INTROUCCION.

El Clofibrato se ha utilizado en el tratamiento de hipetrigliceridemias. Su inicio desde 1962, cuando Torp informo sobre su acción farmacológica. Aunque inhibe la síntesis hepática del colesterol y aumente la excreción de esteroles neutros, su efecto sobre el colesterol es moderado. Su acción más marcada lo ejerce sobre los triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad.

La importante relación que tiene la elevación de los niveles séricos del colesterol total y lipoproteínas de baja densidad en el desarrollo de la arterosclerosis obliga a incrementar el estudio de nuevos medicamentos hipolipemiantes.

Los derivados del ácido fibrico son drogas que en general, tienen mayor efecto sobre los TG que sobre el colesterol, en virtud de su mecanismo de acción: disminución de la síntesis hepática de VLDL y aumento de la actividad de la lipasa lipoproteica. Algunos fibratos como clofibrato, ya prácticamente en desuso, aumentan la excreción de colesterol por la bilis, lo que aumenta el poder litogénico de este fluido (y la probabilidad de enfermedad litiásica biliar, responsable a su vez del exceso de muertes debido a complicaciones pancreatobiliares que se observaron en diversos estudios).A diferencia del clofibrato, que puede elevar las LDL en pacientes hipertrigliceridémicos, otros fibratos más modernos como el bezafibrato y el gemfibrozil, reducen en general las LDL, al estimular no sólo la LPL, sino la lipasa hepática, a la vez que disminuyen la síntesis de apo B y estimulan la depuración del colesterol vía el receptor LDL. El uso de fibratos conlleva una reducción importante de 50% del nivel de TG y sólo 10% del nivel de colesterol. Las HDL aumentan hasta un 20%, por lo que es la droga por excelencia en la hipoalfalipoproteinemia.

Los fibratos modernos son generalmente bien tolerados, pero es común la presencia de molestias gastrointestinales menores, como flatulencia, dolor abdominal, náusea y distensión abdominal. Pocas veces se observa síndrome miosítico o daño hepático.

El clofibrato demostró reducir los eventos coronarios, pero aumentó la mortalidad general, por un exceso de complicaciones biliares y pancreáticas, cuya génesis ya fue explicada. El gemfibrosil ha demostrado reducir la mortalidad coronaria, pero no la general. El poder litogénico del gemfibrozil y sobre todo del bezafibrato es mucho menor que el del clofibrato.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS.

Acción terapéutica: Clofibrato.

Antihiperlipidémico.

Propiedades: Clofibrato.

El mecanismo de acción al parecer implica la inhibición de la síntesis hepática de colesterol y alteración de la de triglicéridos; secreción y excreción fecal de esteroles neutros incrementadas. Clofibrato se absorbe por completo pero con lentitud en el intestino. Su unión a las proteínas es muy elevada (96%). Se metaboliza en el hígado y en el tracto gastrointestinal, y en el metabolismo de primer paso produce ácido clofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de VLDL se reducen en un plazo de 2 a 5 días. Clofibrato se elimina por vía renal; de 10% a 20% del ácido clofíbrico se excreta inalterado, también como conjugado glucurónido (60%). El efecto máximo se obtiene a las 3 semanas con el uso continuo.

Indicaciones: Clofibrato.

Hiperlipidemia severa primaria.

Dosificación: Clofibrato.

Adultos: 1,5g a 2g/día en 2 o 4 tomas. Dosis máxima: 6g a 8 g/día en 2 a 4 tomas.

Reacciones adversas: Clofibrato.

Son de incidencia rara: hematuria, micción dolorosa, edema de miembros inferiores, fiebre, escalofríos, arritmias cardíacas, náuseas, vómitos. Requieren atención médica: diarrea, náuseas, calambres musculares, cansancio o debilidad, cefalea. El uso en el largo plazo puede predisponer a enfermedad vascular periférica, tromboflebitis, angor pectoris, claudicación intermitente.

Precauciones y advertencias: Clofibrato.

Puede atravesar la placenta cuando el feto no haya aún desarrollado el sistema enzimático necesario para excretarlo, por lo que no se recomienda su empleo durante el embarazo. Tomar con las comidas para evitar la posible irritación gástrica. En pacientes con disfunción hepática debe reducirse la dosis. Si después de 3 meses de

tratamiento la respuesta es inadecuada se recomienda suspenderlo. Si aparece un aumento de amilasa sérica o un incremento paradójico de las concentraciones plasmáticas de colesterol o de LDL, se recomienda suspender la terapéutica con Clofibrato.

Interacciones: Clofibrato.

Puede aumentar el efecto de los anticoagulantes derivados de la cumarina e intensificar el efecto de los hipoglucemiantes orales. Con el uso simultáneo de carbamazepina, desmopresina, diuréticos tiazídicos y vasopresina se potencia el efecto anti diurético. La administración simultánea de furosemida puede incrementar los efectos de ambos fármacos. Los anticonceptivos orales pueden alterar la eficacia del Clofibrato. El probenecid incrementa los efectos terapéuticos y tóxicos del Clofibrato.

Contraindicaciones: Clofibrato.

Cirrosis biliar primaria. La relación riesgo-beneficio se evaluará en presencia de cálculos biliares, disfunción hepática, hipotiroidismo, úlcera péptica y disfunción renal.

Reacciones adversa:

El efecto secundario más común es náuseas. Menos frecuente son otras reacciones gastrointestinales tales como vómitos, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal y diarrea.Otros efectos colaterales observados:

Cardiovascular: angina aumentada o disminuida, arritmia cardíaca, flebitis y tumefacción en el sitio de xantoma.

Dermatológicos: reacciones alérgicas (incluyendo urticaria); erupción; prurito; piel y cabellos resecos; alopecia.

Gastrointestinales: cálculo biliar; náusea; vómito; diarrea; flatulencia; hepatomegalia; estomatitis; gastritis y pancreatitis.

METODOS DE SINTESIS

155382a Ethyl a -(4 -chlorophenoxy)isobutyrate .

Takasu, Itaru; Hiramoto, Takashi; Yokoo, Hiroshi; Takahashi, Hiroshi; Satoh, Kazuo (Daicel Ltd.) Japan. Kokai 76,125,337 (CI.C07C69/67), 01 Nov 1976, Appl. 75/48,983, 22 Apr 1975; 4-ClC6H40CMe2C02Et (I) was prepd. by treatment of an alakalai metal 4-chlorophenoxide with Me2CXC02Et (II; X =halo). Low-boiling impurities were removed by distg. off the excess II and treating the residue with an alkali metal ethoxide.Thus, a mixt. of 64.3 g 4-ClC6H4OH and 80 g 25% NaOH in PhMe was dehyrated via the PhMe-H20 azeotrope and theresulting 4-ClC6Hi0Na as a slurry in PhMe treated with 113 g II (X = CI), the excess evapd., and the residue stirred with 20.7% 10% EtONa-EtOH for 1 h at 80° C with distn. of EtOH to give 91.3 g I. The product did not contain low-boiling impurities and only 6 ppm 4-CIC6H4OH, compared with 0.32% low-boiling impurities and 180 ppm 4-ClC6H4OH without theEtONa treatment.

S. Okuda

88298c 2-Hydroxybenzoic acid 2-hydroxyethyl ester.

Schaefer, Winfried; Lehmann, Klaus; Morawski, Dieter; Nussbuecker, Brigitte; Rose, Joachim (VEB Chemisch-Pharmazeutisches Werk Oranienburg) Ger. (East) DD 218,616 (CI. C07C69/88), 13 Feb 1985, Appl. 249,934, 18 Apr 1983;4 pp. 2-Hydroxyethyl 2-hydroxybenzoate (I) is prepd. by refluxing 2-hydroxybenzoic acid (II) with C1CH2CH20H, in the presence of alkali carbonates. Thus, II was refluxed with C1CH2CH20H at anhyd. Na2C03 for 4 h to give I. I is an antirheumatic.

88303a Phenoxyisobutyric acid esters.

Hurka, Wilhelm (Arcana Chem.-Pharm. Fabrik G.m.b.H.) Austrian AT 378,952 (CI. C07C69/712), 25 Oct 1985, Appl. 81/5,352, 14 Dec 1981. 4 pp. ROCMe2C02Ri [R = (un)substituted Ph; Ri = alkyl] are prepd. by condensation of ROH with Me2CO and CHCk, in the presence of NaOH, added portion-wise, distn. of the excess Me2CO, diln. with H20, pptn. of ROCMe2C02H with H2S04, and esterification with RiOH. Thus, p-chlorophenol in Me2CO and CHCI3 was treated portion-wise with NaOH at 25°. The excess Me2CO was distd. off and p-ClC6H4OCMe2C02H pptd. with H2S04. The ppt. was dissolved in EtOH and refluxed with H2S04, to give clofibrate (p-ClC6H40CMe2CO2Et).

134684f (4 -p-Chlorophenoxy)-2-methyI-2-propionic acid and its esters.

Hebron S. A. Span. 435,300 (CI. C07C), 01 Dec 1976, Appl. 05 Mar 19754 pp. p-ClC6H40CMe2C02R (R = H, alkyl) were prepd. by treatment of p-ClC6H4OH with acetone and HCCI3 (added slowly) in the presence of Na2C03 (5 h at reflux) and optional esterification.

134685g (4 -p-Chlorophenoxy)-2-methyl-2-propionic acid and its esters.

Hebron S. A. Span. 435,299 (CI. C07C), 01 Dec 1976, Appl. 05 Mar 1975

5 pp. P-ClCeH4OCMe2C02Et was prepd. by refluxing a mixt. of BrCMe2C02Et (I) and p-ClC6H4ONa in EtOH for 6 h. I was prepd. from Me2CHC02H by sequential treatment with SOCI2 in benzene, Br, and EtOH

102975e Comparison and optimization of the synthesis methods of 2-alkyl-2- phenoxypropionic acid derivatives.

Bobowska, Joanna; Sosnowska, Irena; Eckstein, Zygmunt (Inst. Chem. Technol. Org., Politech. Warszawska, Warsaw, Pol.).

Przem. Chem. 1980, 59(9), 495-8 (Pol). ROH (R f' Ph, 2-, 3-and 4-tolyl and -C1C6H4) condensed with MeCORi (R’ = Me, Et, CH2CHMe2), CHC13 and NaOH to give ROCMeRiC02Na (sameTR, R’ which were esterified with R20H (R2 = Me, Et) to give 10 corresponding ROCMeRiC02R2 (I) in 90% yield. I (R = 2- and 4-tolyl, 4-ClCeH4; R1 = R2 = Me) were also prepd. in 86-90% yields from the corresponding ROH, HOCMe2CCl3l

NaOH and MeOH. The latter method was less exothermic and gave purer products. I (R = Ph, 2-, 3-, and 4-tolyl and -C1C6H4; Ri = R2 = Me) were hydrolyzed to the acids in 53-92% yield and then amidated with SOCI2 and aq. NH3 in 51-72% yield. 4-ClCeH4OCMe2C02H was esterified with EtOH to give 73% clofibrate. Chlorosulfonation of PhOCMe2C02Me with CISO3H gave an intermediate which yielded p-HOC6H4S02NHC6H4R3 (Rs = p-Me, o-Cl) with R3C6H4NH2 (same Rs).

126245s p-Chloroohenoxyisobutyric acid and its derivative .

Andreescu, Gheorghe (Fabrica Chimica "Sintoform") Eonj-52,802 (CI. C 07c), 20 Dec 1971, Appl. 59,502, 27 27 Mar 1969.p-Chlorophenoxyisobutyric acid (I) is prepd. from phenol, acetone, NaOH, and CHC13. CHC13 is added at 40 and the reaction is effected at 40-5° to yield 88-9% I The Et-ester is obtained from EtOH and the acid (94% yield). The Na salt is obtained by neutralization with NaOH in ethanol soln.

G. Thirot

JACS 77, 6644(1955)Preparation of a-(4-Bromophenoxy)-isobutyric Acid.

A mixture of 27 g. (OHoO-j-nole) of 4-bromophenol, 150 g. (2.58 moles) of practical grade acetone, 16.8 g. (0.212 mole) of chloroform and 30 g. (0.75 mole) of sodium hydroxide was allowed to reflux for four hours with stirring; the excess acetone was then distilled off, and the remaining viscous, material was diluted with 100 ml. of water, stirred until homogeneous, allowed to cool in an ice^bath filtered and acidified with 6 N hydrochloric acid to Congo red. An oil which solidified separated and was collected by filtration, and was dried and recrystallized twice from petroleum ether (b.p. 60-70°), using Norit-A each time. The pure product melted at 135°. The yield was 16.0 g. (39.6%).

Experiment 5.150 ETHYL 2-BROMOPROPANOATE

In a 1-litre two-necked round-bottomed flask, equipped with a dropping funnel and a double surface reflux condenser to which is attached a gas absorption trap (Fig. 2.61 (c)), place 220 g (135 ml, 1.86 mol) of redistilled thionyl chloride, and heat to boiling. Add 125g (126 ml, 1.69 mol) of pure propanoic acid at such a rate that the mixture refluxes gently (c. 1 hour). Reflux the mixture for a further 30 minutes to expel the dissolved sulphur dioxide,

allow to cool and add 0.5 g of purified red phosphorus. Introduce 310 g (100 ml, 1.93 mol) of dry bromine (CAUTION) during 5-7 hours to the gently boiling propanoyl chloride, and then reflux the mixture for 7 hours, by which time the evolution of hydrogen bromide almost ceases. Add the crude 2-bromopropanoyl chloride during 2 hours to 250 ml of absolute ethanol contained in a three-necked round-bottomed flask, equipped with a mechanical stirrer and a reflux condenser. Complete the reaction by heating on a water bath for 4 hours, when hydrogen chloride is slowly evolved. Filter the reaction liquid into 500 ml of distilled water, separate the oil and wash it successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and water. Dry over calcium sulphate and distil at normal pressure to remove the low b.p. fraction (largely ethyl bromide: 75 g) and then under diminished pressure. Collect the ethyl 2-bromopropanoate as a colourless liquid at 69-70 °C/ 25mmHg; the yield is 221 g (72%).

Me2CO + CHCl3 +

Cl

OH

+EtOH

(Step 2.1)

2.1 C:H2SO4, S:EtOH, S:H2O, 5 h, reflux

1.2 R:HCl, S:H2O, cooled, pH 51.1 R:NaOH, rt reflux; reflux; 5 h, reflux

OEt

Me

Me

Cl

O C C

O

NOTE: Reactants: 4, Reagents: 2, Catalysts: 1, Solvents: 2, Steps: 2, Stages: 3, Most stages in any one step: 2

Oriental Journal of Chemistry, 23(2), 477-482; 2007

EtOH +

Me

Me

CO2H

Cl

O CC:H2SO4, S:EtOH, S:H2O, 5 h, reflux

OEt

Me

Me

Cl

O C C

O

80%

NOTE: Reactants: 2, Catalysts: 1, Solvents: 2, Steps: 1, Stages: 1

Oriental Journal of Chemistry, 23(2), 477-482; 2007

Cl

OH

+ OEtMe

Me

Br

CC

O

1.2 R:H2O

1.1 R:K2CO3, S:Me2CO, 30 min, rt; 16 h, reflux

OEt

Me

Me

Cl

O C C

O

NOTE: Reactants: 2, Reagents: 2, Solvents: 1, Steps: 1, Stages: 2

U.S. Pat. Appl. Publ., 2005288329, 29 Dec 2005

Me

Me

CO2H

Cl

O C+

EtOH(Step 1.2) 1.2 R:4-DMAP, S:THF, 2 h, reflux

1.1 R:Cl3CCN, R:PPh3, S:THF, 3 h, rt

OEt

Me

Me

Cl

O C C

O

78%

NOTE: Reactants: 2, Reagents: 3, Solvents: 1, Steps: 1, Stages: 2

Synthetic Communications, 33(16), 2885-2890; 2003

EtOH +

Me

Me

CO2H

Cl

O CR:H2SO4

OEt

Me

Me

Cl

O C C

O

73%

NOTE: Reactants: 2, Reagents: 1, Steps: 1, Stages: 1

Przemysl Chemiczny, 59(9), 495-8; 1980

DISCUSIÓN QUIMICA

Al realizar la búsqueda de la información para la síntesis del clofibrato, se encontró que los métodos utilizados comúnmente no varían mucho uno de otro, además de ser muy largos, engorrosos y de obtener bajos rendimientos. Por ello, se tomó un método alterno, en el cual se obtendría el clofibrato en tan solo dos pasos, con un mayor rendimiento y con un nivel de impurezas notablemente menor; sin embargo, el método elegido no contenía cómo preparar la materia prima de nuestro fármaco, para la cual se adaptaron diversas formas de obtención de productos similares.

PARTE EXPERIMENTAL.

Reacción:

Se coloco el cloruro de tionilo en un matraz de tres bocas equipado con un embudo de adición y un refrigerante que tiene un trampa para gases que a su vez estaba conectada por medio de un embudo a un solución de NaOH (para la neutralización del acido).

Se añadió el acido isobutirico en el embudo de adición, para su adición lentamente al cloruro de tionilo(que estaba en el matraz. Se calentó la reacción a reflujo mediante un baño maría a temperatura de 80º C.

La reacción se dio por terminada cuando ya no despidió gases esto lo pudimos notar por que ya no había burbujeo en la trampa de gases colocada, además de que se tomo el pH de la solución de NaOH; el pH fue de 7 (el acido había sido neutralizado).

Se dejo enfriar la reacción hasta 20ºC, se añadió fosforo rojo y se añadió el bromo lentamente con una temperatura de 70- 90ºC con baño maría, se noto que la reacción no ocurría, debido a que se monitoreaba la Rx mediante la “desaparición” del color del bromo, al notar que esto ocurría lentamente se cambio la fuente de calor por una canastilla obteniendo una reacción mas rápida.

Al adicionar el bromo se procuraba observar que desapareciera el color característico de este, para seguir con la adición. Se añadió el bromo en su totalidad. La reacción se dejo calentar hasta que ya no hubo desprendimiento de gases. Se dejo enfriar la reacción a temperatura ambiente manteniéndola tapada.

A la mezcla de reacción se le adiciono etanol lentamente y se mantuvo en reflujo por tres horas. Se observo que no había producido gases (tal vez por una fuga o en realidad la reacción no desprendió gases), se dejo enfriar y se guardo a temperatura ambiente bien tapado.

Se hicieron lavados al producto con 15 mL de una solución de NaHCO3 ( 3lavado). Se separo la fase acuosa y se seco con NaSO4; se filtro y se procedió a hacer una destilación a presión reducida, recolectando la fracción obtenida a una temperatura de 65-66ºC.

Reacción:

Se preparó una solución de NaOH en etanol y tolueno (7mL). Se disolvió el NaOH en el etanol ya disuelto se le agrego el tolueno y se concentro en el rota vapor para eliminar el exceso del disolvente (a peso constante).

Se disolvió el p-cloro fenol en etanol (15mL) y se añadió el 2-bromo butirato de etilo, se calentó a reflujo por 2 horas, se presento un precipitado se realizo una placa (CCF) con un sistema de elución 4:1 hexano, acetato de etilo comprando la mezcla de reacción con p-cloro fenol y Clofibrato (facilitado por la profesora).

Placa:

S Rx m

Al ver la placa pudimos observa que a la reacción todavía le hacia falta mas tiempo en reflujo, así que se dejo la mezcla de reacción a un reflujo suave y controlado por toda una tarde.En la siguiente sección se tomo otra placa para observar que tan avanzada estaba la reacción.Para preparar esta placa en un vial “eppendorf” se agrego 3 gotas de acido acético, 5 gotas de agua, 2 gotas de la reacción y 2 gotas de acetato de etilo, para la placa se uilizo la fase organicaPlaca:

S = estándar de clofibratoRx = mezcla de ReaccionM = materia prima (p-clorofenol)

S Rx m

En la placa se observa que hay Clofibrato pero en su mayo parte se observa p-cloro fenol. Por falta de tiempo ya no se le dio más reflujo a la reacción y se decidió purificarlo para extraer el Clofibrato formado.

Extracción del Clofibrato: Se hizo una destilación simple para extraer el etanol que se encontraba en el

producto. Al residuo de la destilación se hizo una extracción acido-base con NaOH y

acetato de etilo. A la fase orgánica donde se encontraba el Clofibrato, se destilo a presión

reducida para sepáralo. Previamente se peso el matraz donde se iba a recibir el Clofibrato. (peso antes de la destilación: 14.57g; peso después de la destilación: 15.39).

S = estándar de clofibratoRx = mezcla de ReaccionM = materia prima (p-clorofenol)

DestilaciónDestilación simple Residuo

Extracción Acido base Fase organica

Fase acuosa

Destilación a presión reducida

Destilado

Residuo

RESULTADOS.Producto obtenido: 0.82gRendimiento de la reacción: 21.74%Placa:

S Rx m

p-clorofenoxido de sodio+etanol+clofibrato+bromuro de sodio+bromo isobutirato de etilo

Etanolp-clorofenoxido de sodio,

clofibrato,bromuro de sodio, bromo isobutirato de etilo

clofibrato, bromo isobutirato de etilo

isobutirato de etilo

clofibrato

p-clorofenoxido de sodio, bromuro de

sodio

S = estándar de clofibratoRx = mezcla de ReaccionM = materia prima (p-clorofenol)

ESPECTRO DE INFRAROJO

BIBLIOGRAFIA

Vogel, Arthur Israel. Vogel’s textbook of practical organic chemistry. 5th. Ed. Longman Scientific & technical. U.S.A. 1978

Graham Solomons T.W. Química Orgánica. 2da edición. Editorial Limusa Wiley. México D.F. 2000

Vademécum farmacéutico 9ª ed. México DF 2000 2752pp. Ralph J. Fessenden. Química Orgánica. Ed. Iberoamérica 2a edición 1076pp.

BASE DE DATOS

Scifinder Scholar http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi