1) HNO3

2) H2SO4, H2O, 15°C

6. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL.

Reacción A.

Paso 1: Mezcla de isómeros de mononitrotolueno.

Procedimiento.

1. Se diluyeron 3mL (44.7mmoles) de ácido nítrico en 3.75mL de agua agitando constantemente, posteriormente se añadieron 9mL de acido sulfúrico, gota a gota, cuidando que la temperatura de la mezcla de reacción se encontrara de 10-15°C.

2. Se adicionaron 4mL (37.5mmoles) de tolueno a la mezcla de reacción, gota a gota y con agitación vigorosa, cuidando que la temperatura de ésta se encontrara de 15-25°C.

3. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos más a temperatura ambiente.

4. Posteriormente, se apagó la reacción vertiendo la mezcla anterior sobre 15g de hielo picado, debido a que la reacción fue exotérmica, este paso se realizó con precaución.

5. Las fases se separaron en un embudo de separación; la fase acuosa se extrajo dos veces con MTBE (10mL por cada vez).

6. Se juntaron todos los extractos orgánicos obtenidos en el embudo de separación y se les adicionaron 5mL de una disolución de hidróxido de sodio al 10% y se agitó vigorosamente para lavar; la mezcla de reacción tomó un color anaranjado muy intenso. Posteriormente se separaron las fases. Se realizó esta operación 3 veces.

7. Como los lavados seguían teniendo un color amarillo, se realizó un lavado más con 5mL de hidróxido de sodio al 10%.

8. Debido a que un poco de la fase orgánica se nos fue con los lavados a la fase acuosa, se extrajo la fase acuosa con 10mL de MTBE.

9. Se combinaron los extractos orgánicos obtenidos y se lavaron con 5mL de salmuera. Se separaron las fases.

1

+ +

10.Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se filtró a un frasco ámbar previamente pesado y se dejó evaporar la mezcla de reacción hasta peso constante.

Resultados.

Se obtuvieron 3.06g de la mezcla de mononitrotoluenos. El rendimiento de la reacción fue del 59.3%.

Conclusiones.

El bajo rendimiento de la reacción se debió a que desde un principio no se agitó correctamente la mezcla de reacción bifásica, aunque después de corrigió este aspecto, además de que algunas veces la temperatura de la reacción se descontroló, pasándose de 3 a 5°C del rango permitido de temperatura durante los dos primeros pasos de la reacción.

Paso 2: preparación de la disolución del clorhidrato de o-toluidina y p-metil-acetanilida.

Procedimiento.

1. En un matraz balón de 250mL se mezclaron 2.4g (17.5mmoles) de una mezcla de isómeros de mononitrotolueno, 3.6g de formiato de amonio (57.1mmoles), 12mL de acetato de etilo y 200mg de catalizador Pd/C al 10%. Se agitó durante 15 minutos.

2. Posteriormente se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante una hora.

3. Al término de este tiempo, se tomó una cromatoplaca para ver el avance de la reacción. Sistema de elución hexano-MTBE 93:7.

2

++

MNT, se observa primero el p-nitrotolueno y después el o-nitrotolueno.

Mezcla de reacción, se observa p-toluidina en la aplicación de la muestra y materia prima.

p-toluidina.

MNT. Mezcla de reacción, se observa p-toluidina en la

aplicación de la muestra y materia prima. p-toluidina.

MNT. Mezcla de reacción, aun se observa presencia

de materia prima. p-toluidina.

4. Como la reacción aun no era completa, se permitió seguir el reflujo. Veinte minutos después, se realizo otra cromatoplaca (hexano-MTBE 93:7)

5. Como la reacción no era completa, se adicionaron 70mg de catalizador Pd/C al 10% a la mezcla de reacción y se dejó refluir 30 minutos más.

6. Transcurridos los 30 minutos, se tomó una nueva cromatoplaca, para conocer el avance de la reacción (hexano-MTBE 97:3).

3

MNT. Mezcla de reacción, aun se observa un poco de

materia prima. p-toluidina.

MNT, contaminada con p-toluidina. Mezcla de reacción, ya no se observa materia

prima. p-toluidina.

7. Se continuó el reflujo 30 minutos más y se guardó la mezcla de reacción en refrigeración durante 48 horas.

8. Como durante el reflujo se evaporó demasiado disolvente, se adicionaron 10mL de acetato de etilo a la mezcla de reacción, permitiendo que esta llegará a temperatura ambiente.

9. Posteriormente se realizó una nueva cromatoplaca.

10.Como se observó presencia de materia prima en la mezcla de reacción, se decidió preparar formiato de amonio, ya que este se había agotado y se requería para continuar la con la reacción de reducción de los grupos nitro presentes en la mezcla de reacción (ver síntesis de formiato de amonio en el en el anexo).

11. Una vez sintetizado el formiato de amonio, la mezcla de reacción se colocó nuevamente en reflujo y se le añadieron 1.08 g de éste y 30mg más de catalizador Pd/C al 10%. Se dejó 30 minutos y se realizó una nueva cromatoplaca utilizando como sistema de elución hexano-MTBE 93:7.

4

MNT, contaminada con p-toluidina. Mezcla de reacción, ya no se observa materia

prima. p-toluidina.

12.Se eluyó la misma cromatoplaca en otro sistema de elución (hexano-MTBE 50:50).

13. La mezcla de reacción se filtró al vacio sobre celita, se secó con sulfato de sodio anhidro y se volvió a filtrar (por gravedad), enjuagando el matraz (con el 20% del volumen total) con acetato de etilo.

14.Se enfrió la mezcla de reacción y el anhídrido acético hasta 0°C. una vez alcanzada la temperatura, se le adicionaron 0.63mL (6.65mmoles) de anhídrido acético, gota a gota, a la mezcla de reacción, con agitación constante.

15.Se dejó agitando la mezcla de reacción 15 minutos más a temperatura ambiente.

16.Se tomó otra cromatoplaca para comprobar la acetilación selectiva.

17.Se extrajo la mezcla de reacción 2 veces con 5mL de HCl al 10% cada vez, y se guardo la fase acuosa (clorhidrato de o-toluidina) para la síntesis de la prilocaína.

18.La fase orgánica se lavó 2 veces con 5mL de bicarbonato de sodio al 10%, liberando cuidadosamente el dióxido de carbono liberado durante la reacción de neutralización.

19.Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtro por gravedad y se guardo (p-metil-acetanilida).

5

Mezcla de reacción, se observa la p-metil-acetanilida y la o-toluidina.

p-toluidina.

Paso 3: síntesis de 2-cloro-N-o-toluidilpropanamida.

Procedimiento.

1. Se colocó la disolución de clorhidrato de o-toluidina en un baño de hielo hasta que llego a 0°C, posteriormente se le adicionaron 8mL de hidróxido de sodio al 10% (0.855g en 8mL de agua).

2. Se verificó que el pH de la mezcla de reacción estuviera entre 2 y 3.3. Como la mezcla de reacción tenía un color naranja obscuro, se decoloró

con norita y se filtro al vacio sobre celita.4. Posteriormente, se le agregaron 1.21g de acetato de sodio y se verificó

nuevamente el pH, que se encontraba entre 4 y 5. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C.

5. Se le adicionó lentamente 1mL de cloruro de 2-cloro-propionilo a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante 30 minutos.

6. Se recuperaron los cristales formados por filtración al vacio y se pesaron (0.57g). Los cristales tenían un color rosa salmón.

7. Se tomó el punto de fusión de los cristales de cloroamida cruda (97-98°C).8. Como el punto de fusión era menor al reportado teóricamente, se

recristalizó la cloroamida cruda, disolviéndola en 1.5mL de metanol; la mezcla se calentó hasta punto de ebullición, agitando constantemente. Se dejó cristalizar a temperatura ambiente.

9. Se recolectaron los cristales por filtración al vacio, enjuagando con metanol frio. Como se utilizo demasiado metanol para enjuagar, se disolvieron los cristales obtenidos, por lo que se concentraron los enjuagues y se obtuvo una segunda cosecha. Se dejaron secar los cristales.

10.Se pesaron los cristales.11.Se tomó el punto de fusión de la primera cosecha (106-107°C).12.Se tomó el punto de fusión de la segunda cosecha (106-104°C).

Resultados.

Se obtuvieron 0.57g de cristales de cloroamida cruda, cuyo punto de fusión fue de 97-98°C. Se obtuvieron 0.41g de los cristales de cloroamida después de la re cristalización, cuyo punto de fusión fue de 106-107°C.

6

El rendimiento de la reacción fue del 72.9% y el de la re cristalización fue del 77.36%.

Conclusiones.

El alto rendimiento de la reacción se debió a que esta síntesis se realizó tratando de minimizar el error en las pesadas y los volúmenes medidos de los reactivos utilizados.

Síntesis del clorhidrato de la prilocaína.

Procedimiento.

1. Se disolvió la primera cosecha de los cristales de cloroamida (146mg) en 1.7mL de propilamina.

2. Se dejo la mezcla de reacción en un recipiente hermético durante 4 días.3. Se comprobó el fin de la reacción realizando una cromatoplaca (sistema de

elución hexano-acetato de etilo 1:1). Las muestras de referencia se preparó liberando la base de la prilocaína con bicarbonato de sodio.

7

Materia prima (cloroamida). Mezcla de reacción sin bicarbonato. Mezcla de reacción con bicarbonato. Prilocaína base (referencia).

4. Como ya no se observó presencia de la materia prima, se procedió a evaporar el exceso de propilamina utilizando un baño maría. Se dejo calentando hasta que el olor de la amina era muy poco perceptible.

5. Una vez evaporada la amina, se preparo una disolución saturada de cloruro de hidrogeno en 5mL de isopropanol (ver preparación en el anexo).

6. Se disolvió la prilocaína base obtenida en 2.9mL de acetato de etilo.7. A la disolución anterior se le añadieron 1.7mL de la disolución saturada de

cloruro de hidrogeno en alcohol isopropílico.8. Se comprobó que el pH de la mezcla fuera acido.9. Posteriormente se coloco la mezcla de reacción en un baño de hielo

procurando cerrar herméticamente el recipiente, ya que la mayoría de los clorhidratos son higroscópicos.

10.Se guardó la mezcla de reacción en el refrigerador por 48 horas.11.Como no se formaron los cristales, se vació la mezcla de reacción en un

vaso de precipitados, enjuagando el frasco con éter etílico.12.Se le añadió éter etílico a la mezcla de reacción hasta que persistió la

turbidez y después se sembró con cristales de clorhidrato de prilocaína.13.Se dejó reposar la mezcla de reacción, hasta que cristalizo el clorhidrato.

Se rasparon las paredes del vaso, con la espátula, de vez en cuando para promover la formación de cristales.

14.Se introdujo el vaso de precipitados en un baño de hielo y se dejo cristalizar hasta que dejaron de formarse cristales en las paredes del vaso después de raspar las paredes con la espátula.

15.Se recuperaron los cristales por filtración al vacio. Se pesaron (0.13g).16.Se tomo el punto de fusión (122-123°C).17.Como el punto de fusión era muy bajo, se decidió hacer un punto de fusión

mixto, del cual se obtuvieron los siguientes resultados:

Clorhidrato: fundió de 126°-128°C.Mezcla: fundió de 144°-146°C.Referencia: fundió de 154-156°C.

18. Se recristalizó el clorhidrato de prilocaína, para esto se disolvió en la menor cantidad posible de isopropanol, calentando hasta punto de ebullición.

19.Se dejo enfriar la disolución y se le añadió éter etílico hasta que se mantuvo la turbidez de la disolución.

20.Se sembró la mezcla de reacción con cristales de clorhidrato de prilocaína y se puso el vaso en un baño de hielo. Se dejo recristalizar.

21.Se recolectaron los cristales por filtración al vacio, se dejaron secar y se les tomo el punto de fusión (126°-128°C)

22.Como el punto de fusión era muy bajo, se realizo una cromatoplaca utilizando como sistema de elución hexano-acetato de etilo 1:1.

8

23.Se tomó otra cromatoplaca en un sistema de elución cloroformo-metanol 2:1. Se reveló en iodo.

24.Posteriormente se confirmo el punto de fusión utilizando un dispositivo llamado Buchí, para esto se prepararon dos capilares cerrados por un extremo, uno de ellos se llenó de clorhidrato de prilocaína de referencia y el otro del clorhidrato de prilocaína obtenido durante la síntesis. Se obtuvieron los siguientes puntos de fusión:

25.Como se observó que la mezcla tenía una impureza se decidió repetir todo el proceso de síntesis de clorhidrato de prilocaína.

9

Abajo se encuentra la mezcla de reacción. Arriba la muestra de referencia.

Es un muy mal sistema de elución.

Clorhidrato de prilocaína.

Impureza. Posible clorhidrato de propilamina

Mezcla de reacción. Muestra de referencia.

SÍNTESIS DE CLORHIDRATO DE PRILOCAÍNA (2).

Procedimiento.

1. Se disolvieron 200mg de la segunda cosecha de cloroamida (1.0126mmoles) en 2mL (1.44g, 24.29mmoles). se dejo la mezcla de reacción en un recipiente hermético durante 24 horas.

2. Se comprobo el fin de reacción tomando una placa de la mezcla de reacción.

10

Cloroamida con impurezas (materia prima). Mezcla de reacción, se observan las

impurezas de la materia prima, prilocaína y materia prima.

Prilocaína de referencia.

3. Como aun se observó materia prima, se le agregó una pizca de yoduro de potasio a la mezcla de reacción y de dejo 24 horas mas.

4. Se tomo otra cromatoplaca para comprobar el fin de reacción.

5. Como había muy poca materia prima en la mezcla de reacción, se evaporo el exceso de propilamina en un baño maria.

6. Una vez evaporada la propilamina, se enjuago el frasco que contenía la prilocaína base con 5mL de una disolución de bicarbonato de sodio al 10%; el frasco se volvió a enjuagar con 3mL de acetato de etilo. Ambos enjuagues de vertieron en un embudo de separación.

7. Se agitó vigorosamente, se separaron las fases y la fase organica obtenida se lavo con 2.5mL mas de bicarbonato de sodio.

8. Se extrajó 2 veces la fase acuosa obtenida de los lavados, con 3mL de aceteto de etilo cada vez.

9. Se juntaron las fases organicas y se concentraron hasta que quedaron 5mL aproximadamente. Como se formaron cristales de bicarbonato de sodio, se seco la disolución con sulfato de sodio anhidro, se filtró, enjuagndo con un poco de acetato de etilo anhidro y se volvió a concentrar hasta obtener un volumen de 5mL.

10.A los 5mL obtenidos, se les adicionaron 1.5mL, gota a gota, de una disolución de cloruro de hidrogeno en isopropanol y se checo que el pH de la emzcla de reacción estuviera acido.

11.Se sembro la mezcla de reacción con crostales de crolhidrato de prilocaína y se colocó en un baño de hielo para promover la crsitalizacion,.

12.Una vez formados los crsitales, estos se recolectaron por filtración al vacio.13.Se pesaron los cristales obtenidos (0.053g) y se les tomo punto de fusión

(154-156°C).

11

Cloroamida con impurezas (materia prima). Mezcla de reacción, se observan las

impurezas de la materia prima, prilocaína y casi nada de materia prima.

Prilocaína de referencia.

14.Como en las aguas madres se formaron nuevamente cristales, se filtraron, se pesaron () y se les tomo punto de fusión ().

12