MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA - imti.es · A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está ... en función del origen de la materia prima, principios

DESARROLLO,

CARACTERIZACIÓN Y

ESTUDIO DE ESTABILIDAD

DE UNA SUSPENSIÓN DE

HIDROCLOROTIAZIDA

2 mg /ml PARA SU EMPLEO EN

FORMULACIÓN MAGISTRAL

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral

Página 1 de 50

Índice:

1. Justificación del proyecto

1.1. Objetivos

1.2. Viabilidad

1.3. Participación

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

4. Propuesta de PNT

5. Propuesta de información al paciente.

6. Estudio de Estabilidad.

7. Bibliografía


Página 2 de 50

1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO

En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en

pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el

estudio de medicamentos dirigidos a los niños.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el

prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de

estudios que avalen su uso).

A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está

prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,

ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia

hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su

tratamiento.

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el

último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado

“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a

los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de

salud.


Página 3 de 50

Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007

entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento

1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los

niños en Europa al:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica, y

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.

El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,

desde el nacimiento hasta la adolescencia.

A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas

para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta

población el que necesita de formas líquidas.


Página 4 de 50

Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la

posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una

dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y

posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar

adecuadamente.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas

de farmacia.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de

errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en

pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones

adecuadas.

Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.


Página 5 de 50

A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en

cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como

preparados oficinales.

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,

estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,

biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del

farmacéutico y un seguimiento del paciente.

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,

de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,

sobre estos medicamentos.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas

más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único

a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del

Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de

estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.

Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:


Página 6 de 50

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,

b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,

excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su

idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos

estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.

j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima


Página 7 de 50

actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o

Preparados Oficinales según proceda.

Viabilidad del proyecto y Participación

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium

celebrada el pasado 16 de abril de 2009.

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del

Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de

Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se

dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas

de Andalucía (AFA).

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la

formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y

difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de

personal y edición de publicaciones especializadas.

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en

atender esa necesidad.

Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.


Página 8 de 50

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la

Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones

de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en

farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla

y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen

Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de

Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el

Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de

control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando

incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la

personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y

respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada

preparación.

Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación

aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el

territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir

medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con

aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.


Página 9 de 50

No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.

Concordancia con los planes, procesos y programas de salud

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación

pediátrica de calidad.

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación

específica, como ya se ha comentado.

La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma

medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el

medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan

elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.

Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo

el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se

establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.

Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están

pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a

los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de

Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de

aportación reducida.

Recursos


Página 10 de 50

Humanos

La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,

tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I

Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su

segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los

organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel

nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.

En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de

farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección

de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del

laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..

- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria

- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.

Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga

- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre

Colegio de Farmacéuticos de Málaga

- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.

- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla

- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia

y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada


Página 11 de 50

- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de

Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de

Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,

Málaga.

- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.

Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil

Málaga, Complejo Carlos Haya.

- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,

- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico

Nestares.

- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.

Granada.

- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.

Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.

- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona

- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona

- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona

- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.

- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia

Santamaría Granada.

En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista

administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de


Página 12 de 50

Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado

experto en derecho farmacéutico.

Materiales

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los

miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de

Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.

Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama

en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de

Granada, Sevilla y La Laguna.


Página 13 de 50

2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por

considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.

Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían

algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un

total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo

posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del

GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo

todas las de Andalucía.

Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros

acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado

de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.

Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para

conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la

formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información

de los PNT de los siguientes principios activos:

Gabapentina, Tacrolimus, Hidrocortisona, Hidroclorotiazida y Fenobarbital

No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.

Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:


Página 14 de 50

- Hospitales de Andalucía.

(Tabla I)

- Hospitales con representante en el GEFP.

(Tabla II)


Página 15 de 50

- Otros hospitales.

(Tabla III)

- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.

(Tabla IV)

En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será

previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de

los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la

información solicitada.

Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de

los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,

respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de

los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de


Página 16 de 50

Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se

prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y

reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este

trabajo.

La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde

Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,

hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas

no han respondido.

Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,

Pennsylvania.


Página 17 de 50

Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación

especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical

Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com

Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se

hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.

Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones

que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más

elaboradas.

Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se

recogía:

Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los

mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y

cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los

criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.

Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la

comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus

formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.

Los criterios generales para la selección del PNT son:

• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.

• Estabilidad de la formulación.

• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.

• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.


Página 18 de 50

• Un solo procedimiento para cada principio activo.

En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas

magistrales más frecuentemente utilizadas.

Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos

ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e

inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el

desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.

El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,

- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),

- la composición cuali y cuantitativa,

- la concentración de la misma,

- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,

- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para

el principio activo.


Página 19 de 50

3.MONOGRAFIA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR (Y DE LOS

EXCIPIENTES)

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: HIDROCLOROTIAZIDA

NOMENCLATURA

Hydrochlorothiazidum

C03AA03

DOE Hidroclorotiazida

Formula química: 1,1 dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-

sulfonamida

Formula molecular: C7H8ClN3O4S2 = 297,7

El CAS, Código del Chemical Abstracts de la espironolactona es el 58-93-5

Hidroclorotiazida. Estructura química

DEFINICION

Contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del equivalente al 102,0 por ciento de

1,1 dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, calculado

con respecto a la sustancia desecada.

ASPECTO FÍSICO

Polvo cristalino, blanco o casi blanco.

PUNTO DE FUSIÓN


Página 20 de 50

274℃

PROPIEDADES ESTRUCTURALES

SOLUBILIDAD

La hidroclorotiazida es muy poco soluble en agua, soluble en acetona y bastante

soluble en etanol al 96 por ciento. Se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos

alcalino.

IDENTIFICACIÓN

Primera identificación: B.

Segunda identificación: A, C, D.

A. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 10 ml de hidróxido de sodio 0,1 M y

diluir hasta 100,0 ml con agua R. Diluir 2,0 ml de esta disolución hasta 100,0 ml con

hidróxido de sodio 0,01 M. Examinada entre 250 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución

presenta máximos de absorción, a 273 nm y a 323 nm. La relación entre la

absorbancia medida en el máximo a 273 nm y la medida en el máximo a 323 nm es

de 5,4 a 5,7.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absorciónen el infrarrojo (2.2.24),

comparándola con elespectro obtenido con hidroclorotiazida SQR.

C. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina (2.2.27), utilizando como

sustancia de recubrimiento un gel de sílice apropiado, con un indicador

fluorescente que tenga una intensidad óptima a 254 nm. Disolución problema.

Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en acetona R y diluir hasta 10 ml con el

mismo disolvente. Disolución de referencia (a). Disolver 50 mg de hidroclorotiazida

SQR en acetona R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Disolución de

referencia (b). Disolver 25 mg de clorotiazida R en la disolución de referencia (a) y

diluir hasta 5 ml con la misma disolución de referencia. Aplicar por separado a la

placa 2 µl de cada disolución. Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando


Página 21 de 50

acetato de etilo R. Secar la placa en una corriente de aire y examinarla con luz

ultravioleta, a 254 nm. La mancha principal del cromatograma obtenido con la

disolución problema es similar en posición y tamaño, a la mancha principal del

cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a). El ensayo no es válido

salvo que el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) muestre dos

manchas claramente separadas.

D. Calentar suavemente 1 mg de la sustancia a examinar con 2 ml de una disolución

recién preparada de 0,5 g/l de sal sódica del ácido cromotrópico R en una mezcla,

previamente enfriada, de 35 volúmenes de agua R y 65 volúmenes de ácido

sulfúrico R. Se desarrolla una coloración violeta.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el

transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal

responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción

distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las

tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la

eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por

las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia

diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida

no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una

inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la

hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es

normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una

reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que a su vez,

ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la

normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente

menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la

presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración

glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la

renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la


Página 22 de 50

pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los

diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil

lipídico.

FARMACOCINETICA

La hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se

observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose

después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la

formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza

la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se

metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de

2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-

20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10

mol/min).

INDICACIONES

La hidroclorotiazida y otros duiréticos tiazídicos se usan en el tratamiento de la

hipertensión solos o junto con otros antihipertensivos como los IECA y los β-

bloqueantes. También se usan en el edema asociado a insuficiencia cardíaca y a

trastornos renales o hepáticos. Otras indicaciones incluyen el tratamiento del edema

que acompaña al síndrome premenstrual, la prevención y la retención de líquidos

asociada a corticosteroides y estrógenos, el tratamiento de la diabetes insípida y la

prevención de la formación de cálculos renales en pacientes con hipercalciuria.

Las tiazidas son diuréticos moderadamente potentes y ejercen su efecto diurético al

reducir la reabsorción de electrólitos en los túbulos renales e incrementar, por lo tanto,

la excreción de iones sodio y cloruro y, consecuentemente, también de agua. Actúan

principalmente en la primera porción de los túbulos distales. La excreción de otros

electrólitos, principalmente potasio y magnesio, también se incrementa. Se reduce la

excreción de calcio. También reducen la actividad de la anhidrasa carbónica, por lo que

incrementan la excreción de calcio. También reducen la actividad de la anhidrasa

carbónica, por lo que incrementa n la excreción de bicarbonato, pero este efecto suele

ser reducido en comparación con el efecto sobre la excreción de cloruros, y no


Página 23 de 50

repercute de forma apreciable sobre el pH de la orina. También pueden reducir la tasa

de filtración glomerular.

Su efecto hipotensor se debe probablemente en parte a una reducción de la resistencia

periférica. También potencian el efecto de otros antihipertensivos. Paradójicamente, las

tiazidas tienen un efecto antidiurético en pacientes con diabetes insípida.

ADMINISTRACIÓN

Las tiazidas se suelen administrar por la mañana, para que la diuresis no interrumpa el

sueño. La diuresis empieza al cabo de unas 2 horas tras la administración de

hidroclorotiazida por vía oral, alcanza un máximo de unas 4 horas y dura unas 6-12

horas.

La dosificación de las tiazidas debe ajustarse a la mínima dosis eficaz. En general, se

requieren dosis más bajas para el tratamiento de la hipertensión que para el del edema,

aunque el efecto terapéutico máximo puede no observarse hasta transcurridas varias

semanas.

Pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada, pero las tiazidas

generalmente no son eficaces si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min.

La hidroclorotiazida se administra por vía oral.

En el tratamiento de la hipertensión, puede bastar con una dosis inicial de 12,5 mg, que

se puede incrementar a 25-50 mg/día de ser necesario, bien sola o con otros

antihipertensivos. Se han propuesto dosis de hasta 100 mg, pero raramente son

necesarias.

En el tratamiento del edema, la dosis habitual es de 25-100 mg/día de ser necesario,

que se reduce a 25-50 mg/día o a días alternos. En algunos casos graves, se han

aconsejado dosis de hasta 200 mg/día, pero en estos pacientes se prefieren los

diuréticos del asa, más potentes.

En el tratamiento de la diabetes insípida nefrógena, se puede utilizar una dosis inicial

de hasta 200 mg/día.

Una dosis inicial descrita para niños ha sido de 1,2 mg/kg en una sola toma o

fraccionada en 2 tomas, Los niños menores de 6 meses pueden necesitar dosis de hasta

3mg/kg/día.


Página 24 de 50

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La hidroclorotiazida induce fluctuaciones de las concentraciones séricas de electrolitos

que pueden ocasionar una pérdida del equilibrio electrolítico y un coma hepático en

los pacientes susceptibles. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se administre

a pacientes con enfermedades hepáticas. La hidroclorotiazida puede ocasionar

hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa y glucosuria por lo que se

deberán monitorizar los niveles de glucosa en sangre y/o orina durante un tratamiento

prolongado, en particular en los pacientes con diabetes mellitus. Las personas mayores

de 65 años pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos diuréticos de las

tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida.

La hidroclototiazida se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal,

debido a que la hipovolemia producida por el fármaco puede desencader una

azotemia. Si se observase un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en

sangre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Cuando el aclaramiento de

creatinina es < 30 ml/min, los diuréticos tiazídicos son inefectivos (una excepción es la

metolazona). La dihidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con anuria.

La hidroclorotiazida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las

tiazidas cruzan la barrera placentaria y pueden producir ictericia y pancreatitis en los

fetos o neonatos. No se recomienda la administración de hidroclorotiazida durante el

embarazo a menos que sea absolutamente imprescindible. Este fármaco se excreta en la

leche materna, por lo que se recomienda no utilizarlo durante la lactancia.

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, se deben utilizar con

precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas o a los inhibidores de

la anhidrasa carbónica, debido a riesgo de una hipersensibilidad cruzada. Aunque la

furosemida y la bumetanida están químicamente emparentadas con las sulfonamidas,

es muy raro que presenten una hipersensibilidad cruzada con las tiazidas.


Página 25 de 50

La hidroclorotiazida se debe administrar con precaución a los pacientes con gota o

hiperuricemia, dado que el fármaco reduce el aclaramiento de ácido úrico. Se han

comunicado casos de ataques de gota al iniciarse un tratamiento de hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida puede exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico.

Los pacientes con serios desequilibrios de los electrolitos tales como hiponatremia o

hipokaliemia deben corregir tales desequilibrios antes de iniciar un tratamiento

diurético con tiazidas. En caso contrario, estos fármacos pueden producir serias

arritmias, hipotensiones y convulsiones. Las personas de la tercera edad son más

propensas a desarrollar tales reacciones. La hidroclorotiazida puede aumentar las

concentraciones plasmáticas de calcio y debe ser utilizada con precaución en pacientes

con hipercalcemia.

Se debe evitar el uso de hidroclorotiazida en neonatos con ictericia, debido a que la

hiperbilirrubidemia inducida por las tiazidas es más frecuente en estos niños.

Se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes tratados con hidroclorotiazida,

por lo que el fármaco se deberá administrar con precaución a pacientes con historia de

pancreatitis.

INTERACCIONES

Cuando se administra la hidroclorotiazida con otros diuréticos o antihipertensivos, se

observan efectos aditivos, lo cual es aprovechado para aumentar su efectividad. Sin

embargo, también pueden producirse hipotensiones ortostáticas, por lo que es

necesario ajustar las dosis adecuadamente a las necesidades de cada paciente.

El uso concomitante de hidroclorotiazida con amilorida, espironolactona o triamterene

puede reducir el riesgo de una hipokaliemia, debido a sus efectos ahorradores de

potasio. El uso de estos fármacos puede ser una alternativa a los suplementos de

potasio que se recomiendan a los pacientes tratados con diuréticos. Los efectos sobre el

balance electrolítico inducidos por la hidroclorotiaziada pueden predisponer a una

mayor toxicidad por fármacos como los digitálicos o el trióxido de arsénico, siendo


Página 26 de 50

mayor el riesgo del desarrollo de arritmias, que pueden llegar a ser fatales. Se

recomienda monitorizar los electrolitos y corregir cualquier desequilibrio cuando se

inicie un tratamiento con digoxina o trióxido de arsénico. Igualmente, la hipokaliemia

puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos bloqueantes

neuromusculares.

El riesgo de una hipokaliemia inducida por hidroclorotiazida es mayor si se administra

concomitantemente con otros fármacos que también reducen los niveles plasmáticos de

potasio como los corticoides, la corticotropina o la amfotericina B. Se recomienda en

estos casos monitorizar los niveles de potasio y la función cardíaca, añadiendo si fuera

necesario suplementos de potasio. Igualmente, se deben normalizar los niveles de

potasio en caso de administrar dofetilida, cuyo aclaramiento es reducido por la

hidroclorotiazida, con el correspondiente riesgo de torsades de pointes.

Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción renal de litio, por lo que puede aumentar

la toxicidad de este antidepresivo. Aunque a veces se utilizan los diuréticos para

contrarrestar la poliuria que ocasiona el litio, se deben monitorizar los niveles

plasmáticos del mismo y reajustar las dosis cuando se añade el diurético.

Los diuréticos tiazídicos reducen la sensibilidad a la insulina aumentando la

intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia. Por este motivo, la hidroclorotiazida

presenta interacciones con todos los antidiabéticos, ya sean orales o insulínicos, con la

correspondiente pérdida del control de la diabetes. Por este motivo, los diabéticos que

inicien un tratamiento con hidroclorotiazida deberán monitorizar cuidadosamente sus

niveles de glucosa en sangre y ajustar de manera adecuada las dosis de antidiabéticos.

La hipovolemia inducida por la hidroclorotiazida podría incrementar la concentración

de los agentes procoagulantes de la sangre. Sin embargo, tales efectos no han sido

observados hasta la fecha.

Se ha comunicado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amantadina con

efectos tóxicos en pacientes tratados con un diurético a base de hidroclorotiazida +

triamterene, aunque se desconoce a cual de los dos fármacos hay que atribuir esta


Página 27 de 50

interacción. Por lo tanto, se recomienda precaución si se administran

concomitantemente amantadina e hidroclorotiazida.

La inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas producida por los fármacos anti-

inflamatorios no esteroídicos (AINES) puede reducir los efectos diuréticos,

natriuréticos y antihipertensivos de la hidroclorotiazida. También puede aumentar el

riesgo de una insuficiencia renal, al reducirse el flujo sanguíneo renal. Se recomienda

una cuidadosa vigilancia de estos enfermos para comprobar cualquier cambio de la

efectividad del tratamiento diurético o cualquier síntoma de deterioro renal.

La colesteramina es capaz de fijar los fármacos de caracter ácido como la

hidroclorotiazida, reduciendo su absorción gastrointestinal y su eficacia. Se

recomienda administrar las tiazidas al menos 4 horas antes de la colestiramina. Lo

mismo ocurre con el colestipol, aunque en menor grado, por lo que se recomienda

administrar las tiazidas al menos 2 horas antes.

Los diuréticos tiazidicos, incluyendo la hidroclorotiazida pueden incrementar los

efectos fotosensibilizantes de algunos fármacos como la griseofulvina, las fenotiazinas,

las sulfonamidas y sulfonilureas, las tetraciclinas, los retinoides y los agentes utilizados

en la terapìa fotodinámica.

El espino blanco (Crataegus laevigata) reduce las resistencias periféricas y puede

acentuar los efectos antihipertensivos de la hidroclorotiazida. La escina, una saponina

presente en el castaño de las Indias, tiene un cierto efecto diurético, que puede ser

aditivo al de la hidroclorotiazida

REACCIONES ADVERSAS


Página 28 de 50

Debe vigilarse el balance electrolítico en los pacientes tratados con hidroclorotiazida y

los pacientes deberán contactar inmediatamente con el médico si experimentan algún

síntoma de desequilibrio del mismo (fatiga, lasitud, confusión mental, mareos,

calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, naúsea o vómitos) debido

a que este fármaco puede producir serias hipotensiones y arritmias. La hipokaliemia es

uno de los efectos adversos más comunes de las tiazidas. Este efecto debe ser tenido en

cuenta, sobre todo en pacientes bajo tratamiento con glucósidos cardíacos, dado que la

hipokaliemia aumenta el riesgo de una toxicidad cardíaca. El hiperaldosteronismo

secundario a una cirrosis o nefrosis puede predisponer a una hipokaliemia, igual que

una baja ingesta de potasio o la administración de fármacos que deplecionan el potasio

(p.ej. la amfotericina B). Los pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden necesitar

un suplemento de potasio para prevenir una hipokaliemia o acidosis metabólica.

Los afectos adversos gastointestinales de la hidroclorotiazida incluyen anorexia,

irritación gástrica, náuseas y vómitos, calambres abdominales, diarrea, constipación,

sialoadenitis y pancreatitis. Durante un tratamiento con hidroclorotiazida puede

producirse una alcalosis hipoclorémica siendo esta más probable en pacientes con

vómitos, diarrea o sudoración excesiva u otras condiciones en las que se pierde

excesivo potasio. También puede producirse hiponatremia, pero esta suele ser por

regla general poco importante y asintomática. La discontinuación del tratamiento, la

restricción de fluídos o la administración de suplementos de potasio o magnesio,

rápidamente normalizan los niveles séricos de sodio. Los ancianos son más propensos

a desarrollar un hiponatremia, por lo que se deben tomar precauciones.

Se han comunicado casos de azoemia y de nefritis intersticial en pacientes tratados con

hidroclorotiazida, en particular en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabéticos,

posiblemente debido a una depleción de potasio. Se recomienda monitorizar los

niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes.

La hidroclorotiazida interfiere en la secreción tubular proximal de ácido úrico

reduciendo su eliminación y agravando la hiperuricemia en los enfermos con gota.


Página 29 de 50

Aunque sólo se producen ataques de gota en el 20% de los pacientes con

hiperuricemia, la administración de hidroclorotiazida puede desencadenar ataques de

gota en estos pacientes.

Se pueden producir hipotensión e hipotensión ortostática durante un tratamiento con

hidroclorotiazida, hipotensión que es exacerbada por el consumo de alcohol o por la

administración concomitante de antihipertensivos o narcóticos.

Se ha asociado el uso de la hidroclorotiazida a la ictericia colestásica, debiéndose tomar

precauciones si se administra este fármaco a niños con ictericia, debido a que aumenta

el riesgo de una hiperbilirrubidemia.

Se han comunicado algunos efectos adversos sobre el sistema nervioso central,

incluyendo cefaleas, parestesias, mareos, vértigo y xantopsía. Las reacciones adversas

hematológicas son muy raras, aunque se han descrito agranulocitosis, anemia aplásica,

pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Tampoco son frecuentes las reacciones

adversas dermatológicas, aunque se han descrito casos de púrpura, fotosensibilidad,

alopecia, rash, urticaria, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-

Johnson), dermatitis exfoliativa y poliarteritis nudosa.


Página 30 de 50

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CÍTRICO

SINONIMOS Ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidrato

DENOMINACION INCI: Citric acid

NUMERO CAS: 5949-29-1

CARACTERISTICAS FISICO-QUÍMICAS

ASPECTO: Polvo cristalino blanco o casi blanco, cristales incoloros o gránulos,

eflorescentes.

FORMULA MOLECULAR: C6H8O7,H2O

PESO MOLECULAR: 210,1

SOLUBILIDAD: Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.

APLICACIONES

El ácido cítrico se emplea como conservante, antioxidante y corrector de acidez en

numerosos preparados farmacéuticos.


Página 31 de 50

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA

DESCRIPCION

Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.

FORMULA MOLECULAR H2O

PESO MOLECULAR 18.02

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE monografía nº0008

CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS

Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.

APLICACIONES

Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:

soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.


Página 32 de 50

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: METILCELULOSA

DENOMINACION INCI: Methylcellulose y Hydroxypropyl Methylcellulose

NUMERO CAS: 9004-67-5

DESCRIPCIÓN

Celulosa parcialmente O-metilada

CARACTERÍSTICAS

FORMULA MOLECULAR: [C6H7O2(OH)x(OCH3)y]n


ASPECTO: Polvo o gránulos blancos, blanco-amarillentos o blanco-grisáceos,

higroscópicos tras desecación.

SOLUBILIDAD: Prácticamente insoluble en agua caliente, en acetona, en etanol

anhidro y en tolueno. Se disuelve en agua fría formando una disolución coloidal.

APLICACIONES

La metilcelulosa se emplea en la industria farmacéutica, entre otros, como espesante y

controlador reológico.


Página 33 de 50

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: GLICEROL1

SINONIMOS

Propanotriol, glicerina

DENOMINACION INCI: Glycerin

NUMERO CAS: 56-81-5

DESCRIPCIÓN

Líquido siruposo, untuoso al tacto, incoloro o casi incoloro, límpido y muy

higroscópico. Contiene del 98,0 por ciento m/m al 101,0 por ciento m/m (sustancia

anhidra).

CARACTERÍSTICAS

FORMULA MOLECULAR: C3H8O3


SOLUBILIDAD: miscible con agua y con etanol al 96 por ciento, poco soluble en

acetona, prácticamente insoluble en aceites grasos y en aceites esenciales.

APLICACIONES

Antiséptico tópico, utilizado como conservante en preparaciones farmacéuticas.


Página 34 de 50

4. PROPUESTA DE PNT


Página 35 de 50

PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA

Código: PN/L/PG/008/00 Página 36 de 10

Sustituye a: Fecha de aprobación:

ELABORACIÓN DE SUSPENSION DE HIDROCLOROTIAZIDA 2 mg/ml

Índice

Objetivo

Responsabilidad de aplicación y alcance

Definiciones

Descripción

Fórmula patrón

Material y equipo

Entorno

Método patrón

Acondicionamiento

Controles

Registros

Control de cambios

Anexos

Anexo I – Control de copias

Redactado por: Revisado por: Aprobado por:




Página 36 de 50


1. OBJETIVO

Definir el procedimiento para la elaboración de la suspensión de hidroclorotiazida 2

mg/ml.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el

personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de suspensiones.

3. DEFINICIONES

A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:

Suspensión: sistema disperso heterogéneo constituido por partículas de un sólido

insoluble (fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0,1 μm, dispersadas en un

líquido (medio dispersante).

4. DESCRIPCIÓN

4.1 Fórmula

Hidroclorotiazida………………………………..……200 mg

Glicerol…………..…………………………………..…20 ml

Disolución de ácido cítrico monohidrato (al 4% p/v).....0.5 ml

Gel de Metilcelulosa 1000 al 1% ………………..…......50 ml

Agua purificada ….……………………………...……29,5 ml


Página 37 de 50




4.2 Material y equipo

Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados

4.3 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

4.4 Método patrón

Modus operandi

1. Pulverizar y pesar todos los componentes sólidos según las PNT correspondientes

para ambas operaciones.

2. Preparar el gel de metilcelulosa calentando el agua a 70-80 ºC y añadiendo la

metilcelulosa lentamente, con agitación intensa (agitador magnético). Una vez añadida

toda la metilcelulosa, mantener la agitación a temperatura ambiente hasta completar

su dispersión. Dejar enfriar la dispersión en frigorífico hasta obtener un gel casi

transparente. Permitir que el gel alcance la temperatura ambiente antes de su uso.

4. Preparar la disolución de ácido cítrico monohidratado al 4% utilizando un matraz

aforado de 10 o 25 cc.


Página 38 de 50




3. Añadir la hidroclorotiazida a un matraz erlenmeyer de 100 ml y verter la totalidad

del glicerol. Dispersar bajo agitación magnética intensa (máximo posible) y mantener

la agitación durante 10 minutos hasta obtener una dispersión homogénea.

4. Manteniendo la agitación, añadir el gel (a temperatura ambiente) lentamente (1

minuto) y mantener la agitación durante otros 5 minutos.

5. Diluir la disolución del ácido cítrico en los 29,5 cc de agua y añadir esta disolución

lentamente (1 minuto) sobre la suspensión, manteniendo la agitación durante 5

minutos más. Una vez homogeneizada la mezcla comprobar que el pH alcanza un

valor entre 3,0 y 3,5.

6. Envasar en frasco topacio hermético de vidrio.

Observaciones.

Agitar intensamente antes del uso.

4.5 Acondicionamiento y etiquetado

Envasar en frascos de vidrio topacio de 100 ml. con obturador

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/OF/001/00.

En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección

de la luz y el aire.


Página 39 de 50




La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha

técnica de los medicamentos de uso humano.

4.6 Controles Fórmula magistral:

Evaluación de los caracteres organolépticos.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.

Control microbiológico (RFE 5.1.4).


Página 40 de 50




5. CONTROL DE CAMBIOS

Versión nº Cambios realizados Fecha




Página 41 de 50


ANEXO I

CONTROL DE COPIAS

Número

de copiaNombre Cargo Firma Fecha


Página 42 de 50




5. PROSPECTODE INFORMACIÓN AL PACIENTE2

Forma farmacéutica

Suspensión

Vía de administración

Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.

Composición (100 ml)

Hidroclorotiazida………………………………..……200 mgGlicerol…………..…………………………………..…20 mlDisolución de ácido cítrico monohidrato (al 4% p/v).....0.5 mlGel de Metilcelulosa 1000 al 1% ………………..…......50 mlAgua purificada ….……………………………...……29,5 ml

Actividad-indicación:

La hidroclorotiazida es un diurético (medicamento que aumenta la eliminación de

orina) que pertenece al grupo de las tiazidas. Aumenta la cantidad de orina (diurético)

ayudando a reducir la presión sanguínea (antihipertensivo).

Conservación:

Refrigerado y protegido de la luz.

¿Cómo debe tomar este medicamento?

Por vía oral. Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, salvo que

quede poco tiempo para la próxima administración, en ese caso ignore la dosis

olvidada.

Agite bien el medicamento antes de administrarlo.


Página 43 de 50




¿Cuándo no debe tomar este medicamento?

Cuando haya sufrido previamente una reacción alérgica a hidroclorotiazida, tenga una

enfermedad renal, esté embarazada o sea incapaz de orinar.

Cuando esté embarazada o en periodo de lactancia, puesto que se excreta con la leche

materna.

Precauciones

Tenga especial cuidado con hidroclorotiazida si padece alguna enfermedad hepática o

renal. Asimismo, informe a su médico o farmacéutico si esta tomando otros

medicamentos.

Contiene sacarosa como excipiente, por lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes

con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa,

deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabéticos.

Recomendaciones

Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con diabetes y modificarse la

dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Efectos adversos

Son, en general infrecuentes aunque moderadamente importantes. Puede provocar

reacciones de fotosensibilidad.

Insuficiencia renal o hepática, diabetes, hiperlipemia o lupus. También pueden

aparecer alteraciones metabólicas (como ataques de gota), sequedad de boca, fatiga,

somnolencia, dolor y calambres musculares.



Página 44 de 50



Caducidad:

No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el

envase. Conservar en frigorífico.

Advertencia:

Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.


Página 45 de 50

6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Validación del método analítico

Antes de proceder a realizar los estudios de estabilidad de las formulaciones

elaboradas, se seleccionó un método de HPLC que nos permitiera cuantificar la

hidroclorotiazida presente en las formulaciones sin la interferencia de los excipientes

utilizados, así como estudiar su estabilidad separándola de sus productos de

degradación. Para ello se realizó una modificación del método propuesto por Daniels y

Vanderwielen (19802), Se utilizó un cromatógrafo Waters, con un detector de UV-VIS

a 224 nm, una columna NovaPaK C18, como fase móvil se usó una mezcla de metanol

(5%) en agua (pH 4.5 ajustado con ácido acético 0.1M) a un flujo de 1.5 ml/min

La validación del método se realizó de acuerdo con las normas ICH (Topic Q2, R1).

Para ello se prepararon 30 patrones (6 series de 5 concentraciones) de hidroclorotiazida

de concentraciones comprendidas entre 2.5 y 20 μg/ml. En la Figura 1 se recogen las

rectas de calibrado obtenidas así como la ecuación de la recta. El ANOVA de la

regresión nos permitió comprobar la linealidad del modelo propuesto. El límite

detección (L.D.) fue de 1.41 μg/ml, el límite cuantificación (L.C.) fue 4.26 μg/ml, la

precisión (C.V.) fue 0.69% (< 1%) y la exactitud promedio: 101 (97< %R < 103).

Figura 1. Rectas de calibrado obtenidas durante la validación del método

analítico. La ecuación de la recta fue: A = - 0,669*104 + 9,15*104 *C


Página 46 de 50

Ensayos de estabilidad.

Para comprobar la estabilidad de la formulación propuesta se llevó a cabo un estudio

de estabilidad a diferentes temperaturas (5º, 25º, 40º y 80ºC). Los ensayos se realizaron

por triplicado y se prologaron durante 4 semanas, salvo en el caso del ensayo a 80ºC

que se finalizó a los 15 días. En las tablas 2 y 3 se recogen los resultados expresados

como porcentaje del contenido declarado y en las Figuras 2 y 3 se recoge la evolución

de la concentración de HCT remanente con el tiempo.

De los resultados obtenidos se deduce que a las dos semanas la degradación de la HCT

en el intervalo de temperatura de 5 a 40ºC es inferior al 6%, por lo que el periodo de

validez se puede establecer en dos semanas, sin necesidad de almacenamiento en

nevera. En cambio a 80ºC, en 48 horas se degrada más del 25% de la dosis declarada.

Con el objetivo de comprobar la evolución de otras propiedades, críticas para la

estabilidad de las formulaciones, como el pH y la viscosidad, se determinaron sus

valores al final de cada uno de los ensayos. La viscosidad fue de 16 cP (15.9 – 16.5),

valor próximo a los 18 cP iniciales. El pH se mantuvo en 3.5 (3.45 - 3.56), salvo en el

ensayo de 80º C que alcanzó un valor 4.5.

Tabla 2. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida, expresada como

porcentaje del valor declarado (%VD), para los ensayos a 5, 25 y 40ºC.


Página 47 de 50

t (días) % VD SD0 86,1 0,001 87,7 4,022 64,2 0,343 4,5 2,126 63,1 0,128 64,5 0,41

15 63,4 1,00

Tabla 3. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida, expresada como

porcentaje del valor declarado (%VD), para el ensayo 80 ºC.


Página 48 de 50

A B

Figura 2. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida con el tiempo en los

ensayos a 5, 25 y 40ºC (A) y a 80ºC (B).


Página 49 de 50

1

1

Monografía de Alcohol. En United States Pharmacopoeia XIX 1975. USP Convention Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville Md 20852 pag 854-49.

2

Publicado en:International Journal of Pharmaceutics 423 (2012) 360– 364Design of a pediatric oral formulation with a low proportion of hydrochlorothiazide

A. Santoveña∗, Z. Hernández-Paiz, J.B. Fariña

Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de La Laguna, 38200 La Laguna, Tenerife, Spain

Documents

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA - imti.es · A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está ... en función del origen de la materia prima, principios