Monitorización de anticuerpos monoclonales en reumatología y … · 2019-05-13 · Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis vía receptor ... Variabilidad Interindividual Moderada!

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de anticuerpos monoclonales en reumatología y enfermedad inflamatoria

intestinal

Juan José Pérez Ruixó

Scientific Director, PKDM

AMGEN

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Comparación Grandes Moléculas vs Pequeñas

Estructura y Tipos de Fármacos Biotecnológicos

Características Farmacocinéticas

• Absorción, Distribución y Eliminación

Características Farmacodinámicas

Optimización de Ensayos Clínicos: Ejemplo

Práctico

Agenda


Los Fármacos Biotecnológicos Emergen con Fuerza

Empresas

comerciales

de biotecnología

1980s Mañana

Genoma humano

Investigación en células

madre

Terapia génica

1990s-Hoy

Productos

biotecnológicos

líderes

1950s

Molécula de ADN

descifrada

El código genético

es interpretado

1960s

La biotecnología

básica facilita

descubrimientos

1970s


La Innovación Marca las Diferencias

Source: Ernst & Young. New product approvals inlcude Biologic License Application (BLA) and New Drug Application (NDA) approvals by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) of the U.S. Food and Drug Administration

(FDA) that are classifed as either new molecular entities or new dosage forms. Other NDA approvals, such as label extensions and new combinations, are excluded. Certain drugs partnered between biotech and big

pharma companies are counted in both groups. Big pharma is defined as the 15 largest global pharmaceuitcal companies by market cap as of December 31, 2005. Companies that do not meet the definition of big

pharma and do not meet Ernst & Young's definition of biotechnology are excluded from the analysis. 2002 and 2006 biotech R&D expenditures include large acquired in-process R&D charges resulting from mergers.

$0

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2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

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35

Biotech R&D Big pharma R&D

Biotech new product approvals Big pharma new product approvals

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Anticuerpos Monoclonales Aprobados


¿Qué Hemos Aprendido de los Fármacos Biológicos?


From Empirical Description of the Data to Mechanism-Based Quantitative Pharmacology

DISEASE

PROGRESION

MODEL

DRUG

MODEL

Disposition

Kinetics

Biophase

Distribution

Pharmacokinetics

Drug

keo Ce CP

Surrogate

response

Biosensor

Process

Pharmacodynamics

H

H

Biosignal

Flux

Trans-

duction

kin

kout

Biosignal S

Pharmacogenomics

Clinical

endpoint

R

Pharmacotherapy


El Tamaño es Importante, …


La Complejidad es Elevada y, …

Biotech Medicine

Many molecular ingredients

20 amino acids repeated over and

over in a unique order

Primary, secondary and tertiary

structure is crucial

If even one part of the protein is altered,

it could be ineffective or unsafe

Chemical Drug

Few molecular ingredients

Can be completely described


Mayor Complejidad en los Mab

CL

CH2

CH3

VL

VH

CH1

H-Chain

L-Chain

Fc

Fab

CDR

Región

Constante


Diferente Potencial Inmunogénico de los Distintos Subtipos de Mab


Mas Subtipos de Derivados de MAb en Desarrollo Clínico


Diferencias Sustanciales Entre Moléculas Grandes y Pequeñas

Pequeño Grande

Simple Compleja

Estable Inestable

Bien definida Muchas opciones

Producción

Caracterización

Medicamentos Biotecnológicos Medicamentos Químicos

Proceso químico predecible

Posible copias idénticas

Línea única de células vivas

Imposible copia idéntica

Imposible debido a la mezcla de

moléculas relacionadas Fácil caracterización

Tamaño

Estructura

Estabilidad

Modificación

Pro

pie

da

des

Fuente: Gráfico tomado y adapatado de 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio http://www.europabio.org

Farmacología ADME Interrrelacionados

PKPD Simultaneo

ADME Independiente

PKPD Secuencial


¿Aparentemente Similares ó Realmente Diferentes?


Diferencias Sustanciales en Farmacocinética

Distribution

Metabolism

Medicamentos Biotecnológicos Medicamentos Químicos

Vss = extracelular space Governed

by MW

Binding often as elimination

Unspecific proteolysis (RES) Hepatic phase I&II enzymes

Excretion Governed by MW (< 69kD) Biliary and renal, for

parent drug and metabolites

Absorption

Vss range varies widely

Governed by physicochemetry

& binding (protein, RBC, tissue)

Route PO, IV, SC, IM, many others IV, SC, IM

Through lymphatics Through epithelial cells


Absorción y Vías de Administración

Via IV → F=100% y AE de aparición rápida

Via Oral → Limitada, F<<<100%.

• Tamaño, polaridad, pH estómago, proteasas.

• Transporte activo via Fc-Rn (intestino e higado) en Mab.

Via SC/IM → Incomplete, variable y lenta → AE de aparición diferida.

• Dosis limitada por solubilidad (volumen a administrar)

• Absorción dual: absorción via linfática → lenta

• ↑MW implica ↓F y ↑Fracción absorbida via linfática.


La Biodisponibilidad Puede Aumentar con la Dosis

F=0.39 + 0.025*Dose

Ramakrishnan R, et al. J Clin Pharmacol. 2004. Agoram B, et al. BJCP. 2007.

Epoetin Darbepoetin


La Absorción Dual es Lenta

McLennan, et al. Pharm Res 2006; 23: 2060-2066.

Darbepoetin, SC 2.0 ug/Kg.

En fármacos con PM>16KDa, mas del 40% de la dosis biodisponible es

absorbida a través del sistema linfático. Esta fracción aumenta con el PM Supersaxo A, et al. Pharm Res 1990.

Una fracción limitada de la dosis biodisponible accede al torrente circulatorio por vía transcelular y fenestraciones capilares.


Para las Proteínas la Vía SC es Mejor que la Vía IV pero no para los Anticuerpos Monoclonales

Time (h)

300 IU/kg

0.1

1

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10000

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rHu-EPO, SC

Ramakrishnan R, et al. J Clin Pharmacol. 2004.

rHu-EPO, IV

Efecto Flip-Flop

Objetivo en I+D:

Aumentar la vida media para utilizar intervalos posológicos mas largos, sin aumentar la inmunogenecidad


La Glicosilación Determina la Farmacocinética & Actividad In Vitro

La disminución de la afinidad por EPOR de darbepoetin respecto

rHu-EPO queda mas que contrarestada por su mayor vida


La Pegilación Determina la Farmacocinética & Actividad In Vitro

Study Day

0 5 10 15 20 25 30

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0.1

1

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1000

Chemotherapy

Pegfilgrastim Conc. (ng/mL)

ANC (cells x 109/L)

Observed

Source: adapted from Yang, Integration of PK & PD into the Development of Pegfilgrastim, a Pegylated Protein; in Meibohm (ed.) PK & PD of Biotech Drugs, Wiley-VCH, Sep 2006


Distribución

Difusión (↓) limitada por tamaño e hidrofilia (Vc: 3-5L)

• ↑ Vd en situaciones de anemia

Convección (↑) en función de la viscosidad (Vss: 5-10L)

• Mecanismo no específico: Ratio Plasma-Intersticio: 2-10

Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis vía receptor

• Interacción con receptores: Fc-Rn, C1q, FcgR

Paso a feto limitado a Mab tipo IgG, excepto IgG2

Limitado acceso al sistema nervioso central y otros tejidos


Convección y Difusión


Receptor de Brambell (Fc-Rn)


Receptor de Brambell (Fc-Rn)


Distribución y Eliminación Vía Fc-Rn


Efecto de Fc-Rn en la Farmacocinética

Junghans RP, et al. Proc Natl Acad Sci 93 (1996)

Time (hr)

0 168 336 504 672Mean

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0.1 mg/kg FcRn KO

1.0 mg/kg WT

1.0 mg/kg FcRn KO

Wang YM, et al. Pharm Res (2011)


Diseño de Anticuerpos Monoclonales con las Propiedades Farmacocinéticas Optimas!!!


Distintos Receptores con Diferentes Funciones que Afectan el Perfil Farmacocinético


La Unión a C1q y FcgR también es Importante y Fundamental en Oncología!!!


Polimorfismo en FcgR Determina la Eficacia

Transtuzumab Rituximab

Cartron et al, Blood 2002 Musolino et al, JCO 2008

Polimorfismo en FcgR también Afecta el Perfil Farmacocinético


Diseño de Anticuerpos Monoclonales con las Propiedades Farmacocinéticas Optimas!!!

NK Effector Cell Target Cell

FcgRIIIa

Drug

Target Antigen Perforin

Granzyme

Pow!


Diseño de Anticuerpos Monoclonales que Mejoren ADCC!!!

Aminoácidos Carbohidratos

Sialic Acid

SA

Galactose

Gal N-Acetyl

Glucosamine

GlcNAc

N-Acetyl

Glucosamine

GlcNAc

Mannose

Man

protein

Fucose

Fuc

Asparagine

(N)


Diseño de Anticuerpos Monoclonales que Mejoren ADCC: Optimizar Transtuzumab


Eliminación

Aclaramiento rapido proteinas recombinantes, pero lento CL para Mab

• Semivida de los Mab similar a IgG, salvo excepciones!

o Dependiente de Fc-Rn + Glicosilación + Contenido Murino

Renal (↓) limitada por tamaño (>69KD) → Misma dosificación en IR

Biliar (↓) excepto Mab tipo IgA (escasa)

Proteolisis en celulas del SRE y en hígado, pulmón y tracto GI

• Mab Union a Fc-Rn: Factor protector y eliminación lenta

Inmunogenicidad:

• Contenido murino, multiples dosis, via SC, glicosilación, genética

Unión (irresversible o reversible -lenta) al antígeno:

• Ligando soluble vs Antigeno de Membrana: internalización y degradación


La Farmacocinética de los Mab depende de las Características de los Pacientes y su Enfermedad

….for optimal trastuzumab treatment, dosing on merely kg bodyweight is

probably insufficient, and that other individual patient factors affecting

trastuzumab pharmacokinetics should be taken into account. Trastuzumab

clearance is highly dose dependent and is increased in case of high tumor

load or, to a lesser extent, high HER2 extracellular domain plasma levels.

For a complete understanding of trastuzumab pharmacokinetics and

optimal dosing, it is necessary to gain insight in trastuzumab body

distribution and blood pharmacokinetics….

Oude et al, JCO 2010


Efecto del Antígeno en la Farmacocinética

Time (weeks)

0 1 2 3 4 5

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0.0016 mg/kg IV

0.0053 mg/kg IV

0.0848 mg/kg IV

1.0 mg/kg IV

3.0 mg/kg IV

Time (weeks)

0 1 2 3 4 5

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0.0628 mg/kg IV

1.0 mg/kg IV

10 mg/kg IV

Rat Monkey


Eliminación Concentración Dependiente

Mager, DE; et al. J Pharmacokin Pharmacodyn 2001.

Ligando

Libre

Antígeno

Membrana

El comportamiento farmacocinetico no lineal es causado por la unión al receptor


Aclaramiento Concentración Dependiente

Panitumumab Concentration (nM)

Re

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El Comportamiento Farmacocinético No-Lineal

es Causado por la Unión al Receptor.


Variabilidad Interindividual Moderada!

0 500 1000 1500 2000

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L10 mg/kg5 mg/kg3 mg/kg1 mg/kg0.3 mg/kg0.1 mg/kg

Parte de la variabilidad interindividual en Vc y CL puede explicarse en base

al peso corporal, pero cual es la estrategia óptima para su dosificación?.


Relación del Peso y Sexo con Vc & CL

40 60 80 100 120 140 160

0.2

0.4

0.6

0.8

Weight (Kg)

CL (

L/d

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MaleFemale

40 60 80 100 120 140 160

510

15

Weight (Kg)

V1 (

L)

MaleFemale

Gran parte de la variabilidad interindividual en Vc y CL

puede explicarse en base al peso corporal.


Justificación Dosificación por Peso!


Farmacodinamia: Mecanismo de Acción

Unión al receptor de membrana y alteración función celular

• Activación proliferación celular (proteinas modificadas):

o Darbepoetin, pegfilgastrim, romiplostim

Unión a ligando soluble: Acción neutralizante

• Inmunotoxicoterapia: Etanercept

• Osteoporosis Postmenopáusica: Denosumab

Unión al receptor de membrana y destrucción célula tumoral

• Oncología: Panitumumab


Criterios de Monitorización

Disponibilidad de Técnicas Analíticas para Fármaco y/o Antígeno • Idealmente concentración libre y total

Amplia Variabilidad Farmacocinética Interindividual

Correlación Cp vs E mejor que D vs R

Reducción de Variabilidad Farmacodinámica al Reducir la Variabilidad Farmacocinética

Imposibilidad de Utilizar la Respuesta Clínica al Tratamiento para la Individualización Posológica

Validación Métodos PKPD de Personalización Farmacoterapéutica

Quantitative Translational Pharmacology


Quantitative Translational Pharmacology: Modus Operandi

Learn

Update Confirm


Model characteristics depend on the information availability and the GOAL!

Empirical

models

Semi-mechanistic

models

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Descriptive

Explanatory Rich

“Poor”

Extrapolation in

complex and

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simple and

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Empirical

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Descriptive

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Extrapolation in

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Days Months Years

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data

Available

data


Quantitative Translational Pharmacology: Modus Operandi

DATA PROTOCOL

Clinical Trial

Design

Clinical Trial

Execution

Clinical Trial

Analysis

MODELLING SIMULATION

INFORMATION

KNOWLEDGE


Innovative Process for Optimizing the Probability of Success of a Clinical Trial Design


Nuestra Misión es Servir a los Pacientes


No hemos llegado al fin,

ni siquiera al principio pero

tal vez si al fin del principio.

Winston Churchil, 1972

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Monitorización de anticuerpos monoclonales en reumatología y … · 2019-05-13 · Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis vía receptor ... Variabilidad Interindividual Moderada!