Modelado y simulación de la transmisión de la tos

convulsa en la Argentina

Gabriel Fabricius (fabricius@fisica.unlp.edu.ar) Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA) Universidad Nacional de La Plata

INIFTA – UNLP

Pablo Pesco, Paula Bergero, Martín Dottori Instituto de Biotecnología y Biología Molecular – UNLP

Daniela Hozbor (directora PAE-VacSal † ) Departamento de Matemáticas – UNLP

Alberto Maltz IFEG-FAMAF – UNC

Juan I. Perotti

† El proyecto PAE-VacSal (ANPCYT), del cuál participa también el Instituto Malbrán, tiene por objeto el desarrollo y producción de la vacuna contra la tos convulsa en la Argentina.

Proyecto interdisciplinario:

Tos convulsa: características

• Tos convulsa = Coqueluche = Pertussis : es una enfermedad respiratoria altamente contagiosa causada por la bacteria: Bordetella pertussis.

• Puede causar la muerte en los bebés.

• El contagio se produce persona-persona.

• Antibióticos…

• La vacunación tuvo un gran

efecto, bajando el número de casos y la mortalidad.

Tos convulsa: la vacunación Incidencia=casos reportados/año/100000hab

• La vacuna no posee la eficacia necesaria para erradicar la enfermedad: endémica y con rebrotes c/3 o 4 años.

• En los últimos años ha habido una reemergencia de la enfermedad: fenómeno mundial.

• Hay distintas hipótesis respecto a la reemergencia y a las maneras de revertirlo

MODELOS

H. W. Hethcote. An age-structured model for pertussis transmision Math. Biosciences 145, 89-136 (1997) Simulations of pertussis epidemiology in the United States: effects of adult booster vaccinations Math. Biosciences 158, 47-73 (1999) M.Van Boven, H.E. de Melker, J.F.P. Schellekens and M. Kretzchmar. Waning immunity and sub-clinical infetion in an epidemic model: implications for pertussis in the Netherlands Math.Biosciences 164, 161 (2000) P. Rohani, X. Zhong and A. A. King, Contact Network structure explains the changing epidemiology of pertussis Science, 330 982-985 (2010) M. Kretzschmar, P. F. M. Teunis, R. G. Peabod. Incidence and reproduction numbers of pertussis: estimates from serological and social contact data in five european countries Plos Medicine 7 issue 6, 1-10 (2010) J. S. Lavine, A. A. King, O.N.Bjonstad. Natural immune boosting in pertussis dynamics and the potencial for long term vaccine failure PNAS 108, 7259 (2011)

Algunos trabajos recientes de modelización de la transmisión de la tos convulsa

Tos convulsa: características

• Tos convulsa = Coqueluche = Pertussis : es una enfermedad respiratoria altamente contagiosa causada por la bacteria: Bordetella pertussis.

• Puede causar la muerte en los bebés.

• El contagio se produce persona-persona.

• Antibióticos… Vacuna!

• La inmunidad se pierde con el tiempo.

• Que rol juegan los adultos en el contagio a los bebés?

En la Argentina se vacuna desde los ‘70, Desde 1985 el calendario de vacunación es: dosis edad 1ra 2 meses 2da 4 meses 3ra 6 meses Refuerzos: 4ta 18 meses 5ta 6 años (ingreso escolar)

A partir de 2010 se introdujo una nueva dosis: 6ta 11 años

Vacunación en la Argentina

Nuestro objetivo: • Trabajar en la modelización del problema interdisciplinariamente con la gente que esta desarrollando la vacuna con el fin de: describir la transmisión de la enfermedad en la Argentina entender el rol que juegan las vacunas evaluar estrategias de control de la enfermedad

Modelo: SIR

I R

S

Λ

γ

µ

µ µ

µ

S: Fracción de indivíduos Susceptibles

I: Fracción de indivíduos Infectados

R: Fracción de indivíduos Recuperados (Inmunes)

La población se divide en compartimentos: S, I, R

SIR: Versión Determinista

dS S SdtdI S I IdtdR I Rdt

µ µ

γ µ

γ µ

= −Λ + −

= Λ − −

= −

( ), ( ), ( )S t I t R t

I R

S

Λ

γ

µ

µ µ

µ

1 γ : Duración de la enfermedad

µ : Tasa de nacimientos/muertes

IβΛ =Fuerza de infección:

β : Número de contactos infectivos por unidad de tiempo

SIR

- Desarrollo exponencial de la epidemia

- El modelo va a un estado endémico

- Rebrotes c/ 2.9 años

02 1 .1 ( )T Rπ γ µ=

γ = 1 / (21 dias) β = R0 γ= 17 γ µ = 1 / (60 años)

I R

S

Λ

γ

µ

µ µ

µ

El modelo SIR captura la esencia del problema de transmisión de Pertussis pero… … para evaluar el impacto de estrategias de control precisamos un modelo más realista.

Modelo determinista para estudiar la tos convulsa en Argentina

1' <<ρρ

321 '*

*

IIII

I

ρρ

βλ

++=

=I1

PAI 1 CAI PAI 2 PAI 3

R S

λ λ λ

γ γ

γ λ

τ’ τ’ τ

σ0

σ

vacc

vacc

vacc vacc

I3 I2

Edad

Cada clase se divide en

30 grupos etarios

( )1 1 2 2 31

ni j j j

i ji

I I Iλ β ρ ρ=

= + +∑

Matriz de contactos

iiiiiiiiiii

iiiiiiiiii

iiiiiiiiii

iiiiiiiiii

iiiiiiiiiii

iiiiiiiiiiiiiii

iiiiiiiiiiiiiii

iiiiiiiiiiiiiii

iiiiiiiiiiii

RcRcRRIIIPdt

dR

IcIcIIPdt

dI

IcIcIIPdt

dI

IcIcIISdt

dI

PvacccCcCcCCdt

dC

PvacccPcPvacccRPCPPdt

dP

PvacccPcPvacccPPPPdt

dP

SvacccPcPvacccPPPPdt

dP

BScSvacccSPSdtdS

−+−−+++=

−+−−=

−+−−=

−+−−=

+−+−−=

+−−++−+−−=

+−−+−+−−=

+−−+−+−−=

+−−+−+−=

−−

−−

−−

−−

−−−−

−−−−

−−−−

−−−−

−−

113213

AI

3131332

AI3

2121221

AI2

1111111

13

AI1AI1AI1AIAIAI

12

AI13

AI13

AI13

AIAI3

AI3

AI

3AI

11AI1

2AI1

2AI1

2AI

3AI

2AI

2AI

2AI

111

AI11

AI11

AI2

AI1

AI01

AI

1AI

0111

AI0

)(

)1('

)1(''

)1('

)1(

µσγλ

µγλ

µγλ

µγλ

µτ

σµττλ

µττλ

µτσλ

δµσλ

i=1, …30

PARAMETRIZACION

En el SIR teníamos: γ = 1 / (21 dias) µ = 1 / (60 años) β R0 =17

Ahora , se suman: Duración de la inmunidad: tN y tV : Matriz de contactos Vacuna: efectividad y coberturas

jiβ

PARAMETRIZACION

A) ESCENARIOS

B) Uso intensivo de DATOS LOCALES

DOS ABORDAJES:

PARAMETRIZACION

A) ESCENARIOS

B) DATOS LOCALES (Intensivo…)

DOS ABORDAJES:

DURACION DE LA INMUNIDAD: Adquirida naturalmente (via infección) tN o artificialmente (via vacunación) tV

Escenarios tN tV

Corta: SDI 8 años 4 años

Media: MDI 15 años 6 años

Larga: LDI 20 años 10 años

PARAMETRIZACION: Escenarios

Edad

Cada clase se divide en

30 grupos etarios

( )1 1 2 2 31

ni j j j

i ji

I I Iλ β ρ ρ=

= + +∑

Matriz de contactos

βi j : 3 escenarios CP-IA: A partir de las fuerzas de infección en la era prevacunal Hethcote, 1997 Anderson&May 1985 CP-IB: A partir de las fuerzas de infección en la era vacunal Kretzchmar, 2010 CP-II: A partir de estimaciones de los contactos entre grupos: cij Obtención directa (encuestas 7000 participantes, 8 paises de europa) Mossong, 2008 βi j = f * ci j

“Social contacts and mixing paterns relevant to the spread of infectious diseases”

J. Mossong et al. Plos Medicine 5 (3) 0381-0391 (2008)

Parámetros de contacto entre individuos: βi j

Escenario CP-II

Porcentaje de cobertura de vacuna Cuádruple (3º Dosis) según partidos, Argentina, año 2008

http://www.msal.gov.ar/htm/site/sala_situacion/PANELES/boletines/BEP2008/1-Inmunoprevenibles.pdf

> 95 % 80 a 95% < 80%

PARAMETROS:

Coberturas vacunales 2 escenarios: C95 y C80

Escenario pi : Cobertura de las dosis

2m 4m 6m 18m 6años C95 0.95 0.95 0.95 0.85 0.95 C80 0.80 0.80 0.80 0.70 0.80

Efecto de la dosis 11 años (incluida en el calendario en 2010)

Incidencia en los bebés

Consideramos 18 escenarios

“Modelling pertussis transmission to evaluate the effectiveness of an adolescent booster in Argentina”

G.Fabricius, P.Bergero, M.Ormazabal, A.Maltz and D. Hozbor

Epidemiology and Infection (2012) p.1-17

http://journals.cambridge.org/abstract_S0950268812001380

Aplicación del modelo para evaluar :

MDI SDI LDI

RESULTADOS Cambio en la Incidencia de la enfermedad en el grupo 0-1año predicho por el modelo, como consecuencia de la introducción de la dosis a los 11 años (2010), en los distintos escenarios

caso

s/añ

o/10

0.00

0 ha

b

Sin dosis a los 11 años (1985-2010)

Con dosis a los 11 años (>2010)

CONCLUSION: • La dosis de los 11 años tiene bajo impacto en el grupo de riesgo (<5%). • Un incremento en las coberturas vacunales de las primeras dosis tendría un efecto mucho mayor ( ̴ 40%). • Los resultados son robustos: se mantienen en los 18 escenarios considerados.

“Modelling pertussis transmission to evaluate the effectiveness of an adolescent booster in Argentina” G.Fabricius, P.Bergero, M.Ormazabal, A.Maltz and D. Hozbor Epidemiology and Infection (2012) p.1-17 http://journals.cambridge.org/abstract_S0950268812001380

PARAMETRIZACION

A) ESCENARIOS

B) Uso intensivo de DATOS LOCALES.

DOS ABORDAJES:

281

2

148

263

60

6 10

39

130

37 5 410

111

21 1 2 515

1 112

0

50

100

150

200

250

300

Sin Vacunar 1dosis 2dosis 3dosis 4dosis 5dosis

2005-2008

Distribución de casos confirmados de pertussis según la edad y el estado de vacunaión del paciente. Período 2005-2008

0-2m 2-6m

6-18m 18m-6a

6-16a >16a

DATOS CENTRO VACUNAL (La Plata)

DATOS LNR (IBBM, La Plata)

INPUT MODELO

OUTPUT

• Parametrización: Uso intensivo de datos locales Tesis P. Pesco

Líneas actuales

Poster P .Pesco: Coqueluche en la Argentina: evaluación del impacto del retraso en la vacunación con un modelo matemático.

Estado actual de la modelización:

• Mejora del modelo actual Datos

• Modelo SIR: estudio de Redes Complejas (tratamiento estocástico)

redes small-world (Watts-Strogatz en D=2) redes + realistas: redes bipartitas entre individuos y lugares inspiradas en datos reales.

(en colaboración J.Perotti-FAMAF)

• Parametrización: Uso intensivo de datos locales Tesis P. Pesco

Líneas actuales

Poster P .Pesco: Coqueluche en la Argentina: evaluación del impacto del retraso en la vacunación con un modelo matemático.

• Estructura de la red:

Posters P. Bergero & J.Perotti: Modelo SIR en redes bipartitas de individuos y lugares.

• Existencia de distintas cepas eficacia de la vacuna. • Evaluación de distintas estrategias de control: vacunación a embarazadas y/o grupo familiar, mejora en los retrasos de aplicación de las dosis, etc… • Determinación de algunos datos desconocidos: patrones de contactos bebés – resto de la sociedad

Líneas actuales