Muestreo estadistico

ESTADSTICA EN MEDICINA

Estimacin del tamao de la muestra en la investigacin clnica y epidemiolgica Jaume Marrugat, Joan Vila, Marco Pavesi y Ferran Sanz

Unidad de Lpidos y Epidemiologa Cardiovascular. Unidad de Informtica Mdica. Instituto Municipal de Investigacin Mdica (IMIM). Barcelona.

Dadme el nmero suficiente de pacientes y demostrar corno estadsticamente significativa cualquier diferencia por pequea que sea. Esta parfrasis de Arqumedes, cuando se refera al uso de la palanca para levantar un mundo, ilus-tra la situacin con la que algunos investigadores se han tenido que enfrentar en la ltima dcada. En efecto, el beneficio teraputico obtenido con algunos nuevos frmacos es a veces tan pequeo que para establecerlo con la suficiente seguridad se ha precisado un elevado nmero de pacientes. El estudio GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) sobre la eficacia de la fibrinlisis en el infarto de miocardio1 constituye un ejemplo reciente en el que fueron precisos ms de 20.000 sujetos para demostrar como estadsticamente significativa una diferencia de mortalidad de poco menos de una unidad porcentual entre dos tratamientos trombolticos (el 7,2% con estreptocinasa y el 6,3% con la administracin rpida del activador del plasmingeno tisular). La situacin opuesta, aquella en la que las diferencias clnica o biolgicamente relevantes no se detectan como estadsticamente significativas como consecuen-cia de trabajar con tamaos muestrales insuficientes es, sin embargo, ms frecuente2,3. Otros trabajos han abordado algunos aspectos parciales del clculo del tamao de la muestra con anterioridad4,6. El objetivo del presente artculo es revisar los conceptos y la metodologa empleada para este clculo en un nmero mayor de pruebas estadsticas aplicadas en los diseos ms frecuentemente utilizados en la investigacin clnica y epidemiolgica. Se persigue ofrecer al lector una orientacin prctica en un punto crucial de la elaboracin de un proyecto de investigacin. Con este propsito, el artculo incluye algoritmos para contrastes de hiptesis particulares como, por ejemplo, la comparacin de proporciones inferiores al 5% o de curvas de supervivencia. Por qu estimar el tamao de la muestra? El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta ms barato, ms rpido, ms fcil y es ms exacto (en el sentido de que es posible realizar medidas ms precisas y exhaustivas) que hacerlo con poblaciones completas7. A partir de los datos observados en la muestra, se realizarn pruebas estadsticas que permitan generalizar los resultados a la poblacin de la que proceden, con una mnima probabilidad de error (en general < 5%). Las estimaciones del nmero mnimo de sujetos necesario para ello se deben basar en la prueba estadstica que se prevea utilizar. Por otro lado, el diseo de un proyecto de investigacin debe incluir la estimacin del tamao de la muestra a utilizar. De este modo, el investigador se ve obligado a precisar

Correspondencia: Dr. J. Marrugat. Unidad de Lpidos y Epidemiologa Cardiovascular. Instituto Municipal de Investigacin Mdica (IMIM). Doctor Aiguader, 80. 08003 Barcelona

Manuscrito aceptado el 1-4-1997

Med Clin (Barc) 1998; 111: 267-276

la magnitud y la direccin de sus hiptesis principales de trabajo. La estimacin del tamao muestra! puede considerarse, por lo tanto, un instrumento del que dispone el investigador para evaluar la factibilidad y la necesidad de recursos de su proyecto. En el clculo del tamao muestral, la utilizacin de hiptesis verosmiles deber prevalecer sobre otros intereses de los investigadores como las posibilidades econmicas, la disponibilidad de pacientes u otros. Cabe recordar que no es tico realizar un estudio con un tamao de muestra que no ofrezca un poder estadstico suficiente, ya que, desde el punto de vista de la metodologa cientfica, el diseo no es adecuado. Qu informacin se necesita para la estimacin del tamao de la muestra? El resultado de calcular el tamao de la muestra es una estimacin, ya que es imposible predecir los hallazgos reales del estudio que se disea. Se parte, por lo tanto, de datos hipotticos basados, en el mejor de los casos, en experiencias del pasado. Como toda estimacin, est sujeta a error -en realidad a errores, ya que se precisan varios elementos para realizar los clculos-, cuya magnitud depender de la validez de los datos de referencia utilizados. A pesar de que existe un buen nmero de diseos de investigacin clnica y epidemiolgica, la estimacin del tamao de la muestra requiere un nmero de ecuaciones pequeo (vase el apndice) que se adaptan a cada circunstancia. Los factores que condicionan el nmero de individuos que pueden participar en un estudio pueden ser cuestiones de orden logstico -como las limitaciones financieras, el nmero de pacientes disponibles en el caso de enfermedades infrecuentes y las propias necesidades de tiempo del estudio-en las que no entraremos. En segundo lugar, existen factores de orden estadstico (tabla 1) que condicionan el clculo del tamao de la muestra: 1. El error , o riesgo de primera especie, constituye la probabilidad de rechazar en una prueba estadstica la hiptesis nula cuando la alternativa es, en realidad, falsa: 1- es el nivel de confianza de esta prueba. El criterio ms corriente es aceptar un riesgo 0,05. 2. El error , o riesgo de segunda especie, representa la probabilidad de error al rechazar la hiptesis alternativa cuando, en realidad, es cierta. El criterio ms corriente es aceptar un riesgo entre 0,10 y 0,20. TABLA 1 Tipos de error posibles al tomar una decisin en los contrastes de hiptesis

REALIDAD H0 H1

DECISIN

H1 1 - H0 1 -

Hiptesis alternativa (H1): existe un efecto de la intervencin o exposicin. Hiptesis nula (H0): no existe tal diferencia. El error (error de tipo 1 o riesgo de primera especie) constituye la probabilidad de rechazar en una prueba estadstica la hiptesis nula cuando es, en realidad, cierta: (1 - ) es el nivel de confianza de esta prueba. El error (error de tipo II o riesgo de segunda especie) representa la probabilidad de error al rechazar la hiptesis alternativa cuando, en realidad, es cierta: (1 - ) es el poder estadstico de la prueba

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MEDICINA CLINICA VOL. 111. NM. 7. 1998

H1 H0 H1

Me X Mc X Me

Fig. 1. Distribucin de los valores de una variable continua segn la hiptesis nula y alternativa en un contraste bilateral H1: hiptesis alternativa (existe un Efecto de la intervencin o exposicin): H0: hiptesis nula (no existe un efecto de la intervencin o exposicin); : riesgo de primera especie: constituye la probabilidad de rechazar en una prueba estadstica la hiptesis nula cuando la alternativa es, en realidad, falsa; : riesgo de segunda especie: representa la probabilidad de error al rechazar la hiptesis alternativa cuando, en realidad, es cierta: Me: media en el grupo expuesto o intervenido; Mc: media en el grupo control (no expuesto o no intervenido); X: punto de decisin para el re-chazo/aceptacin de la H1 correspondiente al valor de la distribucin normal asociada a un riesgo /2.

3. El poder estadstico (1 - ) de la prueba se define como la probabilidad de rechazar la hiptesis nula cuando es cierta la alternativa. En trminos generales, se debera escoger un riesgo igual al riesgo si los tratamientos de ambos grupos son nuevos, de coste similar y hay buenas razones para considerar que los dos son relativamente seguros. Es posible escoger un riesgo a mayor que el riesgo cuando no existe un tratamiento establecido y el que se desea probar es relativamente barato, fcil de aplicar y no tiene serios efectos secundarios conocidos. Finalmente, la situacin ms habitual es aquella en que se dispone de un tratamiento ya establecido, seguro y eficaz con el que se desea comparar un tratamiento nuevo: en este caso, el riesgo a debera ser inferior al riesgo , ya que se considera que las eventuales consecuencias de un error de tipo II seran menos importantes que las de un error de tipo I 4,7. 4. La variabilidad de la medida. Cuanto ms se agrupen los valores individuales de la variable estudiada alrededor de uno central, se requerirn menos individuos. En el caso de las variables continuas, la de mayor coeficiente de variacin (CV = DE/X, donde DE es la desviacin estndar, y X es la media) requerir la muestra ms grande. En el caso de las categricas debe utilizarse la estimacin de la proporcin que se acerque ms al 50%. En caso de existir hiptesis con ambos tipos de variables se utilizar la categrica para el clculo del tamao de la muestra, puesto que generalmente obligar a reclutar un mayor numero de sujetos. 5. El tipo de contraste de hiptesis (unilateral o bilateral) que se desea realizar (fig. 1): cabe recordar que el punto Z de la distribucin normal correspondiente al riesgo a aceptado (Z cambia segn el tipo de contraste, siendo Z/2 en el bilateral y Z en el unilateral. Es recomendable utilizar siempre el contrast bilateral ya que ofrece la estimacin ms conservadora. El contraste unilateral debera reservarse exclusivamente para aquellas circunstancias en que una diferencia en un sentido llevara a la misma accin que la inexistencia de diferencias8,9. El valor correspondiente al riesgo aceptado en ambos tipos de contraste es Z (unilateral). 6. El incumplimiento de las intervenciones, las retiradas del estudio, las prdidas de seguimiento y los drop-in (administracin de un tratamiento en estudio diferente al asignado por aleatorizacin o de un tratamiento prohibido en el ensayo) han de preverse en el clculo. De hecho, el tamao de la muestra estimado se refiere a los pacientes disponibles para el anlisis al final del estudio y no a los inicialmente incluidos.

En las enfermedades graves, un incremento de la muestra entre un 10 y un 20% suele ser suficiente para compensar las prdidas de seguimiento debido a la alta dependencia que presenta el enfermo del sistema sanitario. Sin embargo, en patologas ms banales et nmero de prdidas puede superar el 50%7,10,11. 7. La distribucin de referencia. La hiptesis de trabajo se centra principalmente en una variable de inters que puede ser categrica o continua. El teorema del lmite central nos dice que la distribucin de las proporciones o de las medias de todas las muestras posibles que se pueden obtener con esta variable sigue una distribucin aproximadamente normal cuando las muestras son de tamao grande, en general n > 30 para variables continuas y tanto (n*p) como (n*[l -p]) > 5 en variables categricas. Cuando estas condiciones no se cumplen deberan contemplarse otras distribuciones como la binomial exacta, la de Poisson, la de Student. etc. 8. La magnitud de la diferencia del efecto a detectar entre los grupos en el acontecimiento de inters. La variable que mida dicho acontecimiento puede ser categrica (presencia o ausencia de curacin, por ejemplo) o continua (como las concentraciones plasmticas de colesterol total). Cuando exista ms de una, deber considerarse aquella que requiera el mayor nmero de individuos. La magnitud de la diferencia del efecto a detectar como estadsticamente significativa ser el condicionante ms importante de los clculos, ya que el resto de valores puede fluctuar relativamente poco (como la Z, la Z y el tipo de contraste) o no depende del investigador (variabilidad). El criterio para establecer la magnitud de esta diferencia es enteramente clnico o epidemiolgico. Por ejemplo, es a todas luces claro que una reduccin en la mortalidad de 5 unidades porcentuales (su- pongamos del 20% en el grupo control al 15% con un tratamiento nuevo) representa una mejora importante desde el punto de vista clnico. Para detectar este diferencia como estadsticamente significativa se requeriran unos 1.100 sujetos en cada grupo en condiciones de clculo estndar ( = 0,05, = 0,20 en un contraste bilateral). Sin embargo, no est tan claro que la reduccin de una unidad porcentual en la mortalidad represente un beneficio teraputico relevante. En el supuesto de que dicha unidad porcentual representara la diferencia entre el 20 y el 19% seran necesarios unos 26.000 sujetos en cada grupo. De estos ejemplos se comprende la afirmacin con que empezbamos este artculo, segn la cual cualquier diferencia puede detectarse como estadsticamente significativa si el nmero de sujetos es suficientemente elevado12,13. Tan slo la capacidad de reclutamiento (generalmente ampliable mediante estudios multicntricos de gran envergadura) pone lmite a este hecho. Hay que aadir que las estimaciones de! tamao de la muestra se refieren a cada grupo de estudio (control e intervencin o expuesto). En el caso de anlisis estratificados, el tamao estimado se refiere siempre al estrato ms pequeo considerado. A veces, sin embargo, se pondera uno de los grupos (generalmente, el control o no expuesto a un factor o intervencin) con el fin de precisar menos sujetos expuestos a la intervencin o que presenten el acontecimiento de inters, dependiendo del tipo de diseo. Para ello se utiliza un factor de ponderacin (vase apndice). Tamao fijo o tamao variable Las muestras de tamao fijo se refieren a la situacin ms comn en la investigacin clinico-epidemiolgica, en la que se requiere la estimacin del tamao muestral previa a la ejecucin del estudio. En otras situaciones, el tamao de la muestra se ir incrementando hasta obtener un resultado

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J. MARRUGAT ET AL. ESTIMACIN DEL TAMAO DE LA MUESTRA EN LA INVESTIGACIN CLNICA Y EPIDEMIOLGICA

predeterminado (diseo secuencial), o se realizar un diseo experimental de un solo caso. Estas dos ltimas se deno-minan muestras de tamao variable. A continuacin, se revisan las ecuaciones utilizadas para cada tipo de variable (continua o categrica) en los diseos de investigacin ms comunes, y se discuten las limitaciones de cada una de ellas y las alternativas ms adecuadas en cada caso. Se insiste en las muestras de tamao fijo y al final se presentan brevemente los diseos alternativos con muestras de tamao variable.

Muestras de tamao fijo

Estimacin de parmetros poblacionales. Concierne esencialmente a los estudios transversales en los que, a partir de una muestra, se pretende estimar el valor poblacional de una variable continua (medias) o categrica (proporciones). Se trata de establecer a priori la precisin (amplitud del intervalo de confianza [IC]) deseada para dicha estimacin. Es necesario disponer de una estimacin, aunque sea imprecisa, del valor que se espera hallar en las proporciones y de la variancia en el caso de las medias. Esta estimacin puede obtenerse de referencias bibliogrficas o realizando un estudio piloto. En el caso particular de las proporciones, si no se dispone de una estimacin previa, el investigador puede tener presente que la proporcin de 0,5 (50%) es el valor que requiere mayor tamao muestra.

1. Proporciones. Se utiliza la frmula correspondiente a la aproximacin a la curva normal para el clculo del IC y se despeja n (vase la frmula 1 del apndice). 2. Medias. Se utiliza la frmula del clculo del IC para me-das que corresponde a la aproximacin normal (vase la frmula 2 del apndice). Las frmulas ms sencillas suponen que las poblaciones son infinitas. Si, por el contrario, el tamao poblacional es limitado (menor de un milln de elementos, por convencin) puede Introducirse la correccin por finitud de la muestra (vase la frmula 3 del apndice).

Comparacin de medias. Ntese, ante todo, que lo que in-fluye en la estimacin no son los valores de las medias de cada grupo, sino su diferencia. Distinguimos varias situaciones correspondientes a diseos distintos:

1. Comparacin con una media poblacional de referencia. El investigador desea saber si la media observada en una muestra difiere de una media poblacional conocida. El algoritmo para el clculo se encuentra en la frmula 4 del apndice7. 2. Comparacin de dos medias apareadas (medidas repetidas) en un solo grupo. Interesa comparar el cambio medio entre una medida basal y otra posterior, contrastando la H0. de que la medida de este cambio es igual a cero en la poblacin. Corresponde al diseo cruzado. 3. Comparacin de dos medias apareadas (medidas repeti-das) en 2 grupos. El cambio entre una medida basal y otra posterior se compara entre 2 grupos distintos de sujetos. Dado que puede existir un grado sustancial de correlacin entre la magnitud de la medida basal y la posterior, es ne-cesario corregir la frmula por el coeficiente de correlacin, que deber estimarse, al igual que la DE, a partir de expe-riencias previas (frmula 5 del apndice)14. 4. Comparacin de dos medias independientes. Para la comparacin de dos medias en muestras independientes se asume que la variancia es la misma en ambas poblaciones y sta es la que se utiliza para la estimacin. Los clculos se basan en la distribucin normal (vase la frmula 6 del apndice)7. Como puede verse en el apndice, la frmula 5

es semejante a la anterior y puede deducirse fcilmente del razonamiento realizado sobre la figura 1. 5. Anlisis de la variancia. A pesar de que se pueden utilizar tablas que simplifican la tarea15, se han propuesto mtodos de clculo especficos16 basados en la distribucin F de Snedecor. Sin embargo, una aproximacin ms sencilla que proponemos consiste en utilizar el clculo para la comparacin de las medias de 2 grupos corrigiendo el riesgo a para el nmero de pares de comparaciones posibles y tomando el resultado obtenido como el tamao de cada grupo del estudio. La dife-rencia a detectar como estadsticamente significativa ser la mnima que se considere clnica o epidemiolgicamente rele-vante entre al menos un par de grupos estudiados. Este clculo proporciona resultados muy parecidos a los obtenidos en tablas especficas y mediante algoritmos mucho ms complejos. Comparacin de proporciones. Se pueden emplear diferen-tes aproximaciones en el caso de tratarse de datos aparea-dos, en la comparacin de una proporcin observada con una poblacional de referencia, en el de un diseo cruzado con medidas repetidas o en el de muestras independientes. En todas estas situaciones se precisa una estimacin previa de las proporciones que se espera hallar en ambos grupos. Dado que el error estndar (EE) de una proporcin P se cal-cula del siguiente modo:

EE(P) = P_(1 - P) n

donde P es la proporcin poblacional que se sustituir por la proporcin observada en la muestra (la mejor estimacin) y n se refiere al tamao de muestra, el valor de la proporcin que maximiza el EE es 0,5 (50%). Por lo tanto, a igualdad de diferencias a detectar, mayor ser la muestra requerida cuanto ms se acerquen las proporciones a dicho valor. Adems, en los contrastes unilaterales la direccin de la comparacin tambin influir: es distinto alejarse que acercarse al 50%, siendo mayor e! nmero de sujetos en el ltimo caso. 1. Comparacin de una proporcin observada con una proporcin poblacional de referencia. Se utiliza la frmula ba-sada en la aproximacin normal a la distribucin binomial (vase la frmula 7 del apndice). 2. Comparacin de dos proporciones independientes. Se pueden utilizar varias aproximaciones: - Aproximacin normal a la distribucin binomial. Se puede utilizar este mtodo cuando las proporciones se encuentran entre el 20 y el 80% y tanto (n x p) como [n x ( 1 - n)] son superiores a 5, ya que la distribucin de las muestras tiende a la normal (vase la frmula 8 del apndice)7. - Aproximacin del arco-seno. Proporciona estimaciones precisas basadas en el clculo de la probabilidad exacta de Fisher en proporciones pequeas (de forma aproximada, por debajo del 20% o por encima del 80%). En stas, el muestreo no sigue una distribucin normal y la DE depende de la proporcin17. Mediante dicha transformacin se eluden estos inconvenientes (vase la frmula 9 del apndice). - Aproximacin de Poisson. En proporciones por debajo del 5% o por encima del 95% se prefiere la utilizacin de la dis-tribucin de Poisson. Se basa en el proceso de Poisson para fenmenos de baja frecuencia (vase la frmula 10 del apndice)7. - Hiptesis de bioequivalencia entre dos proporciones. Co- rresponde al caso particular en el que interesa demostrar que la eficacia de una intervencin nueva no difiere de la de otra ya existente -por ejemplo, por qu la disponible es ms cara o produce ms efectos secundarios-. Se trata de establecer cul sera la diferencia que, desde el punto de vista

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clnico o epidemiolgico, resultara relevante, y realizar la estimacin con dicha diferencia. Oros autores menos con- servadores han propuesto mtodos de estimacin alternati-vos para este tipo de hiptesis que requieren, menos sujetos por grupo10,18 (vase en el apndice la frmula 11).

3. Proporciones apareadas (repetidas en un grupo). Corres-ponde a las investigaciones que observan la proporcin de la presencia de un acontecimiento antes y despus de una intervencin o exposicin en un mismo grupo de individuos. Los clculos se basan en la prueba de McMemar (vase la frmula 12 del apndice).

Contrastes de hiptesis con odds ratio (OR). Una odds no es otra cosa que la razn entre la probabilidad p de un acontecimiento y la probabilidad contraria (1 - p): por con-siguiente, la razn de odds indica cuntas veces resulta ms probable el acontecimiento en un grupo de expuestos a un factor con respecto a otro grupo de no expuestos. Se trata de una medida de riesgo empleada en los diseos de casos y controles o transversales. Estos tipos de diseo requieren que el investigador decida a priori la OR que se desea detectar como estadsticamente significativa, y proporcione una estimacin de la proporcin de expuestos en el grupo control. La estimacin en el grupo de sujetos con el acontecimiento de inters entre los casos se realiza a partir de este dato y de la propia OR (vase la frmula 13 del apndice). La estimacin se basa en la aproximacin normal a la distri-bucin binomial propuesta por Fleiss19 para contrastes bila-terales, totalmente equivalente a la comparacin de propor-ciones descrita anteriormente mediante la aproximacin normal. Otros autores han propuesto aproximaciones alter-nativas que proporcionan estimaciones del mismo orden11.

Contrastes de hiptesis con riesgos relativos (RR). El RR es el cociente entre la proporcin de acontecimientos en los expuestos al factor (o intervencin) bajo estudio y la propor-cin en los no expuestos. Se trata de la medida de riesgo empleada en los diseos longitudinales de cohortes y en al-gunos ensayos clnicos. El clculo del tamao muestra! para estos tipos de diseo requiere una estimacin del RR mnimo que se desea detectar como estadsticamente significativo y de la proporcin de su-jetos que presentan el acontecimiento de inters en el grupo control no expuesto al factor o intervencin estudiados: la es-timacin en el grupo de sujetos con el acontecimiento de in-ters se realiza a partir de este dato y del RR (vase la fr-mula 14 del apndice). La estimacin se basa, como en el caso anterior, en la aproximacin normal a la distribucin bi-nomial propuesta por Fleiss19 para contrastes bilaterales. Debe destacarse que valores iguales de OR y de RR requie-ren tamaos de muestra distintos debido a las diferentes propiedades de ambos estimadores de riesgo.

Comparacin de curvas de supervivencia. Otra forma frecuentemente utilizada para estudiar el efecto de un factor o una intervencin sobre la aparicin de un acontecimiento de inters en diseos longitudinales de cohortes es la compara-cin de curvas de supervivencia estimadas mediante el mtodo de Ka-plan-Meier: el contraste de hiptesis generalmente se lleva a cabo mediante el estadgrafo de Mantel-Cox. A partir de ello, y entre otros20, se ha propuesto un mtodo21 que precisa una esti-macin del RR (o hazard ratio) del grupo expuesto respecto al control para los clculos. Tambin es necesario estimar el tiem-po que durar el reclutamiento, el tiempo que durar el segui-miento tras finalizar el reclutamiento y la tasa de supervivencia en el grupo control al ini- cio, a la mitad y al final del seguimiento. Si no se prev seguimiento al final del perodo de reclutamiento

se considerar una supervivencia inicial del 100% y las supervivencias medias estimadas a la mitad y al final del reclutamiento, res-pectivamente (vase la frmula 15 del apndice). Poder estadstico de un contraste de hiptesis. En los con-trastes de hiptesis tanto entre dos proporciones como en-tre dos medias, es posible calcular a posteriori la potencia o poder estadstico de dicha prueba conociendo el tamao muestra I de cada uno de los grupos comparados. Es til para evaluar la calidad del diseo de un estudio publicado, o de una investigacin ya concluida en los que no se esta-bleci el tamao de la muestra en la fase de diseo. El clculo a posteriori de la potencia de un contraste es reco-mendable, sobre todo, ante la sospecha de que la probabilidad de rechazar la hiptesis alternativa, siendo sta en reali-dad cierta (error de tipo II), es elevada. En este caso, se utiliza corno diferencia a detectar como estadsticamente sig-nificativa aquella que se considere clnicamente relevante, independientemente de la que se haya hallado en el estudio en cuestin57 (vanse las frmulas 16 a 20 del apndice). Muestras de tamao variable Cuando en ensayos clnicos existe la posibilidad de obtener respuestas rpidas (el tiempo necesario para la evaluacin del acontecimiento de inters es corto), puede utilizarse un diseo secuencial o un diseo experimental con un solo caso. El diseo secuencial. En este caso, el ensayo slo puede in-cluir 2 intervenciones probadas secuencialmente en cada participante (anlisis con datos apareados) y su resultado debe poder evaluarse inmediatamente despus de realiza-do. Dicha evaluacin se efecta en trminos de preferencia por el efecto de una u otra intervencin. Con este tipo de diseo se pretende minimizar el nmero de pacientes a incluir en el estudio, ya que la decisin de continuar reclutando a individuos se basa en el resultado obtenido de los que ya han entrado. Tal como fueron descritos inicialmente, pueden ser abiertos, si el nmero de pacientes que pueden entrar en el estudio no tiene un lmite preestablecido, o cerrados en caso contrario. El nmero lmite de individuos necesario se calcula considerando los riesgos y aceptados, y la diferencia de proporciones que se desea detectar como estadsticamente significativa (hiptesis alternativa), frente a la hiptesis nula segn la cual la proporcin de preferencias por una u otra intervencin es de 0,5 (50%). Se establece un lmite superior para la proporcin de respuestas por encima del que se rechaza la hiptesis nula a favor de una intervencin, y uno inferior por debajo del que se rechaza a favor de la intervencin alternativa. Mientras la proporcin se mantenga entre ambos lmites, se considera que se encuentra en la zona de indecisin; cuando se llega a alcanzar un cierto nmero de parejas de experiencias sin cruzar ninguno de los lmites, esto obliga a aceptar la hiptesis nula. Los lmites superior e inferior se determinan en fun-cin de los niveles de riesgo y previstos, segn diferentes mtodos descritos inicialmente por Armitage22 (fig. 2). Las limitaciones de este tipo de diseo se centran en sus propias condiciones de aplicacin. Tambin es conocido el fenmeno segn el cual, al realizar mltiples contrastes de hiptesis, la probabilidad p final de que alguna alcance el nivel de significacin estadstica es, aproximadamente, el producto de todos los niveles aceptados en las pruebas individuales. Esto obliga a realizar las oportunas correcciones. Los mtodos secuenciales clsicos propuestos por McPherson y Armitage22 no han sido muy utilizados a causa de estas limitaciones.

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Diseo experimental de un solo caso. Sera un caso particular del diseo secuencial en el que a un mismo individuo se le administran 2 intervenciones sucesivamente en diversas ocasiones evaluando el efecto a cada pareja de resultados. Este tipo de diseo ha sido utilizado en ensayos en enfermedades psiquitricas23 aunque ms recientemente se ha propuesto un uso ms generalizado en ensayos clnicos teraputicos de otros mbitos24-26.

Nmero de preferencias

Zona de preferencia por A

Diferencia irrelevante

Nivel de significacin estadstica en los anlisis intermedios

Los anlisis intermedios tienen implicaciones en el nivel de significacin, ya que aumentan la probabilidad (a causa de la propia repeticin de los contrastes de hiptesis) de un hallazgo fortuito. En otras palabras, el riesgo a es mayor que el previsto para un solo contraste al final del estudio. En los contrastes parciales debe corregirse, por lo tanto, el riesgo a global aceptado.

Zona de preferencia por B

Nmero de parejas de ensayos

Diferencia irrelevante

Estos anlisis se utilizan con frecuencia en los ensayos clnicos como medida de seguridad ante la eventualidad de que el tratamiento evaluado presente un beneficio inesperadamente mejor o peor que el control. La decisin de interrumpir el ensayo debe estar basada en criterios estadsticos claramente definidos. Se trata, en esencia, de distribuir el riesgo de primera especie () entre todas las evaluaciones parciales, para compensar el au- mento de la probabilidad de hallar una asociacin significativa espuria debido a la realizacin de mltiples contrastes de hiptesis. Estos mtodos se aplican a los estudios con muestras de tamao fijo en los que se ha planeado efectuar un nmero determinado (generalmente pequeo, entre 2 y 5) de evaluaciones con los datos acumulados. Existe un cierto acuerdo en admitir que es mejor establecer el momento de realizar las evaluaciones segn la proporcin de sujetos re-clutados respecto del planeado. Por ejemplo, al 20, 40, 60 y 80% del reclutamiento adems del anlisis final. Se han des-crito varios mtodos para realizar la correccin del riesgo : 1. Reduccin estocstica. Si en un tiempo t del estudio faltan A individuos por evaluar, podemos estimar si se modificara la conclusin del contraste de hiptesis si todos ellos presentasen el efecto opuesto al que se evala (evolucin conservadora del ensayo). En caso negativo, si la probabilidad de error a es suficientemente pequea (pongamos menor que el 5%) est justificado recomendar la interrupcin del ensayo clnico. En un ensayo en el que se evaluaba el efecto de la flecainida y de la encainida frente a placebo sobre las arritmias ventriculares despus de un infarto de miocardio, se interrumpi antes de alcanzarse el tiempo de seguimiento y el reclutamiento previstos al comprobarse, mediante este mtodo, que ambos frmacos se asociaban a mayor mortalidad que el propio placebo27. 2. Mtodos por secuencias agrupadas. Existen varios proce- dimientos para establecer criterios de significacin estadstica para evaluar el resultado obtenido en uno o ms anlisis intermedios realizados durante el desarrollo de un ensayo clnico.

a) Distribucin uniforme. Por su simplicidad es uno de los mtodos ms utilizados para decidir cmo se distribuye el nivel de significacin estadstica entre las evaluaciones, y es el descrito por Armitage22. Cuando se realizan C comparaciones independientes de una misma variable o grupo de variables, el riesgo de primera especie al final de todas las comparaciones (ef) es realmente

= 1 - (1 - i)C

Fig. 2. Limites para la toma de decisiones en un diseo secuencial en que se compara el resultada de dos tratamientos o intervenciones.

si el riesgo en cada i contraste es constante. Por ejemplo, si realizamos 10 contrastes de hiptesis con = 0,05:

ef = 1 - (1 - 0,05)10 = 1 - (0,95)10 = 1-0,60 = 0,40

Para calcular la necesaria para obtener una ef de 0,05, utilizaremos la siguiente expresin:

i = 1-(1-ef)1/C En la prctica, puede utilizarse la siguiente aproximacin: Por ejemplo, si realizamos 10 contrastes de hiptesis y queremos obtener un riesgo ef = 0,05, el riesgo aceptado en cada contraste (distribucin del riesgo ) ser:

i=1 - (1 - 0,05)1/10 = 0,005

o lo que es lo mismo,

i =0,05/10 = 0,005 b) Otras formas de distribuir el riesgo entre !as diferentes evaluaciones. En la figura 3 se presenta un ejemplo de cuatro anlisis intermedios secuenciales (que se denominan agrupa- ciones), segn las aproximaciones de Pocock38, Peto29. y O'Brien y Fleming30, que son las ms habitualmente utiliza-das31, adems de las descritas. Pueden obtenerse mayores detalles sobre los clculos en las referencias citadas. Comentarios Clculos particulares del tamao muestral Se han revisado los mtodos utilizados para el clculo del tamao de la muestra en la mayora de diseos empleados en los estudios biomdicos. A lo largo de este artculo se ha asumido la normalidad de la distribucin de las variables continuas. En los casos en los que la distribucin de una variable se aparte mucho de la normal, pueden utilizarse frmulas especficas32,33 o los mtodos paramtricos descritos incrementando el tamao muestral en un 10%34.

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cock;

Est

adg

rafo

est

anda

rizad

o Z i


Fig. 3. Limites en los valores estandarizados 2 de la distribucin norma/ para decidir la hiptesis alternativa en cuatro anlisis intermedios secuenciales agrupados segn tres criterios distintos, Po

Haybiltle-Peto; * Q'Brien-Fleming.

Los mtodos de clculo del tamao de la muestra en la regresin logstica requieren un comentario aparte. Si bien el tamao de la muestra para una categora de una variable cualitativa puede calcularse mediante el procedimiento des-crito para el contraste de hiptesis con OR, tambin existen tablas35 y mtodos de estimacin para variables continuas36. Sin embargo, la complejidad de estos clculos est ms all de las pretensiones del presente trabajo. Existen alternativas a la estimacin del tamao de la muestra centradas en el estudio de los IC de los estimadores11,37. Aunque algo ms intuitivas, las bases del clculo son exactamente las mismas que en los mtodos presentados.

Recomendaciones para los investigadores

Conviene recordar que la utilizacin de variables continuas suele conducir a muestras menores que la de variables ca-tegricas. El uso de contrastes unilaterales tambin reduce el tamao de la muestra, aunque su empleo debe reservar-se a situaciones en las que realmente sea aplicable. Por otro lado, el uso de diseos con medidas repetidas (datos apareados) generalmente reduce a la cuarta parte el tamao de la muestra total. En los estudios de casos y controles, la finalidad de la ponderacin del grupo no expuesto es reducir el tamao de la muestra en el grupo de sujetos expuestos. Sin embargo, a partir de una ponderacin de 3 a 1 el rendimiento, en trminos de reduccin de sujetos necesarios en el grupo expuesto, se atena sustancialmente. De hecho, pasar de 1 a 2 controles por caso implica una reduccin de aproximadamente el 25% de expuestos y un incremento del 13% en la muestra total, y si se emplean 3 controles la reduccin de expuestos llega al 33%, pero el incremento de la muestra total es del 35%, y al pasar a 4 controles estas cifras son del 37 y del 58%, respectivamente. Este ejemplo se basa en un estudio de casos y controles en el que el porcentaje de controles con el factor de inters fuera del 20% y la OR a detectar como estadsticamente significativa de dos. Los riesgos y seran del 5 y del 10%, respectivamente, para un contraste bilateral.

En la realizacin de un estudio, las normas ticas requieren que el diseno sea correcto y no exponga a seres humanos a riesgos injustificados. Un diseo correcto incluye la estimacin realista de los pacientes necesarios para obtener el poder estadstico suficiente en los contrastes de hiptesis y la precisin adecuada en las estimaciones que se vayan a realizar. Considerando que el clculo del tamao muestral no es ms que una estimacin basada en supuestos, adquiere el mxi-mo sentido prever a realizacin de anlisis intermedios de seguridad que permitan interrumpir un ensayo clnico o cualquier otro tipo de estudio de seguimiento si se alcanzan los niveles de significacin estadstica antes de terminarlo. En cualquier caso, el nivel de significacin no debera utilizarse como elemento nico de decisin para la interrupcin de un ensayo, puesto que tan slo determina la probabilidad de que las diferencias obtenidas se deban al azar. Supngase que el nivel de significacin obtenido en un contraste de hiptesis intermedio fuera del 7%, y el acontecimiento de inters fuera la mortalidad: la posibilidad de detener el estudio debido a esta diferencia debera discutirse por un comit de expertos. Dicho comit tendra en cuenta otros aspectos como el nmero de pacientes reclutados hasta la fecha del anlisis, el nmero de acontecimientos de inters (fallecimientos en este caso) ocurridos y el resultado de oros estudios concurrentes en el tiempo en su caso. Tambin debera atender a las consecuencias de continuar el ensayo clnico en trminos de la actitud de los investigadores a partir de aquel momento y del resto de la comunidad cientfica. El software GRANMO para el clculo del tamaa de la muestra Considerando lo complicado de aplicar los algoritmos de clculo manualmente, es til disponer de un programa informtico que permita a usuarios no especialistas realizar las estimaciones ms habituales fiable y rpidamente. En este sentido, hemos desarrollado un software de libre difusin (shareware)1 denominado GRANMO. El programa GRANMO est dirigido a profesionales de la medicina, de la epidemiologa y de otras ciencias biomdicas interesados en realizar sus propios clculos de tamao de la muestra. Es de fcil manejo y permite su uso en castellano, cataln e ingls. Ciertamente, existen otros programas para realizar los cl-culos para la estimacin del tamao muestral. Algunos in-cluyen ms tcnicas estadsticas, pero su manejo requiere conocimientos especializados36,38. Otros cubren pocos tipos de diseo39,40. Excepto el EPIDAT40, ninguno de ellos est disponible en castellano. Agradecimiento Los autores desean expresar su reconocimiento a Cristina Hernndez, a Elena Lpez de Brias y a Joan Sancho de la Unidad de Informtica Mdica del IMIM por la programacin de la versin para MSWindows del programa GRANMO. Apndice Frmulas para el clculo del tamao de la muestra en los diseos de tamao fijo Para facilitar la notacin se designan los grupos de sujetos como controles (c) que reciben un tratamiento estndar o place-bo en los ensayos clnicos, o que no han estado expuestos a 1 Las versiones para DOS y para Windows de este programa pueden obtenerse a travs de las direcciones, postal, electrnica y la siguiente de Internet: HTTP://WWW.lMIM.ES/

272


273

2

Z e M c

Z

factores o intervenciones en otros tipos de diseo, y como expuestos (e) a un factor o a una intervencin experimental, Se denominar Mc a la media de referencia o del grupo control, y Me a la de la hiptesis alternativa que se desea detectar como estadsticamente significativa, X al valor de la distribucin normal correspondiente al lmite que conduce a aceptar la hiptesis alternativa, Z al valor de la distribucin normal correspondiente al valor del error aceptado, Z al correspondiente al error aceptado, y la desviacin estndar (DE) de la distribucin terica (generalmente obtenida a partir de un estudio piloto, o de otro estudio). Excepto en casos particulares, las ecuaciones se presentan para un contraste unilateral: para un contraste bilateral debe utilizarse Z/2 en lugar de Z. Se denominar n al nmero de individuos en cada grupo. Todas las frmulas aplicadas a contrastes de hiptesis en dos grupos pueden ponderarse de modo que el tamao muestral (n) de los grupos sea desigual (nc + ne). En este caso el nmero de c es un mltiplo de los e. Esta ponderacin se obtiene modificando el numerador en las frmulas en que es aplicable.

= nc ne

En los contrastes de hiptesis se requieren siempre los riesgos y aceptados por el investigador. En la estimacin de parmetros poblacionales slo es necesario el riesgo a que afecta al intervalo de confianza.

A las frmulas 1 y 2 puede aplicrseles la correccin por finitud de la poblacin cuando sta es inferior a un milln de elementos. Para ello basta multiplicarlas por el siguiente factor:

POB (3)

POB +TM donde POB es el tamao de la poblacin en que se muestrea y TM el tamao de la muestra obtenido en las frmulas anteriores. Contrastes de hiptesis con medias Base para el clculo del tamao muestral En la figura 1 puede verse una generalizacin del fundamento de la estimacin del tamao de la muestra en un contraste bilateral. En ella se aprecia el punto Mc correspondiente a la media del grupo de referencia, Me correspondiente a !a media de un grupo con una intervencin alternativa y el punto X representa el valor de la distribucin normal correspondiente al riesgo /2 aceptado en el contraste de hiptesis bilateral en la distribucin de media M, y que define el riesgo en la distribucin hipotticamente distinta de media Me. La zona en negro es la del riesgo y la sombreada la del riesgo . Cuando Me > Mc la distancia

Estimacin de parmetros poblacionales Estimacin de una proporcin poblacional El intervalo de confianza (IC) de una proporcin es IC - P R, donde el recorrido R es:

P Q

X - M c =

Z 2

2 n

R = Z /2 n y la distancia

2

donde P es la proporcin estimada que esperamos hallar, Q es (1 - P) y Z/2 es el valor de la distribucin normal correspondiente al valor del error aceptado en el clculo del tamao de la muestra. Despejando n:

M e - X = Z n

n = Z / 2 (P Q)

R2

Estimacin de una media poblacional

(1)

donde Z/2 es el valor de la distribucin normal correspondiente al punto X en la distribucin de referencia de media MC y Z en la distribucin de media Me. Obsrvese que al tratarse siempre de un contraste unilateral en la Z correspondiente a la hiptesis alternativa, se toma la distancia (Me - X) para poder tomar el valor Z positivo; de otro modo, cuando es menor que 0,50, Z debera

De forma semejante a las proporciones el IC de una media M poblacional a partir de una muestra es IC = M R, donde el recorrido R es:

tomar valores negativos. Igualando para X obtenemos:

2 2

R = Z

/2 _

2

n

2

de dnde:

+ M c = - Z n + M e n

y donde es la desviacin estndar, (DE), Z/2 es el valor de la distribucin normal correspondiente al valor del error aceptado y n el tamao de la muestra. Despejando n:

nc =

( Z + )2 2 ne = | M - |2

(4)

2 2

n = Z /2

R2

(2)

expresin totalmente equivalente a la anterior en un contraste unilateral.

Si n es pequea, podra revaluarse sustituyendo Z/2 por t/2 de la distribucin de Student-Fisher.


274

Z

Z

| 2

2

c

| - |

2

Comparacin de dos medias apareadas (medidas repetidas) en un solo grupo

El algoritmo de clculo es igual que el anterior, con la salvedad de sustituir | Me- Mc |2 por d2, siendo este valor d, la media de las diferencias individuales entre los valores basales y posteriores.

Comparacin de dos inedias apareadas (medidas repetidas) en 2 grupos distintos de sujetos

Utilizando un razonamiento semejante al de las medias sobre la figura 1 y aplicando la aproximacin normal a la distribucin binomial, se puede llegar a las siguientes ecuaciones: Comparacin de una proporcin observada con una poblacional de referencia La ecuacin a que se llega es:

2

En este caso se precisa, adems de los riesgo y una estimacin de la DE () de la medida (que se asumen iguales para ambos grupos, y tanto en la medida inicial como en la final), la

nc = ( Z

ne = 2PQ + Z

D2 Pe Qe ) (7)

diferencia entre los valores iniciales y finales en los controles Mdc y en los tratados Mde (y por lo tanto su diferencia), y del coeficiente de correlacin entre la medida basal y la final, conjunta para los 2 grupos:

donde P es la proporcin conocida de referencia; Q = (1 - P); Pe = proporcin en el grupo expuesto; Qe = (1 - Pe); D = (Pe - P). y el resto de notacin igual a la de anteriores apartados. Comparacin de dos proporciones independientes

n = n

2 ( Z + )2 = (1 - ) 2 (5)

Cuando se cumplen las condiciones de aplicacin de la prueba de c e

M de - M dc| 2 para una tabla dos por dos, puede utilizarse esta aproximacin

para la estimacin del tamao de la muestra en la comparacin de proporciones independientes. Llamando P a la proporcin meda

Comparacin de dos medias independientes

Sea M, la primera media poblacional y Me la segunda, X el punto de decisin en una escala de diferencias entre medias, Z el valor de la distribucin normal correspondiente al valor del error aceptado y Z el correspondiente al error aceptado; o la DE de ambas distribuciones (se asumen iguales para simplificar). La especificacin del error a correspondiente a la hiptesis alternativa

de la proporcin de acontecimientos de Inters del grupo control c y del grupo tratado t, Q a 1 - P, Pc a la proporcin de acontecimientos de inters en el grupo control, Qc a 1 - Pc, Pe a la proporcin en el grupo expuesto, Qe a 1 - Pe, D a la diferencia entre Pe y Pc , y utilizando el resto de notaciones igual que en apartados anteriores, de forma similar se puede llegar a la siguiente expresin:

( Mc - Me| 0) lleva a: ( Z 2 P Q + Z

P Q + P Q )2

X - ( M c - M e )= Z

2 + = Z n n

2 2

n

nc = ne = c c e e

D2 (8)

si nc = ne,

X =Z _

2 2

n

+( M c - M e )

Una alternativa a la ecuacin anterior es la aproximacin si-nusal inversa al clculo de la probabilidad exacta de Fisher. Esta aproximacin est basada en el hecho de que cuando las proporciones Pc


275

nes c e | Pc - Pe |


276

( Z + )

2

p + p - 2

( -

co

e

Hiptesis de bioequivalencia: se desea demostrar la hiptesis nula en la comparacin de dos proporciones

n(s - mn) =

0.25 ( Z ( ) + Z ( ) ) 2

Para contrastes bilaterales (Z/2), la siguiente expresin es menos conservadora que sus homologas anteriores:

(0.5 - s(mn) ) (| p(f+) + p(i+) - 2 p(++)mn |)

n = n

2

= /2 Z Pc Qc

(11)

El tamao de muestra necesario ser la media de las dos n calculadas:

c e P P )

2 n + n c e n = (s - m x) 2

(s - mn) (12) donde Pc es la estimacin de la proporcin de acontecimientos de inters en el grupo control, Q es 1 - Pc , Pe la proporcin en el grupo tratado, y utilizando el resto de notaciones igual que en apartados anteriores.

Tamao muestral en la comparacin de proporciones con datos apareados (medidas dicotmicas antes y despus)

Contrastes de hiptesis con odds ratios (OR) Se trata en realidad de la frmula utilizada para la comparacin de proporciones independientes en un contraste bilateral. La nica caracterstica destacable proviene en realidad de la forma de calcular la proporcin en los casos (Pca) a partir d la OR y de la proporcin en los controles (Pco):

P O R Pca = (13) Se utiliza un clculo basado en la prueba de McNernar. La frmula

utiliza la proporcin de efectivos positivos (+) y negativos (-) observados en la situacin inicial y en la situacin final (antes y despus de una intervencin, por ejemplo) en un mismo grupo de individuos.

Situacin final

(+) (-) (+)

Situacin inicial (-)

p(+ +) P(+ -)

p(- +) P(- -) p(I +)

p(I -)

p(f +) P(f -) 1

donde, p(i) es la proporcin de positivos (p[i+]) o negativos (p[i-]) esperados en la situacin inicial; p(f) es la proporcin de positivos (p[f+]) o negativos (p[f-]) en la situacin final. Esta ltima es la fijada por el investigador como la proporcin mnima en la

Pco OR + (1 - Pco ) donde OR con ^ es la OR estimada que se desea detectar como estadsticamente significativa. Contraste de hiptesis con riesgos relativos (RR) El caso de los estudios de cohorte es semejante al de los de casos y controles. Se utiliza la frmula de la comparacin de proporciones independientes en un contraste bilateral. La caracterstica que la distingue del mtodo empleado en los estudios de casos y controles reside en la forma de calcular la proporcin en los expuestos (Pe) a partir del riesgo relativo y de la proporcin en los controles (Pc):

situacin final a detectar como estadsticamente significativa. Para una casilla cualquiera, se calculan el valor mximo y el valor mnimo posibles y las probabilidades condicionales correspondientes. Por ejemplo:

P = RR Pc

(14)

p(++) mximo = valor mnimo (p(f+), p(i+)) p(++) mnimo = p(f+) + p(i+) - 1

A partir de estos valores se calcula ademas el cociente "s":

donde RR con ^ es el RR estimado de los expuestos al factor de inters respecto a los no expuestos que se desea detectar como estadsticamente significativo. Comparacin de curvas de supervivencia Para la comparacin de curvas de supervivencia se contrasta la

s = p(-+) =

p f + - p(++) diferencia entre tasas de mortalidad (o hazard rates) de los 2 grupos, esto es su RR (o hazard ratio). Las propiedades de la p(-+) + p(+-) ( p(f+) - p(++) ) + ( p(i+) - p(++) ) funcin de supervivencia permiten estimar el nmero de acontecimientos (d) necesarios que deben ocurrir para detectar

como estadsticamente significativo un RR determinado por el investigador:

Suponiendo p(f+) < p(i+), el valor de p(++) mximo = p(f+), por lo que el numerador de la ecuacin anterior se anula y s | (p(++) mximo) = 0. Y s | (p[++] mnimo):

4 ( Z + Z ) d = 2

[ log(RR ] 2

s | p = p(f+) - p(++)mn

donde Iog(RR con "^") es el logaritmo natural del riesgo relativo

(++)mn (f+) (i+) p(++)m x

estimado entre las tasas de mortalidad de los 2 grupos. Para la estimacin del nmero de sujetos necesarios se precisa, adems de RR, una estimacin de la mortalidad en el grupo control (Pc) en tres puntos de la curva: al final del reclutamiento (Pc,r), a la mitad

A continuacin se calculan los tamaos de muestra necesarios para las dos probabilidades s|p(++)mx y s|p(++)mn.

del tiempo entre el final del reclutamiento y el final del seguimiento (Pc,[r-f]/2). y al final del seguimiento (Pc,f). El nmero total de sujetos requeridos ser:

n(s - m x) =

0.25 ( Z ( ) + Z ( ) ) 2

n = 1

d

r + f

(15)

(0.5 - 0 ) (| p(f+) + p(i+) - 2 p(++)mn|) 1 - ( Pc,r + 4 Pc, 6 2 + Pc,r + f )


277

2 | ARCOSENO Pc - ARCOSENO Pe | 1

nc

= c e c

Poder estadstico de un contraste de hiptesis Contraste de hiptesis entre dos proporciones con un tamao muestral conocido Aproximacin de 2. El poder estadstico (1 - ) de un contraste de hiptesis en el caso de medidas dicotmicas sera el rea a la izquierda del punto Z de la distribucin normal:

4. Carn X, Moreno V, Porta Serra M, y Velilla E. El clculo del nmero de pacientes necesarios en la planificacin de un estudio clnico. Med Clin (Barc), 1989; 92: 72-77.

5. Porta M, Moreno V, Sanz F, Carn X, Velilla E. Una cuestin de poder. Med Clin (Barc) 1989; 92: 223-228.

6. Lemeshow S, Hosmer DW, Klar J, Lwanga SK. Adequacy of sample size in Health studies. New York: John Wiley & Sons, 1995.

7. Meinert CL. Clinical trials. Design, conduct and analysis. New York: Oxford University Press, 1986.

8. Bland JM, Altman DG. One and two sided tests of significance. Br Med J 1994;

Z P Q + P Q - | P

- Pe | 309: 248

9. Pease KE. The alternative hypothesis: one-sided or two-sided? J Clin Epidemiol 1989; 42: 473-476. n n

Z (16) pc Qc - Pe Qe

nc ne

Aproximacin del seno inverso:

10. Plasencia A, Porta Serra M. La calidad de la informacin clnica (y II): significacin estadstica. Med Clin (Barc) 1988; 89: 122-126.

11. Porta M, Plasencia A, Sanz F. La calidad de la informacin clnica (y III) Estadsticamente significativo o clnicamente importante?. Med Clin (Barc) 1988; 90: 463-468.

12. Lui KJ, Cumberland WG. Sample size requirement for repeated measurements in continuous data. Statist Med 1992; 11: 633-633.

13. Bratcher TL, Moran MA, Zimmer WJ. Tables of sample sizes in the analysis of variance. J Quality Technology 1970; 2: 156-164.

14. Kastenbaum MA, Hoel DG, Bowman KO. Sample size requirements: one-way analysis of variance. Biometrika 1970; 54: 421-430.

15. Eisenhart C. Inverse sine transformation of proportions. In Eisenhart C, Hastay Z = Z -

+ 1 ne

(17) M W, Vallis W A (eds). Selected techniques of statistical analysis. New York: McGraw-Hill, 1947. pp 395-416.

16. Makuch R, Simon R. Sample size requirements for evaluating a conservative therapy. Cancer Treat Rep 1978; 62: 1037-40.

17. Pocock SJ. Clinical Trials: a practical approach. New York: John Wiley & sons, 1983.

18. Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. New York: Wiley & Aproximacin de Poisson: sons, 1981. 19. Lemeshow S, Hosmer DW, Klar J. Sample size requirements for studies

estimating odds ratios or relative risks. Statist Med 1988; 7: 759-764.

Z = Z - | Pc - Pe |

Pc + Pe (18)

20. Cantor AB. Sample size calculations for the log rank test: a Gompertz model approach. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1131-1136.

21. Collet D. Modelling survival data in medical research. London: Chapman Hall, 1994.

22. Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. Oxford: nc ne

En los tres casos debe hallarse el valor de correspondiente a la Z en la distribucin normal.

Contraste de hiptesis entre dos medias con un tamao muestral conocido

De forma semejante al apartado anterior, el poder estadstico (1 - ) en el caso de medidas continuas sera el rea a la izquierda del punto Z de la distribucin normal:

Blackwell Scientific Publications, 1987. 23. Barlow DH, Hersen M. Single case experimental designs. Strategies for

studying behavior change. 2nd ed. New York: Pergamon, 1984. 24. Senn S. Cross-over trials in clinical research. New York: John Wiley and sons,

1993. 25. Guyatt G, Sackett DL, Taylor DW, Chong J, Roberts R, Pugsley S.

Determining optimal therapy - randomized trials in individual patients. N Engl J Med 1986; 314: 889-892.

26. Porta M. The search for more clinically meaningful research designs: Single-patient randomized clinical trials (editorial). J Gen Intern Med 1986; 1: 418-419.

27. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Increased mortality due to encainide or flecainide in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406 - 412.

28. Pocock SJ. When to stop a clinical trial. Br Med J 1992; 305: 235-240. 29. Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N,

McPherson K, Peto J, Smith PG. Design and analysis of randomized clinical

Z = Z - | M c - M e | (19)

trials requiring prolonged observation of each patient. I: Introduction and design. Br J Cancer 1977; 34: 585-612.

( ne + nc ) 2 30. O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979; 35: 549-556. 31. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of ( nc ne )

donde Mc y Me. son las medias del grupo control y tratado, respectivamente. El resto de notacin es semejante a la de los apartados anteriores. Si nc = ne, la expresin se reduce a:

Cardiology. The early termination of clinical trial: causes, consequences, and control. Eur Heart J 1994; 15: 721-738.

32. Cantor AB. Power estimation for rank tests using censored data: conditional and unconditional. Contr Clin Trials 1991; 12: 462-473.

33. Campbell MJ, Julius SA, Altman DG. Estimating sample sizes for binary, ordered categorical, and outcomes in two group comparisons. Br Med J 1995; 311: 1145-1148.

34. Al-Sunduqchi M. Determinig the appropriate sample size for inferences based on the Wilcoxon statistics. Laramie: University of Wyoming, Ph.D. dissertation, 1990.

35. Hsieh FY. Sample size tables for logistic regression. Stat Med 1989; 8: 795-

Z = Z - | M c - M e |

2 2 nc

(20) 802.

36. Hintze JL. SOLO power analysis. Los Angeles: BMDP Statistical Software, 1992.

37. Bristol DR. Samples sizes constructing confidence intervals and testing hypothesis. Statist Med 1989; 8: 803-811.

38. Elashoff JD. N query advisor. Los Angeles CA: Dixon Associates, 1995. 39. Dean AG, Dean JA, Burton AH, Dicker RC. Epi Info, version 5. A word

processing, database, and statistics system for Epidemiology on microcomputers. Stone Mountain (Georgia): USD, Incorporated, 1990.

40. Alonso JM, Campillo C, Castillo C, Cotos T, Fernndez E, Hervada X, Rodriguez L, Rodriguez MA, Snchez C, Vzquez E. EPIDAT: anlisis epidemiolgico de datos tabulados. Santiago de Compostela: Xunta de Galicia, 1994.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four

thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 673-682.

2. Freiman J, Chalmers TC, Smith H et al. The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial. N Engl J Med 1978; 299: 690-694.

3. Moher D, Dulberg CS, Wells GA. Statistical power, sample size, and their reporting in randomized clinical trials. J Am Med Assoc 1994; 272: 122-124.

Documents

Muestreo estadistico