. Otros se acumulan en diferentes partes del cuerpo como resultado de una
fuerte afinidad físico-química, transporte activo o alta liposolubilidad.
Transporte de los xenobióticos: La mayor parte de los xenobióticos son transportados por
el plasma o captados por las proteínas plasmáticas. En este último caso los xenobióticos se
pueden ligar reversiblemente a las proteínas plasmáticas, por ejemplo albúmina, transferrina
para el hierro, la ceruloplasmina para el cobre y las lipoproteínas para sustancias muy
liposolubles (DDT). Esto afecta su distribución, ya que remueve el tóxico de su interacción
con el potencial sitio de acción. El tóxico unido a proteínas no es activo, debido a su gran
tamaño molecular que le impide difundir a los tejidos o ser excretado. Sólo la fracción libre
es la toxicológicamente activa por ser capaz de atravesar las membranas biológicas y llegar
al lugar selectivo donde ejercerá su efecto.
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− Dentro de la circulación, la porción no-ligada (libre) está en equilibrio con la porción ligada,
la que constituye un “depósito” del tóxico, que lo va liberando lentamente. En consecuencia
la unión a proteínas plasmáticas afecta la distribución de estas sustancias, prolongando su
vida media dentro del cuerpo y afecta la dosis umbral de toxicidad. Por ejemplo en las
hipoproteinemias la cantidad de tóxico libre es mayor.
Figura 1.- Distribución
Tal como se observa en la Fig.1 una vez absorbido los xenobióticos, pueden dirigirse a: sus
sitios de acción; a diversos órganos para su biotransformación; a uno o varios almacenes de depósito. Los almacenes de depósitos son los sitios donde se puede
acumular el compuesto, pero que no es su sitio de acción. Ejemplos de almacenes de
depósito son el hígado, los riñones, el tejido adiposo y el tejido óseo.
La tendencia de distintas sustancias a almacenarse en el organismo depende de sus
propiedades químicas.
Por ejemplo las sustancias orgánicas más polares tienden a unirse a proteínas sanguíneas y
a las de los tejidos blandos; las sustancias inorgánicas semejantes al calcio suelen
almacenarse en el tejido óseo (flúor, plomo, estroncio); los tejidos grasos pueden almacenar
sustancias liposolubles. Ejemplo los bifenilospoliclorados PCBs.
− Además de estos sitios de almacenamiento, el hígado y el riñón concentran y retienen
ciertas sustancias (unión a proteínas).
− Cuando se eliminan los sitios de unión, las sustancias ligadas pasan a la circulación
general en forma libre. Por ejemplo, cuando una persona, que haya consumido grandes
cantidades de vitamina A (depósito en tejido graso), pierde peso rápidamente, se libera la
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vitamina A contenida en los depósitos, pasando a la circulación y produciendo síntomas de
hipervitaminosis.
Durante la distribución el xenobiótico puede ver restringido su paso por membranas
selectivas, a las que se considera barreras de exclusión, tales como:
− La barrera hemato-encefálica, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso
Central de la exposición a muchas substancias químicas. Consiste de tres mecanismos de
exclusión: a) las células epiteliales de los vasos capilares del SNC están íntimamente unidas
no dejando poros acuosos entre las células. Esto impide la difusión de substancias polares
de bajo peso molecular; b) los capilares del SNC están rodeados de células gliales
(astrocitos) imponiendo una película adicional que cruzar; c) la concentración de proteínas
en el líquido intersticial del SNC es la más baja de todo el organismo, haciendo que los
lípidos no cuentan con transportadores intercelulares. La protección que proporciona la
barrera varía, de una región del cerebro a otra, debido a las diferencias en el suministro de
sangre y en la permeabilidad de la barrera. En el niño está menos estructurada siendo, por
tanto, más accesible a determinados tóxicos que raramente originaría patología alguna en el
adulto (ej. encefalitis por el plomo).
− Lo mismo sucede con la barrera hemato- placentaria que protege al feto y se comporta
como una barrera lipoide fácilmente atravesada por los compuestos liposolubles y con
mucha dificultad por los hidrosolubles; y en la barrera testicular que protege a los
testículos. Debe notarse que la placenta tiene capacidad de biotransformación,
eventualmente detoxificante y protectora del feto.
Los tres factores que más influencian la distribución son:
− el flujo sanguíneo (el flujo es mucho mayor en hígado, riñón, músculo, cerebro y piel) y
mayor o menor vascularización del tejido. Aquellos tejidos con mayor aporte sanguíneo
tendrán más probabilidad de incorporar al tóxico desde el torrente sanguíneo. En líneas
generales los tejidos se pueden dividir en 3 grupos en función de su vascularización: en
primer lugar el cerebro, corazón y riñón, que son los mejor vascularizados; en segundo
lugar, el músculo y piel y, en tercer lugar, tejidos óseo y adiposo.
− tipo de intoxicación. La fijación de los tóxicos no es igual en una intoxicación aguda o
crónica. Ejemplos: el plomo en la intoxicación aguda se fija en hígado y riñón, mientras que
en la intoxicación crónica se fija fundamentalmente en la médula ósea y faneras. El benceno
en la intoxicación aguda se fija preferentemente en el SNC (origina una depresión), en
cambio en la intoxicación crónica se fija fundamentalmente a nivel de la médula ósea,
produciendo aplasia medular.
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− la afinidad de los distintos órganos o tejidos por el agente, dado por las propiedades
de las distintas membranas (uniones específicas). Por ejemplo la fijación de Plomo en los
huesos.
Afectan también a la distribución el estado general del organismo, el estado funcional de los
órganos, el equilibrio hormonal y otros factores.
2.3.- BIOTRANSFORMACIÓN. Se denomina así al conjunto de reacciones que sufren los
tóxicos en el organismo, convirtiéndolos en especies químicas distintas que pueden ser
menos o más dañinas que el tóxico original.
El objetivo principal de la biotransformación es reducir la posibilidad de que un xenobiótico
cause daño en el tejido blanco, para lo cual el organismo posee rutas metabólicas cuya meta es incrementar la solubilidad de éste en agua de manera que pueda ser excretado. Todos los xenobióticos que llegan al intestino delgado y se absorben, pasan al
hígado por medio del sistema portal.
El conjunto de reacciones metabólicas se llevan a cabo fundamentalmente en la fracción
microsomal hepática (retículo endoplásmico liso de los hepatocitos).
Como veremos más adelante, en el hígado las sustancias pueden ser transformadas en
metabolitos hidrosolubles que pueden ser eliminadas por la orina o por las heces. El hígado
también puede transformar la sustancia absorbida en otras substancias más tóxicas. El paso
inicial por el hígado resulta por lo tanto muy importante para comprender el comportamiento
del xenobiótico en el organismo.
Existen otros sistemas enzimáticos, que se encuentran en el SNC, riñón, pulmón, intestino,
adrenales, testículos, ovarios, placenta, etc. aunque en menor proporción que en el hígado.
La biotransformación tiene interés toxicológico porque puede:
1.- Tener acción detoxificante. Los procesos de detoxificación normalmente consisten en
incrementar la polaridad de los xenobióticos lo cual los hace menos difundibles a través de
El hígado es el órgano con más capacidad para
la biotransformación de sustancias extrañas al
organismo, puesto que tiene una posición
estratégica en relación a la entrada de estas por
el tracto gastrointestinal, tal como se aprecia en
la Fig. 2.
Figura 2.- Posición estratégica del hígado para
interceptar tóxicos ingeridos (Fuente: Valle Vega
y Florentino).
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las membranas biológicas y más solubles en el agua, lo cual facilita su excreción urinaria o
por las heces. Estos procesos reducen la cantidad de tóxico que penetra al tejido blanco, así
como, el tiempo de permanencia del tóxico dentro del organismo y, por lo tanto reducen la
magnitud del daño probable a las células del tejido blanco. Por ejemplo, la detoxificación del
benceno, consiste en su oxidación a fenol, que es 100 veces más soluble en agua, y su
posterior sulfatación produce un compuesto que tiene una solubilidad mucho mayor. El
resultado de estas dos reacciones es la producción de un compuesto que es 500 veces más
soluble en el agua que el xenobiótico original y que, por lo tanto se excreta mucho más
fácilmente en orina.
2.- Generar productos más tóxicos. A este proceso se le denomina bioactivación. Ejemplos son el paration (un insecticida organofosforado) se metaboliza por oxidación a
paraoxón que es el responsable de la inhibición de la acetil-colinesterasa; el metanol se
oxida por la acción de la ADH a formaldehido y ácido fórmico, que son los responsables de
la toxicidad del metanol. También es importante cuando se producen especies químicas
muy reactivas, normalmente compuestos electrofílicos con gran afinidad por los nucleófilos
(ADN, proteínas y lípidos), que pueden generar productos de aducción. La aducción del
ADN es un tema de gran importancia, ya que da por resultado la transformación de las
células normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno es un cancerígeno que es bioactivado
en el hígado, formando un epoxidiol altamente electrofílico que se liga al ADN.
Las reacciones de biotransformación se llevan a cabo en dos fases: Fase I y Fase II.
La Fase I es un conjunto de reacciones, catalizadas por un sistema complejo de enzimas,
que convierten los xenobióticos no polares en compuestos solubles en agua y los preparan
para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II. Esto se logra
transformando los grupos funcionales del xenobiótico, o bien introduciendo nuevos grupos.
La Fase II son reacciones de conjugación catalizadas por un conjunto de enzimas, la
mayoría de ellas localizadas en el citosol. Consisten en agregar un grupo polar de tamaño
relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos
originales que contienen los grupos funcionales apropiados, lo cual incrementa mucho la
solubilidad en agua del xenobiótico y facilita su excreción.
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Figura 3.- Reacciones de biotransformación (Fuente: Tejedor).
2.3.1.- Reacciones de Fase I. Comúnmente son reacciones de:
OXIDACIÓN. Son las reacciones más abundantes en la fase I y catalizadas por enzimas
localizadas en el retículo endoplásmico celular, por ello se llaman microsomales. Entre ellas
están las:
Figura 4.- Actividad enzimática Citocromo P-450
Otras enzimas que catalizan reacciones de oxidación son las monoxigenasas con FAD
y enzimas no microsomales tales como la alcohol-deshidrogenasa, aldehído deshidrogenada, peroxidasas.
REDUCCIÓN. Son catalizadas por enzimas redox, llamadas generalmente reductasas.
Actúan sobre aldehídos y cetonas y sobre otros grupos como disulfuro, sulfoxido, quinona,
azo o nitro, etc. En estos últimos promueven la transformación de nitroderivados aromáticos
a aminas. También son importantes las deshalogenaciones reductoras.
HIDRÓLISIS. Enzimas importantes son la epóxido hidrolasa y ciertas estearasas y
amidasas.
Monooxigenasas dependientes del Citocromo P450. Llamadas también
“oxidasas de función mixta”, requiere del
NADPH como donador inicial de
electrones y oxígeno molecular como
oxidante. Son las más importantes de la
Fase I.
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Las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones, producidas por las
enzimas de esta fase.
2.3.2.- Reacciones de Fase II. Las conjugaciones se pueden lograr mediante las reacciones
que se observan en la Tabla 1:
Reacción Enzima Grupo que reacciona Excreción Glucuronidación(ácido UDP glucurónico)
UDP glucuronil transferasa
-OH, -COOH, -NH2, -SH,
Bilis y orina
Sulfatación (sulfato) Sulfo-transferasa -NH2, -OH Orina Cojugación con Aminoácidos
Acil-transferasa -COOH Orina
Conjugación glutation (gGLU-CYS-GLY)
Glutation-S-transferasa Epóxidos, peróxidos, haluros orgánicos,
metilación (S- adenosil-metionina)
metiltransferasas -OH, -NH2, SH,
Acetilación (acetil Co-A) N-acetiltransferasas -NH2, -SO2NH2, -OH,
Tabla 1.- Reacciones de Fase II.
2.3.3.- Factores que afectan la biotransformación: Las reacciones de biotransformación
juegan un rol importante en eliminar los xenobióticos que han ingresado al organismo con
los alimentos. Pueden estar afectadas por factores endógenos o exógenos. Dentro de los
primeros encontramos:
o Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)
o Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)
o Especie
o Raza
o Condición clínica o fisiológica
− Dentro de los factores externos o exógenos, encontramos la dieta, que ejerce efectos
manifiestos en la toxicidad de ciertas sustancias, lo cual se debe generalmente a
alteraciones de la capacidad metabólica. Una deficiencia en cualquiera de los nutrientes
necesarios para las transformaciones de cualquiera de las fases I y II podría ocasionar una
menor actividad de estos sistemas. Por ejemplo, las deficiencias proteicas disminuyen los
niveles de NADPH citocromo P-450 reductasa
2.4.- EXCRECIÓN. Se lleva a cabo utilizando los mismos mecanismos que para excretar los
desechos metabólicos endógenos. Las principales vías de excreción son la orina y heces.
Otra vía la constituye el aire exhalado, a través del cual se excretan sustancias volátiles.
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Excreción renal. La vía más importante de eliminación de sustancias tóxicas de la dieta es
la urinaria, donde la sustancia, transportada por la sangre, es filtrada a través del glomérulo
y transportada a través de los túbulos hasta el túbulo colector, donde la orina ya formada es
llevada a la vejiga urinaria.
Figura 5.- Eliminación renal (Fuente: Hernández Jerez).
Los compuestos lipofílicos, al atravesar mejor las membranas, se reabsorben en mayor
proporción que los xenobióticos polares o, desechos endógenos, y la excreción renal de
xenobióticos lipofílicos es proporcionalmente menor.
Eliminación por heces. Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten de la
ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier
dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorción 100%. La
flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las
heces, esto contribuye a la excreción de tóxicos. Hay también una pequeña contribución de
la difusión pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino.
Bilis. La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. Las
substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan más fácilmente por esta vía.
Algunos iones metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y compuestos neutros se
pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Algunos tóxicos, una vez
transformados en el hígado pasan a la bilis. Se trata de sustancias polares, con un PM > 500
daltons y que presentan grupos ionizables en su molécula. Desde la bilis se excretan
finalmente en las heces. En su pasaje por el intestino, algunos compuestos pueden ser
biotransformados por la microflora intestinal, debido a la acción de la β-glucuronidasa,
restaurando la sustancia activa, que puede ser reabsorbida y llevada nuevamente al hígado.
Este fenómeno, se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que se
incremente la permanencia del tóxico en el organismo.
Para que una sustancia sea eliminada por la
orina es necesario que sea soluble en agua. Por
lo tanto, es un proceso que está fuertemente
influenciado por las propiedades físicoquímicas
de compuesto excretar. Al igual que en la
absorción, el pH vuelve a ser un factor
fundamental para la excreción de sustancias
ionizables. La reabsorción de xenobióticos es en
la mayoría de los casos pasiva.
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Figura 6.- Recirculación entero-hepática.
− Otros mecanismos. Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva
constituyen otras vías de excreción de tóxicos.
La leche constituye una vía importante en el caso de transporte de tóxicos de la madre
lactante al hijo (importante en nutrición infantil) y del ganado lechero al hombre. El pH
ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excreción de algunos
compuestos básicos pero también se pueden excretar algunos compuestos liposolubles e
iones similares al calcio.
− En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que
en el caso del sudor, pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y
empieza de nuevo el ciclo de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
− mediante la renovación normal del pelo y la piel.
3.- FASE TOXICODINÁMICA. La toxicodinámica estudia los mecanismos por los cuales
una sustancia produce daño en sus “diana”, es decir la parte del cuerpo en la origina
efectos adversos. Una diana puede ser un órgano íntegro, un tejido, una célula o un
componente subcelular. Ej. Sistema Nervioso, hígado, riñones, sistema hematopoyético,
receptores titulares, enzimas, proteínas transportadoras, lípidos de membranas celulares,
ADN, etc. Algunos xenobióticos tienen especificidad por algún órgano o tejido, es el caso
del monóxido de carbono que se une al grupo hemo de la Hemoglobina en los glóbulos rojos
desplazando al oxígeno, los pesticidas organofosforados que afectan la neurotransmisión
por inhibición de la acetilcolinesterasa, o los nitritos que producen metahemoglobinemia.
Otros, como por ejemplo el Plomo, pueden afectar a numerosos tipos celulares como las
células renales, nerviosas o los glóbulos rojos.
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El estudio de la toxicodinamia es importante para:
Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.
Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.
Aplicar pruebas diagnósticas.
Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.
Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él y en
segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle
que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en
mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido
blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia
determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o
facilitando su excreción.
La toxicocinética de los xenobióticos (absorción, distribución, acumulación,
biotransformación, eliminación) determina la dosis efectiva, es decir, la cantidad de producto
que alcanzará las estructuras diana de la toxicidad. Para que la sustancia ejerza su acción
tóxica sobre su diana, es necesario que esté biodisponible.
El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de tóxico que llegue en estado activo al sitio de acción y del tiempo que se le permita actuar allí.
El efecto tóxico, puede decirse que es la alteración del equilibrio fisiológico corporal y puede
ser:
reversible: consecuencia de un enlace débil estructura tóxica- receptor. Depende de la
presencia de tóxico. Desaparece el eliminar tóxico. Ejemplo carbamatos.
irreversible: consecuencia de enlace covalente tóxico-receptor. Daño persiste aún
cuando tóxico desaparece. Ejemplo pesticidas organofosforados.
Los efectos adversos para la salud de los contaminantes químicos presentes en los
alimentos pueden ser:
locales ocurren en la puerta de entrada. Por ejemplo, la ingesta accidental o la
contaminación de alimentos con sustancias cáusticas como el hidróxido de sodio, afectará
de modo local los tejidos que encuentre en su paso (boca, esófago, etc.).
sistémicos ocurren en un lugar distinto, después de que una sustancia ha sido absorbida,
distribuida y quizás incluso metabolizada. Algunas sustancias tóxicas, como los plaguicidas
organofosforados, pueden originar efectos tanto locales como sistémicos.
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Mecanismo de acción. Una vez que los xenobióticos son absorbidos por las diferentes
vías, sufre un conjunto de modificaciones cinéticas (transporte, biotransformación,
eliminación, etc.) que en última instancia determina la dosis efectiva, es decir, la cantidad de
producto que alcanzará las estructuras diana de la toxicidad.
Existen muchos blancos celulares para el daño. Éstos pueden ser receptores titulares,
enzimas, proteínas transportadoras, lípidos de membranas celulares, ADN, etc. La interacción del tóxico con la diana produce lesiones moleculares que resultan en algún tipo de alteración en la funcionalidad celular.
Mecanismo de acción: es la lesión bioquímica inicial responsable de las perturbaciones
fisiológicas y/o anatomo-patológicas derivadas de la interacción de un tóxico con un sistema
biológico
Figura 7.- Interacción de un tóxico con su diana.
Entre los efectos a nivel celular/bioquímico podemos mencionar:
− Alteración composición o fluidez membranas. Ejemplos DDT: afecta la zona lipídica de la
membrana, lo que provoca un estado de hiperexcitabilidad al favorecer la entrada de sodio,
algunos estrógenos como el etinilestradiol incorpora gran cantidad de colesterol,
proporcionando así rigidez, la faloidina (amanita faloides) disuelve la membrana, el etanol
tiene un efecto bifásico, inicialmente aumenta la fluidez pero de forma crónica produce
cambios en la saturación de los fosfolípidos con un aumento en la rigidez.
− Generación de hipoxia. Por ejemplo: la interferencia con el transporte de oxígeno a las
células (CO y tóxicos metahemoglobinizantes); la inhibición de los procesos enzimáticos
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implicados en la respiración tisular (CO, CNH); la compresión de sinosoides hepáticos que
originan isquemia (tetracloruro de carbono).
Otros mecanismos son: la interferencia con la función de proteínas, de receptores
endocrinos, la inhibición del metabolismo energético y la inhibición o inducción de enzimas,
alteraciones en la transcripción ADN-ARN, etc. Ejemplo de sustancias tóxicas que actúan a
estos niveles son por ejemplo el DDT, que desacopla la fosforilación oxidativa por inhibición
de la ATP sintetasa. Algunos xenobióticos con efecto genotóxico inducen daño al ADN
directa o indirectamente. Las mutaciones, por ejemplo, son efectos subcelulares en los que
algunas sustancias químicas tóxicas alteran el material genético.
El conocimiento de las manifestaciones de daño y de los blancos celulares potenciales permite estimar los efectos adversos potenciales, diseñar alternativas y sugerir acciones terapéuticas y antagónicas para bloquear o revertir los efectos dañinos.
Defensas contra la acción de los tóxicos. Los organismos tienen defensas para manejar
la agresión química y cuentan con:
− las barreras físicas y mecánicas
− las enzimas de las dos fases de biotransformación
− la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen las especies tóxicas
− las proteínas plasmáticas que ligan los tóxicos en el plasma sanguíneo impidiendo su
difusión hacia los tejidos
También cuenta con sistemas de reparación, como se aprecia en la Figura 8.
Figura 8.- Reparación o Daño.
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Cuando la dosis efectiva es muy elevada y el grado de alteración molecular sobrepasa, la
capacidad de reparación natural, resulta una lesión que puede dar lugar, después de un
tiempo de latencia más o menos largo, a un efecto clínico.
LA TOXICIDAD OCURRE CUANDO TODAS LAS DEFENSAS HAN SIDO VENCIDAS,
Incluidos los mecanismos de reparación.
En última instancia, el deterioro funcional de un sistema orgánico importante suele deberse
a alteraciones moleculares en determinadas células diana de ese órgano, provocadas por la
interacción del tóxico con ellas, lo cual conduce a la pérdida de homeostasis en otras partes
del cuerpo.
Ejemplos de efectos adversos. Algunos de ellos son:
Tracto gastrointestinal: Las sustancias muy cáusticas, como el hidróxido de sodio, al ser
ingeridas pueden causar efecto grave en el tracto gastrointestinal debido a que alteran la
constitución química de las células de las membranas.
Toxicidad dérmica: puede resultar por el contacto directo o la distribución interna en la
piel. El rango de efectos puede ir desde una leve irritación a severos cambios, tales como
corrosión, hipersensibilidad y cáncer de piel. Ejemplos de toxicidad dérmica son:
− Irritación dérmica debida a la exposición de la piel a la gasolina.
− Corrosión dérmica debido a la exposición de la piel a hidróxido de sodio (lejía)
− Hipersensibilidad dérmica debido a la exposición de la piel a la hiedra venenosa
− Cáncer de piel debido a la ingestión de arsénico o la exposición de la piel a la luz UV.
Inmunotoxicidad: es la toxicidad del sistema inmune. Puede tomar diversas formas:
hipersensibilidad (alergia y autoinmunidad), inmunodeficiencia, y proliferación incontrolada
(leucemia y linfoma).
Hepatotoxicidad: es la toxicidad producida en el hígado, conductos biliares y vesícula
biliar. El hígado es particularmente susceptible a los xenobióticos debido al gran flujo de
sangre y a su rol en el metabolismo. Debido a esto está expuesto a altas dosis de agentes
tóxicos o a sus metabolitos. Las sustancias hepatotóxicas se clasifican de acuerdo con el
efecto nocivo que producen en el hígado. Algunas causan acumulación excesiva de lípidos;
otras pueden producir la muerte de las células, es decir necrosis, otras producen colestasis,
es decir la disminución de la secreción de bilis, lo que produce ictericia, otras cáncer
hepático y otras cirrosis.
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Nefrotoxicidad: el riñón es altamente susceptible a los agentes tóxicos por dos razones.
Un gran volumen de sangre fluye a través de él y la gran cantidad de toxinas que filtra
pueden concentrarse en los túbulos renales. Nefrotoxicidad es la toxicidad en los riñones.
Puede producir toxicidad sistémica causando:
− Disminución de la capacidad para excretar los deshechos orgánicos
− Incapacidad para mantener los fluidos del organismo y el balance electrolítico
− Disminución en la síntesis de hormonas esenciales (como la eritropoyetina)
Varias sustancias químicas pueden producir efectos nocivos en los riñones por mecanismos
de acción diferentes. Los metales pesados como mercurio, cadmio, cromo y plomo producen
efectos sobre el túbulo renal. Concentraciones elevadas de metales presentes en el filtrado
glomerular pueden dañar las funciones de los túbulos y producir la pérdida de grandes
cantidades de moléculas esenciales para el organismo como glucosa y aminoácidos. En el
caso de que la concentración de metales sea suficientemente alta puede ocurrir la muerte
de las células y alterar la función renal como un todo.
Neurotoxicidad (Sistema nervioso): representa el daño tóxico a las células del sistema
nervioso central (cerebro y médula espinal) y al sistema nervioso periférico (nervios fuera del
SNC). Los principales tipos de neurotoxicidad son:
− Neuropatías (injuria a las neuronas)
− Axonopatías (injuria a los axones)
− Demielinización (pérdida del aislamiento del axón, ejemplo Plomo)
− Interferencia con la neurotransmisión
Toxicidad reproductiva: involucra el daño tóxico del aparato reproductivo femenino o
masculino. Los efectos tóxicos pueden causar:
− Disminución de la libido e impotencia
− Infertilidad
− Interrupción del embarazo (abortos, muerte fetal o parto prematuro)
− Morbilidad infantil y muerte del infante
− Nacimientos múltiples
− Anormalidades cromosómicas y defectos de nacimiento
− Cáncer infantil
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El sistema reproductivo de hombres y de mujeres puede ser dañado por determinadas
sustancias químicas. En los hombres algunas sustancias como el Cadmio, pueden reducir o
impedir la producción de esperma.
Teratogenicidad: efecto tóxico adverso en el desarrollo del embrión o feto. Esto puede
producirse por una exposición ya sea de los padres antes de la concepción o de la madre y
el desarrollo del embrión-feto. Las sustancias químicas pueden desarrollar toxicidad por dos
métodos. Pueden actuar directamente sobre las células del embrión causante la muerte
celular o daño celular, produciendo un desarrollo anormal de los órganos. También pueden
inducir una mutación en las células germinales de los padres que luego es transmitida al
óvulo fertilizado. Algunos óvulos fertilizados mutados desarrollan en embriones anormales.
Ejemplo talidomida.
Carcinogenicidad: proceso complejo de muchas etapas que implica un crecimiento y
diferenciación celular anormal que puede conducir a cáncer. Al menos se reconocen dos
etapas. Ellas son la iniciación en la cual una célula normal sufre cambios irreversibles y la
promoción en la cual las células iniciadas son estimuladas progresando hasta producir
cáncer. Las sustancias químicas pueden actuar de iniciadores o de promotores. La
transformación neoplásica inicial se produce por una mutación de los genes celulares que
controlan las funciones celulares normales. La mutación puede provocar un crecimiento
celular anormal. Esto involucra una pérdida de los genes supresores que usualmente
impiden el crecimiento celular anormal. Muchos otros factores están involucrados (por
ejemplo, factores de crecimiento, inmunosupresión y factores hormonales).
DIETA Y ESTADO NUTRICIONAL. Muchos de los constituyentes de los alimentos que
consumimos influyen sobre el metabolismo y disposición de los compuestos exógenos. Las
interacciones directas de algunos nutrientes con tóxicos antes de la ingestión o dentro del
TGI pueden hacer que se disminuya la toxicidad y las deficiencias nutricionales pueden
incrementar la toxicidad de una sustancia.
Como se mencionó antes, una de las rutas más importante de biotransformación de tóxicos
es catalizada por el sistema de Oxidasas de Función Mixta (OFM) en los microsomas.
La deficiencia en ácidos grasos esenciales, de proteínas y el exceso de carbohidratos,
reducen la actividad OFM.
La deficiencia de proteínas también afecta la biotransformaciones Fase II, debido a que
limita la disponibilidad de cisteina que se necesita para la biosíntesis de glutatión.
En general, la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la actividad de las
monooxigenasas y la deficiencia en tiamina produce el efecto contrario.
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La deficiencia de vitamina A incrementa la susceptibilidad del tracto respiratorio a
cancerígenos.
La deficiencia de una o varias vitaminas del complejo B disminuye la actividad P-450
(algunas de las isoenzimas) y la UDP-glucuroniltransferasa. Las deficiencias de riboflavina
causan el incremento del nivel de actividad citocromo P-450 y la reducción de la NADPH-
citocromo P-450 reductasa.
Los alimentos también contienen cantidades apreciables de compuestos que son
inductores de OFM, tales como las flavonas, xantinas e indoles. Una dieta rica en indoles
produce un incremento de las tasas metabólicas de la oxidación y salida de xenobióticos del
plasma. Es posible que la inducción de estas rutas metabólicas inhiba la carcinogénesis.
El DDT y los BPC, en ocasiones presentes en los alimentos como contaminantes, son
inductores potentes.
BIBLIOGRAFÍA
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Direcciones electrónicas para consultar
http://www.cepis.org.pe/eswww/fulltext/toxicolo/toxico/alimento.html
http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/desc.html
ACTIVIDADES
Preguntas de repaso, comprensión y reflexión.
1. ¿Qué le sucede a un xenobiótico en el camino hacia el sitio de acción?
2. ¿De que factores depende la distribución de xenobióticos en el organismo?
3. ¿Qué papel desempeñan las proteínas en la distribución de agentes químicos?
4. ¿Qué tipo de reacciones se dan en la Fase I? ¿Y en la Fase II? ¿Para qué sirven?
¿Cuáles son las más importantes? ¿Dónde están localizadas las enzimas responsables?
5. ¿Cuáles son las consecuencias de la biotransformación?
6. Distinga y compare entre los siguientes términos: a) Vías de exposición – Rutas de exposición.
b) Fase toxicocinética – Fase toxicodinámica.
c) Efecto reversible – Efecto irreversible. Dé ejemplos
d) Peligro – Riesgo.
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7. ¿Está Ud. de acuerdo o en desacuerdo con las siguientes afirmaciones? Justifique su respuesta.
a) La biotransformación tiene lugar únicamente en el hígado.
b) Los xenobióticos hidrosolubles son fácilmente eliminados por el riñón, en cambio los
liposolubles no.
c) El ciclo enterohepático es una herramienta muy efectiva para eliminar rápidamente a los
xenobióticos del organismo.
d) La biotransformación juega un papel importante en la eliminación renal.
e) Las sustancias relativamente liposolubles circulan por el plasma unidas a proteínas
tisulares y están en equilibrio con bajas concentraciones de la forma libre.
f) La acumulación de compuestos liposolubles en tejido adiposo se debe a la afinidad
química entre el tejido y el xenobiótico,
8. Explique en no más de 6 renglones la siguiente frase: “la toxicidad ocurre cuando todas
las defensas han sido vencidas, Incluidos los mecanismos de reparación”.