Mucositis oral por quimioterapia Sesión monográfica (15/5/2008) Servicio de Hematología Hospital La Fe

Mucositis oral por quimioterapia

Sesión monográfica (15/5/2008)Servicio de HematologíaHospital La Fe

Concepto de mucositis oral (estomatitis)

• Lesión de la mucosa oral causada por quimio o radioterapia

• Se caracteriza por dolor intenso y dificultad para la deglución

• Se puede acompañar de lesión de mucosa gastrointestinal

• Tiene importantes consecuencias en cuanto a complicaciones y consumo de recursos

Importancia para los pacientes

Stiff, P. Bone Marrow Transplantation (2001) 27, Suppl. 2

Mucosa oral

Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004:277-284

Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004;4:277-284

Fisiopatología de la mucositis

QT/RT

Lesión ADNRadicales reactivos oxígeno

Disminución de renovación celular

capa basal

Apoptosis

Factores de transcripción

Atrofia mucosa

Citoquinas inflamatorias

(TNF-α, IL-1, Il-6)

QT/RT

Lesión ADNRadicales reactivos oxígeno

Disminución de renovación celular

capa basal

Apoptosis

Factores de transcripción

Atrofia mucosa

Ulceración

Citoquinas inflamatorias

(TNF-α, IL-1, Il-6)

Colonización

Regeneración

Neutropenia

Adapted from Sonis. Nat Rev Cancer 2004;4:277-284

Duración de la mucositis oral

• Aparece en primera semana tras acondicionamiento (2-5 días)

• Se desarrolla durante la siguiente semana

• Comienza la regeneración a los 9-14 días del inicio de la lesión

• Se cura entre 15 y 21 días tras la quimioterapia (coincidente con la recuperación de neutrófilos)

Escalas de mucositis oral

• Diversas escalas– Anatómicas (objetivas): OMAS, RTOG, WCCNR– Sintomáticas: Bearman– Anatómica + funcional + sintomática: OMS, NCI

• Existe buena correlación entre escalas (OMAS y OMS) y con la incidencia de complicaciones

OMAS = Oral Mucositis Assessment ScaleRTOG = Radiation Therapy Oncology Group; WCCNR = Western Consortium for Cancer Nursing Research

Escalas de mucositis oral

Adapted from the RTOG, and WCCNR scales. RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; WCCNR = Western Consortium for Cancer Nursing Research

Grade 0 1 2 3 4

RTOG None Erythemaof themucosa

Patchyreaction< 1.5 cm,noncontiguous

Confluentreaction> 1.5 cm,contiguous

Necrosis ordeepulceration,± bleeding

WCCNR

Lesions

Color

Bleeding

None

Pink

None

1-4

Slight red

N/A

> 4

Moderate red

Spontaneous

Coalescing

Very red

Spontaneous

N/A

Escala OMAS de mucositis oral

Reproducido de Stiff P. BMT 2000; 27 (Suppl. 2): S3–S11

Escala toxicidad oral de Bearman

1. Dolor y/o ulceración que no requiere infusión IV continua de opiáceos

2. Dolor y/o ulceración que requiere infusión IV continua de opiáceos

3. Ulceración grave y/o mucositis que requiere intubación profiláctica Ulceración grave que origina neumonía por aspiración con o sin intubación

Bearman et al. JCO 1988; 6:1562-1568

0 1 2 3 4Ningún

síntoma Dolor y eritema

Eritema

Úlceras

Puede comer dieta sólida

Úlceras

Eritema extenso

Precisa

dieta líquida

Alimentación imposible

Precisa alimentación

IV o por sonda

World Health Organization. Handbook for reporting results of cancer treatment. 1979;pp. 15-22.

Escala OMS de mucositis oral

Mucositis ulcerativa

Mucositis grave

Escala OMS de mucositis oral

Quinn et al. European Journal of Oncology Nursing (2007) 11, S10---S18

Incidencia de mucositis

• Acondicionamiento trasplante hematopoyético– Con TBI: 75%-99%– Sin TBI: 20-50%

• Melfalan, etopósido• BEAM 22%-40%, BCV 46%, melfalan AD 46%

– Papel de metotrexate usado como profilaxis EICH

• Quimio-radioterapia cáncer cabeza/cuello y colo-rectal: 75%– 5-fluorouracilo

• Metotrexate altas dosis, antraciclinas (>50%), arabinósido de citosina

Incidencia de mucositisEstudio POMA

- Prospectivo, 25 centros europeos- Trasplante autólogo

- MM (Melfalan): 109 pacientes- Linfoma (BEAM): 88 pacientes

- Mucositis grave (grados 3-4 OMS)- 46% en MM, 42% en linfoma- Duración 5,3 días en MM y 5,5 en LNH

- Mucositis ulcerativa (grados 2-4 OMS)- 67% en MM, 60% en linfoma

- Incidencia y grado relacionados con dosis/Kg de melfalan o carmustina, y ECOG; no relacionados con edad

Blijlevens et al. JCO 2008; 26:1519-1525

Consecuencias de la mucositis

• Dolor– Suele requerir opiáceos

• Altera la deglución, la comunicación y la calidad de vida

• Requiere con frecuencia NPT• Aumenta riesgo de infecciones (bacteriemias)• Más mortalidad• Más coste

Consecuencias en TPH

• Rapoport et al. (1999)

– Más bacteriemias, más mortalidad, más NPT

• Sonis et al. (2001)

– Grado OMAS relacionado con: infecciones, días de fiebre, de NPT, de ingreso y de opiáceos, mortalidad y costes

• Fanning et al. (2006)

– Más mortalidad (análisis multivariante) en trasplantes autólogos (linfomas)

Tratamiento de la mucositis oral

• Sintomático– Dolor: narcóticos opiáceos

– NPT

– Antibióticos o antifúngicos orales, tópicos o intravenosos

• Preventivo– Higiene oral, enjuagues (bicarbonato, alopurinol, clorhexidina)

– Astillas de hielo (fluorouracilo, melfalan, fármacos de vida media corta)

– Pasta antibiótica, enzimas hidrolíticas

– G-CSF/GM-CSF (parenteral o tópico)

– Amifostina (radiación, alquilantes), IL-11, glutamina

– Bencidamina, pentoxifilina

– Láser de baja potencia

Tratamiento de la mucositis oral

• Revisión sistemática (Cochrane review 2007)• 89 estudios randomizados (7523 pacientes con

cáncer)– 33 tratamientos– Beneficio (a veces débil) en más de 1 ensayo:

• Amifostina (cáncer cabeza/cuello con RT)• Medicina china (hierbas)• Enzimas hidrolíticas (cáncer cabeza/cuello)• Astillas de hielo (5-fluorouracilo)

Clinical Practice Guidelines for Care of Patients with Oral and Gastrointestinal Mucositis (2005 Update)

(Mucositis Guidelines MASCC/ISOO)

HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY WITH OR WITHOUT TOTAL BODY IRRADIATION PLUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION—PREVENTION

In patients with hematological malignancies receiving high dose chemotherapy and total body irradiation with autologous stem cell transplant, the panel recommends the use of Keratinocyte Growth Factor-1 (Palifermin) in a dose of 60 µg/kg/day for 3 days prior to conditioning treatment and for 3 days post-transplant for the prevention of oral mucositis.

The panel suggests the use of cryotherapy to prevent oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan.

Low-level laser therapy (LLLT) requires expensive equipment and specialized training. Because of interoperator variability, clinical trials are difficult to conduct, and their results are difficult to compare; nevertheless, the panel is encouraged by the accumulating evidence in support of LLLT. The panel suggests that, for centers able to support the necessary technology and training, LLLT be used to attempt to reduce the incidence of oral mucositis and its associated pain in patients receiving high-dose chemotherapy or chemoradiotherapy before HSCT.

MASSCC: Multinational Association of Supportive Care in Cancer

http://www.mascc.org/












Palifermina (rHuKGF)

• Forma recombinante del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF-1) humano

• KGF endógeno: 28 KDa (Rubin 1989). Se produce en células mesenquimales.

• Truncamiento N-terminal de 23 aminoácidos (16.3 KDa)

• Se fija a receptores de células epiteliales en diversos órganos (lengua, mucosa oral, esófago, tracto gastrointestinal, hígado, pulmón y páncreas)

• Estimula proliferación, diferenciación, migración y supervivencia de células epiteliales

Palifermina: estudios preclínicos

• En modelos murinos: – Aumento de proliferación y grosor (hiperplasia) de

mucosa oral– Aumento de tolerancia a QT/RT para causar

mucositis– Más supervivencia tras QT/RT, por protección de

mucosas

• Efecto proliferativo in vitro sobre células de cáncer epitelial, a concentraciones elevadas, dosis-dependiente. – Este efecto es menor que sobre queratinocitos.

Palifermina: estudios preclínicos

• Modelos murinos con xenoinjertos– Una de 7 líneas celulares tumorales KGF+

aumentó su crecimiento, de forma dosis dependiente (a dosis muy altas)

– Cáncer colorectal: protege de síndrome intestinal y daño de mucosas por 5-FU. No se altera el crecimiento del tumor ni la citotoxicidad sobre el tumor

Acción de palifermina en mucosa oral

Biological Activity of Human Buccal Mucosa Pre-Kepivance®

Biological Activity of Human Buccal Mucosa 24 Hrs Post-Kepivance®

Palifermina: Farmacocinética

• Sujetos sanos (20-250 µg/Kg) y con cáncer (60 µg/Kg)

• Caída rápida inicial (30 min), meseta (1-4 horas) y descenso progresivo de niveles plasmáticos

• Vida media: 4,5 horas

• VD y CL, mayores en sujetos con cáncer

• No se acumula después de tres dosis en días consecutivos

• En insuficiencia renal grave (CrCl <30) el Cl disminuye un 22%

Palifermina: estudios clínicos en neoplasias hematológicas

• Fase I (Durrant et al. 1999)• Linfomas, ATSP (n=234)

• Aleatorio: Palifermin/Placebo

– sólo antes

– antes y después de la quimioterapia

• Dosis aleatoria 5, 20, 40, 60, 80 µg/Kg

• Se observó disminución de gravedad y duración de mucositis y del uso de analgésicos

• Efectos adversos: eritema leve-moderado en piel y boca, elevación transitoria de amilasa y lipasa

• Se recomendó la dosis de 60 µg/Kg


• Fase II (Spielberger et al. 2001)• Neoplasias hematológicas, QT+TBI y trasplante (n=129)

• Palifermin 60 µg/Kg/día / Placebo

– Sólo antes del acondicionamiento (3 dosis)

– Antes del acondicionamiento (3 dosis) y a partir del día 0 (3 dosis)

• Efectos adversos: eritema en piel y boca, elevación de amilasa y lipasa

• Palifermin antes y después fue la pauta más eficaz para disminuir mucositis, necesidad de opiáceos y NPT


• Fase III (Spielberger et al. 2004)• Multicéntrico, aleatorio, doble ciego con placebo

• Neoplasias hematológicas, Cy+VP16+TBI y trasplante autólogo (n=212)

• Incluyó escala OMS de mucositis, evaluación diaria hasta día +28

• Evaluación del propio paciente

• Palifermin 60 µg/Kg/día / Placebo

Esquema de tratamiento en el ensayo fase III

Tomado de Stiff et al. J Clin Oncol 2006; 24:5186-5193.

Resultados estudio fase III

• Grado 4– 62% → 20%– P < 0,001

• Grados 3-4– 98% → 63%– P < 0,001

Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8


• Mediana de duración mucositis grado 3-4: – En pacientes que la tuvieron, se redujo de 9 a 6 días– Incluyendo todos los pacientes, se redujo de 9 a 3 días (en

pacientes que no tuvieron grado 3-4 se consideró duración=0)

Spielberger et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.




Molestias orofaríngeas expresadas por los pacientes: reducción del AUC de 47 a 29 (p<0,001)



• Reducción (p<0,001) de limitaciones funcionales (deglutir, comer, beber, caminar, dormir)

• Mejoría (p=0,003) en escala de bienestar físico (cuestionario FACT)

Stiff et al. J Clin Oncol 2006; 24:5186-5193.

Palifermina: efectos adversos

Palifermina (Kepivance): indicaciones aprobadas

• Registro FDA– Prevención de mucositis en pacientes con

neoplasias hematológicas sometidos trasplante de células hematopoyéticas

• Registro europeo (EMEA)– Prevención de mucositis en pacientes con

neoplasias hematológicas sometidos a trasplante autólogo de células hematopoyéticas

Esquema de administración de palifermina en TPH

Palifermina en TPH alogénico

• Preocupaciones:

– Posible modificación de incidencia y gravedad de EICHa

– Solapamiento con MTX• Puede aumentar la gravedad de mucositis• No se recomienda administrar conjuntamente• Dejar 24 horas antes y después o utilizar dosis o

tanda única previa

• Estudio fase I/II– Aleatorio, doble ciego, con placebo– 69 palifermina, 31 placebo– TBI+Cy o BuCy; profilaxis con CsA+MTX– 3 dosis previas, segunda tanda con diferentes pautas

y dosis– No diferencias en EICH– Menos incidencia y gravedad de mucositis en TBI+Cy– No afectó al prendimiento, supervivencia a 100 días,

ni recaídas


Blazar et al. Blood 2006; 108:3216-3222

• Estudio no aleatorio (grupo control retrospectivo)– 53 palifermina (pre y post), 53 grupo control– Evaluación OMS diaria– Reducción de incidencia y gravedad de

mucositis, uso de analgésicos y NPT– No hubo diferencias en la incidencia de

EICHa global– No diferencias en duración de hospitalización

ni tiempo hasta el prendimiento


Nasilowska-Adamska et al. BMT 2007; 40:983-988

Palifermina: experiencia propia

• ATSP en mieloma y linfoma

• Escala mucositis: Bearman

• Palifermina: 3 dosis antes del acondicionamiento y tres dosis a partir del día 0

Palifermina: experiencia propia en ATSP

Palifermina Control

Nº pacientes 18 20

Periodo 6/06-12/07 1/06-2/08

Sexo (Hombre / Mujer) 12 / 6 11 / 9

Diagnóstico

MM 14 11

LNH 4 9

Acondicionamiento

Mel-200 5 1

BuMel 9 10

BEAM 4 9

Palifermina

(n=18)

Control

(n=20)

Mucositis 15 (83%) 17 (85%)

Mucositis Grado 2 (morfina IV) 6 (33%) 9 (45%)

Media días mucositis (afectos) 6,2 (1-14) 8,5 (3-17)

Media días mucositis (todos) 5,2 (0-14) 7,3 (0-17)

Media días mucositis Grado 2 (afectos) 5,3 (2-9) 4,9 (2-12)

Media días mucositis grado 2 (todos) 1,7 (0-9) 2,2 (0-12)

Nutrición parenteral (NPT) 10 (63%) 16 (80%)

Media días NPT (sólo afectos) 8,4 (3-17) 9,3 (3-23)

Media días NPT (todos) 4,7 (0-17) 7,4 (0-23)

Fiebre / Infección 16 17



Palifermina Control

Fiebre 16 17

Bacteriemia 2 3

Antibioterapia IV 16 19

Media días de antibióticos (afectos) 15,8 (5-39) 14,2 (5-40)

Antifúngicos 4 5

Media días de hospitalización 30 (23-43) 27 (20-57)


Grado mucositis

BuMel Mel-200 BEAM

Grado 0 1 1 4

Grado 1 7 4 6

Grado 2 11 1 3

Muy pronto…

• Repifermin– KGF-2

• Velafermin– Factor de crecimiento fibroblástico

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