Mujer con MEN 1 y pérdida de conciencia

Virginia Martín BorgeServicio de Endocrinología y Nutrición

Hospital Universitario La Paz

Consulta de DIGESTIVO (Abril 2005)

• MC: Mujer de 50 años que consultó por dolor abdominal y astenia

• AF: Ulcus péptico en múltiples familiares (hermana, madre y dos tíos maternos)Abuela materna fallecida por ca de colon

• AP: No RAMC. Alergia a picadura de abeja– Natural de Nikopol (Bulgaria)– Sindrome de ovario poliquístico (“resección en cuña bilateral”) – G/A/V: 3/2/1– Ulcus péptico diagnosticado a los 28 años en tto con ranitidina y

omeprazol

Consulta de DIGESTIVO (cont)

• GASTROSCOPIA: Pliegues hipertróficos en cuerpo alto gástrico y zona subcardial.

Biopsia: Pólipo de glándulas fúndicas con displasia epitelial moderada. Hiperplasia adenomatosa neuroendocrina.

• COLONOSCOPIA: normal

• TAC ABDOMINAL: dilatación de la VBIH secundaria a compresión extrínseca por masa hiliar (3x3cm) sin dilatación de VBP. Engrosamiento de pared posterior de fundus gástrico.

Interconsulta consulta a Sº ONCOLOGÍA(Junio 2005)

DIAGNÓSTICO: Tumor neuroendocrino gástrico con adenopatía en hilio hepático

Interconsulta al Sº de CIRUGÍA GENERAL

Ingreso en CIRUGÍA (Julio 2005)

• IQ (29/7/05): Exéresis de masa hiliar englobando conducto hepático común y vesícula biliar.Gastrectomía total con reconstrucción en Y de Roux

• A-P: Colecistitis crónica inespecífica. ColelitiasisCarcinoma neuroendocrino bien diferenciado en conducto hepático comúnCarcinoma neuroendocrino bien diferenciado de estómagoque infiltra focalmente muscular propia y metastatiza en 3 de 4 gangliosHiperplasia adenomatosa difusa de células neuroendocrinas en estómago con hiperplasia de células parietales en fundussugestivas de Sindrome de ZOLLINGER-ELLISON

Interconsulta a ENDOCRINO

Análisis (Agosto 2005)

Calcio: 11,3 mg/dL Fósforo: 3,5 mg/dLPTH: 62 pg/mL Vitamina D: 5 ng/mLCalciuria: 408 mg/24 horas

5 OHIAA, ácido vanilmandélico, catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas sin alteraciones

Resto de determinaciones hormonales sin alteraciones

HIPERPARATIROIDISMOPRIMARIO

Consulta con ENDOCRINO

• TUMOR GEP TIPO GASTRINOMA con afectación ganglionarOctreoscan (octubre 2005): sin captaciones patológicas

• HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIOGammagrafía con Tc-sestamibi: Lesión compatible con adenoma a nivel de paratiroides derecha

ESTUDIO GENÉTICO

Estudio GENÉTICO

Portador de mutación R415 X en gen de menina

Se comienza estudio familiarSe realiza RMN hipofisaria

RMN hipofisaria

Microadenoma de 3 mm en hemihipófisis derecha

Estudio de FUNCIÓN HIPOFISARIA

• FSH: 44,02 mIU/mL ; LH: 22,78 mIU/mL• Cortisol: 13,3 μg/dL• Cortisoluria: 81 μg/24 h• TSH: 1,6 μUI/mL• T4 libre: 1,05 ng/dL• Prolactina: 8,62 ng/mL• IGF1: 83 ng/mL

Microadenoma hipofisario no funcionante

Interconsulta a Sº de ORL para tratamiento quirúrgico de HPP

• IQ (26/4/06): Paratiroidectomía total con autoimplante en antebrazo derecho.

• A-P: Hiperplasia difusa de paratiroides

HIPOPARATIROIDISMO POSQUIRÚRGICO en tratamiento con calcio y vitamina D

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE tipo 1

• Mutación R415X en gen de menina

• Presencia de las siguientes patologías:

- Tumor GEP tipo gastrinoma- Hiperparatirodismo primario- Microadenoma hipofisario no funcionante

Seguimiento por ONCOLOGÍA

• 6 ciclos de QT con UFT(septiembre 2005-febrero 2006)

• Control con análisis y TAC cada 3 meses (N)

Seguimiento por ENDOCRINO

• Adecuado control de hipoparatiroidismo

• Niveles de gastrina y enolasa neuroespecífica en rango normal

• DICIEMBRE 2006: Crisis comicial- TAC cerebral: sin alteraciones- EEG: sin alteraciones

15 de MARZO de 2007

• Encontrada inconsciente en la calle por el SAMUR:

Pérdida de conciencia con estupor posterior de 45 minutos sin relajación de esfínteres coincidiendo con glucemia capilar de 21 mg/dL

Ingreso para estudio en ENDOCRINO

Ingreso en ENDOCRINO• Anamnesis y exploración física

No lesiones cutáneas: lipomas ni angiofibromasGanancia de 4 kgs en los últimos 3 meses

• AnálisisGlucosa: 30 mg/dLInsulina : 28 mcU/mLPéptido C : 5,3 ng/DlSulfonilureas en orina negativasProinsulina, cromogranina A, glucagón pendientes de resultado

Índice I/G= 0,93

HIPERINSULINISMO ENDÓGENO

Posibilidades diagnósticas

• Hipoglucemia en paciente gastrectomizada– Nesidioblastosis– Sindrome de Dumping

• Hipoglucemia en paciente con TEGEP– Tumor cosecretor (recidiva)– Insulinoma como 2º TEGEP

Test de octeotride

Tiempo (min) 0 60 120 180 240 300 360Glucosa (mg/dL) 90 75 81 106 146 160 162

1

0,5

24,1

Glucagón ∗ ∗

Insulina (μU/mL) 1 1 1 1 1 2

Péptido C (ng/mL)

2,1 0,6 0,3 0,3 0,3 0,7

Gastrina (pg/mL) 22 23 26,2 26 23,8 21,9

Enolasa NE (ng/mL)

6,72 6,02

Proinsulina ∗ ∗Cromogranina A ∗ ∗

∗ Pendiente de resultados

Pruebas de imagen

• TAC cervico-toraco-abdominal: Páncreas con atenuación heterogénea sin claras lesiones focales

• RMN abdominal: Glándula pancreática de tamaño normal con señal de intensidad homogénea sin claras lesiones focales ni captaciones patológicas de contraste

• Octreoscan: Dudosa captación patológica en cola de páncreas

Resumen del ingreso

MC: pérdida de conciencia asociada a hipoglucemia

Mantenimiento de glucemia

con SG al 10-20 %

Glucemia=30 mg/dlInsulina=28 μU/mL

Péptido C= 5,3 ng/mL

HIPERINSULINISMOENDÓGENO

Se inicia tto con DIAZÓXIDOa dosis de 300 mg/día v.o.

tras test de octreótide -

Se retira sueroterapia

Pruebas de imagen (TC y RMN) –Octreoscan:dudosa captación en cola

ECO endoscópicaversus

Angiografía con estímulo

ECO endoscópicaversus

Angiografía con estímulo

CateterismoTroncoceliaco

Gastroduodenal Mesentérica superior

Esplénica

Insulina(μU/mL)

Péptido C

(ng/mL)

Insulina (μU/mL)

Péptido C

(ng/mL)

Insulina (μU/mL)

Péptido C

(ng/mL)

Insulina (μU/mL)

PéptidoC

(ng/mL)

-30 6 1,9 12 2,3 3 1,7 10 2,1

0 5 1,9 12 2,3 3 1,7 8 2

30 26 4,1 9 2,1 3 1,6 8 2,4

60 23 2,5 10 2,1 5 1,8 19 2,7

120 9 2,1 7 2,1 3 1,7 9 2

Conclusión

JC: Hiperinsulinismo endógeno en paciente con MEN 1 secundario a probable insulinoma multicéntrico

ActitudActitud: - Mantenimiento con diazóxido hasta la cirugía

- CIRUGÍA Pancreatectomía distal con enucleación de las lesiones localizadas en cabeza por eco intraoperatoria

¿Ecografía endoscópica PREOPERATORIA?

MEN tipo 1

DEFINICIÓN

Trastorno hereditario (AD)

Presencia de dos de los tres tumores característicos del MEN tipo 1:

- Paratiroides

- Enteropancreáticos

- Hipófisis

Prevalencia: 2 casos/100000

GENÉTICA

- Herencia autosómica dominante

- Gen localizado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13)

- Codifica proteína “MENINA”

- Gen supresor tumoral Mutaciones a lo largo del gen

No existe relación genotipo/fenotipo

PATOGÉNESIS

Penetrancia ≈ 100 % a los 40-50 años

1-2 % de todos los casos de hiperparatiroidismo primario

Diferencias con el HPP esporádico:

- Epidemiología: edad 45a — 25a

sexo (H/M) 1/3 — 1/1

- Enf. multiglandular

- Alta tasa de recurrencia, peores resultados postqx

- Rara evolución a carcinoma paratiroideo

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Tratamiento del HPP

Indicaciones de cirugía:

- Las del HPP esporádico ( nefrolitiasis, ↓DMO...)

- Síntomas de úlcera péptica causados por gastrinoma

Técnicas quirúrgicas:

a) Paratiroidectomía subtotal con timectomía

b) Paratiroidectomía total con autoinjerto en antebrazo

ADENOMAS HIPOFISARIOS

Penetrancia: 15-20%

Tipos de tumores:

- Prolactinoma (el + frecuente)

- No funcionantes

- Otros: GH, ACTH, gonadotropinas...

Igual diagnóstico y tratamiento que los esporádicos

OTROS TUMORES

Tumores CARCINOIDES- Tímicos (varones fumadores)

- Bronquiales (mujeres)

Tumores CUTÁNEOS- Angiofibromas, colagenomas y lipomas

Penetrancia: 40 %

Tipos:

- Gastrinoma (el más frecuente)

- Insulinoma

- No funcionante

La potencial malignidad de los GETNE es la principal causa de riesgo de muerte en los pacientes con MEN1

TUMORES GASTROENTEROPANCREÁTICOS

Síndrome de Zollinger-EllisonGastrinomas pequeños y multiples localizados en duodeno

Tratamiento:

- Médico con IBPs- Quirúrgico

- Si metástasis

Duodenectomía con pancreatectomía subtotal

Cirugía, embolización, radiofrecuencia

Análogos de SS, QT

Sintomatología ulcerosa y/o diarrea

Elevacion de gastrina (basal y estimulada)

Insulinoma

• Tumor neuroendocrino productor de insulina

• Incidencia: 1-4 casos /1000000 habitantes

• Ligero predominio en mujeres (1,4:1)

• Es el TEGEP más frecuente fuera del MEN

• Pequeños, únicos, benignos y esporádicos

10% múltiples (generalmente familiares)

10% malignos

• Depósitos de amiloide

Insulinoma (cont.)

• CLÍNICA: - HIPOGLUCEMIA: síntomas adrenérgicos/neuroglucopénicos

- Ganancia de peso

• DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

HIPERINSULINISMOENDÓGENO

Insulinoma

Hipoglucemia pancreatogénica no debida a insulinoma

Hiperinsulinismo congénito

Nesidioblastosis

Localización del insulinoma

• Ecografía endoscópica

• TC helicoidal

• RMN con contraste

• Gammagrafía con Indio 111-pentatreótido

• Angiografía selectiva con estímulo con calcio

Sensibilidad ≈ 100%

Tucker et al. The management ofinsulinoma. Br. J. Surg. 2006;93: 264-75

Ecografía intraoperatoria

Tratamiento del insulinoma

• Tratamiento quirúrgico

- Laparoscópico o cx abierta

- Enucleación, pancreatectomía parcial, “Whipple” o total

• Tratamiento médico

- Dieta fraccionada

- Diazóxido

- Verapamilo

- Análogos de somatostatina

- QT (maligno): Estreptozotocina + 5FU (IFN ??)

Muchas gracias por su atención