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mendoza cayllahua luis miguel travajo de mutageno
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MUTÁGENOEn biología, un MUTÁGENO (latín, "origen del cambio") es un agente físico,uímico
o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un
organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel
natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la
denominación de carcinógenos.
No todas las mutaciones son causadas por mutágenos.
Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la reparación y
la recombinación del ADN.
Gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por
las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad
fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales.
Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso
biológico tiene sus ventajas e inconvenientes.
Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto
final de uno o más fenómenos de mutación.
Mutación causada por la radiación ultravioleta.
FUENTES DE LA RADIACIÓN
El simple hecho de estar vivos nos expone a radiaciones que pueden causar
mutación.
Estamos expuestos constantemente a las radiaciones:
RADIACIONES AMBIENTALES
Proceden de fuentes naturales de la radiación como los rayos cósmicos, la
luz solar y los minerales radiactivos de la corteza terrestre como el torio y el
uranio, y el gas radón.
RADIACIONES PRODUCIDAS POR EL HOMBRE
Como las usadas en exploraciones médicas porque pueden obtenerse
rayos X producidos con una máquina (radiografías) las producidas en
laboratorios de investigación, centrales nucleares porque en éstas pueden
obtenerse rayos alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como el radio y
el cobalto-90 y algunas plantas de manufactura.
Muchos productos de consumo producen radiación y pueden ser un factor
de exposición a la misma, como aparatos de televisión, detectores de
humo, los relojes de esfera luminosa.
También las radiaciones ionizantes que se utilizan para:
- Romper la dormancia de las semillas.
- Inhibir el brotado de las patatas durante su almacenaje, para eliminar
parásitos y para esterilizar alimentos de consumo humano.
- Contribuciones del uso médico de los rayos X y los riesgos de
irradiación en el trabajo son comparativamente menores a la exposición
natural.
Otra fuente de radiación fueron bombas atómicas y de hidrógeno, de las
que hoy en día muchas personas todavía sufren sus efectos.
EFECTO BIOLÓGICO DE LA RADIACIÓN
Los efectos biológicos de la radiación consisten en alteraciones a diversos niveles
de organización, como son las moléculas, los orgánulos y las células.
RADIACIÓN IONIZANTE
REACCIONES OXIDATIVAS: Son radiaciones con pequeña longitud de onda
y son por tanto más energéticas lo que conlleva que sean más "penetrantes". Es el
principal mecanismo por el que la radiaciones interaccionan con la materia
orgánica (y por lo tanto con el ADN)
En el proceso de penetración esta radiación de alta energía produce iones porque
al chocar con los átomos hace que éstos liberen electrones y estos a su vez
chocan con otros átomos liberándose nuevos electrones.
El cambio del número de electrones transforma un átomo en un estado reactivo
iónico. Como el 80% de la célula es agua, la radiación ionizante suele generar
radicales libres, en forma de hidrógeno o de radicales hidroxilo (OH) ionizados,
derivados ambos del agua.
Estos radicales reaccionan con otras moléculas de su misma clase para formar
peróxido de hidrógeno (H2O2) cuyas moléculas tienen gran poder de reacción y
puede destruir la estructura de las proteínas y del ADN. La lesión producida por la
radiación induce trastornos del funcionamiento de los procesos metabólicos
celulares llevándola a la muerte.
DAÑOS CROMOSÓMICOS: Dependiendo del momento de la división en el
que se irradien las células, una aberración cromosómica puede incluir una o dos
cromátidas.
Ejemplo:
A) LA IRRADIACIÓN EN INTERFASE:
Antes de que comience la síntesis de DNA, normalmente da lugar a roturas
que más tarde aparecen como si se hubiesen producido cuando los
cromosomas todavía no se hubiesen replicado (roturas cromosómicas). b)
las roturas producidas en el período de interface después de comenzar la
síntesis del DNA normalmente aparecen separadamente en cada una de
las dos cromátidas de un cromosoma (rotura de cromátidas)
Se ha sugerido que la irradiación, en lugar de roturas físicas únicas, ocasiona
“lesiones” cromosómicas que luego estimulan intercambios entre partes del mismo
cromosoma o de diferentes cromosomas, dando lugar, a su vez, a deleciones,
translocaciones y otras aberraciones cromosómicas. Así pues, las cromátidas de
un cromosoma irradiado pueden solaparse en un punto donde coinciden dos
lesiones, dando lugar a intercambios completos o incompletos. Si el intercambio
es completo, no se observa un daño morfológico aparente ya que hay una
transferencia simétrica de material cromosómico entre las cromátidas hermanas.
Tales intercambios pueden detectarse mediante técnicas de tinción diferencial.
Los intercambios incompletos dan lugar a la pérdida de material en una o en las
dos cromátidas. De igual manera, los intercambios inducidos por rayos X pueden
dar lugar a inversiones o a translocaciones, aunque en este último caso debería
ocurrir entre cromátidas no homólogas.
La radiación puede producir aneuploidía por pérdida de cromosomas.
RADIACIÓN NO IONIZANTE:
RADIACIÓN ULTRAVIOLETA
La radiación ultravioleta puede dar lugar también a aberraciones cromosómicas,
su efecto es considerablemente más suave que el de los rayos X debido a que son
mucho menos penetrantes y no dan lugar a una trayectoria de iones y por
consiguiente ha sido utilizada principalmente para estudiar mutaciones puntuales.
Teniendo una longitud de onda demasiado larga como para producir iones, la
radiación UV parece actuar afectando tan solo a aquellos compuestos que la
absorben directamente. En la célula, la absorción directa de los rayos UV está
principalmente confinada a compuestos orgánicos con estructuras en forma de
anillo, tales como los nucleótidos, siendo citosina y timina las bases que absorben
especialmente las longitudes de onda UV.
El mecanismo por el que se produce la mutación es el siguiente:
La radiación UV provoca la inserción de una molécula de agua en el doble enlace
C-C. También se rompen los dobles enlaces de timina por lo que las bases de
timina pueden conectarse para formar un dímero. Esta íntima relación entre la
radiación UV y los componentes del DNA también aparece al comparar el espectro
de absorción de la radiación UV del DNA y las tasas de mutación ocasionadas por
las longitudes de onda UV.
Estudios in vitro indican que la formación de dímeros de timina puede ser el
principal efecto mutagénico producido por los rayos UV. Tales dímeros
distorsionan la hélice de DNA e impiden su replicación, como resultado la célula
no se divide y puede morir.
También es posible una acción indirecta de la radiación UV porque puede actuar
sobre varios precursores del DNA y sobre enzimas que a su vez afectan la
mutación. Este proceso puede evitarse por foto reactivación,es decir, exponiendo
las células a radiaciones con longitudes de onda del espectro azul.
EFECTOS DE LAS MUTACIONES
Los cambios en una la secuencias de un ácido nucleico debido a una mutación
contempla la sustitución de nucleótidos pares-base e inserciones u omisiones de
uno o más nucleótidos dentro de la secuencia de ADN. Aunque muchas de estas
mutaciones sean mortales o causen una enfermedad grave, algunas solo tienen
efectos secundarios, como los cambios que ocasionan en la sucesión de proteínas
codificadas sin significancia alguna. Muchas mutaciones no causan ningún efecto
visible, ya sea porque ocurren en los intrones o porque ellos no cambian la
sucesión de aminoácidos.
ENFERMEDADES
XERODERMA PIGMENTOSUM: Variedad de procesos hereditarios que se
caracteriza por gran sensibilidad a la luz solar, los pacientes tienen
pigmentaciones cutáneas y formación de cánceres cutáneos. Los individuos
afectados por este proceso no son capaces de reparar normalmente los
daños causados al ADN por la luz ultravioleta.
Síndrome de Cockayne: Proceso autosómico rara caracterizado por
sensibilidad a la luz, retraso mental y muerte temprana.
Anemia de Fanconi: Proceso autosómico rara caracterizado por
disminución de las células sanguíneas circulantes y anomalías
cromosómicas.
Los individuos son sensibles a los rayos X y a otras radiaciones ionizantes.
La reparación del ADN es defectuosa.
Síndrome de Bloom: Proceso autosómica recesivo caracterizado por
enanismo, deterioro de la inmunidad y sensibilidad a la luz solar.
La fragilidad y translocación de los cromosomas indican una reparación
defectuosa del ADN.
Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si
una mutación tendrá lugar o no:
Presión de oxígeno : El efecto que tiene el oxígeno en la mutación se
debe a que forma peróxidos durante la irradiación, y como los peróxidos
son moléculas altamente reactivas pueden ser responsables de algunas
mutaciones. La actividad mutagénica del peróxido de hidrógeno puede
estar afectados por enzimas (catalasas) producidos en el interior de la
célula.
La formación de peróxidos tiene lugar mediante el siguiente
mecanismo:
La radiación ioniza moléculas de agua, dando radicales de hidrógeno e
hidroxilo (H+OH).En presencia de oxígeno los átomos de hidrógeno pueden
formar fácilmente peróxido de hidrógeno porque H+O2 da HO2. HO2+H da
H2O2 (peróxido de hidrógeno)2HO2 da H2O2+O2.
El efecto del oxígeno se demostró cuando Thoday y Red estudiaron que al
disminuir la cantidad de oxígeno durante la irradiación de Vicia faba
disminuía la frecuencia de mutación. También hay que decir que las fases
espermáticas, al tener un contenido de oxígeno superior al de los
espermatozoides presentan una susceptibilidad muy superior a la mutación
causada por los rayos X.
Temperatura: en Drosophila melanogaster choques térmicos muy altos o
muy bajos dan lugar a un incremento de la frecuencia de los letales
recesivos.
Envejecimiento: Las semillas y granos de polen almacenados durante
largos períodos de tiempo presentan un incremento de la tasa de mutación.
Se basa en la idea de que las mutaciones espontáneas se producen con
una velocidad bastante constante y que por tanto se acumulan con el
tiempo.
MECANISMOS DE REPARACION DEL ADN
La estabilidad de la copia del material genético en un entorno celular considerado
como normal está muy comprometida, por lo que si no hay nada que se oponga a
ello, el número de mutaciones por célula y generación sería de tal calibre que la
vida resultaría difícil o imposible en tales circunstancias. sin embargo, como ya se
adelantó, la célula ha adquirido a lo largo de la evolución toda una serie de
mecanismos que tienden a reducir el daño que se produce en el ADN.
Estos actúan haciendo desaparecer el agente inductor del daño, como es el caso
de las enzimas antioxidantes:
Su peróxido, dismutasa, catalasa, etc., neutralizando de esta forma especies
reactivas del oxígeno, que de otra forma podrían atacar el ADN, mientras que
otros mecanismos, tratarían de reparar el daño producido en esta molécula.
Las características generales de estos sistemas de reparación:
– Ubicuidad: En todas las células.
– Redundancia: Varios sistemas por célula.
– Complejidad: Numerosos elementos intercambiables en la mayoría de los casos.
– Eficiencia: nunca al 100% (unos más que otros).
– Variabilidad funcional: un mismo sistema podría actuar de manera diferente en cada tipo de célula.
– Homología interespecífica: por lo general bien conservados evolutivamente.
Características generales de los sistemas de reparación y supervisión del ADN.
La importancia que tiene el mantener una copia “sana” del material
genético para la célula, ha hecho que desde una etapa muy temprana,
los seres vivos desarrollasen toda una serie de estrategias para
reparar los daños que se producen de manera constante en el ADN.
Los primeros estudios que analizaron estos mecanismos se llevaron a
cabo en procariotas, más tarde el campo se amplió a eucariotas. En
ambos casos se observó que dichos mecanismos son redundantes, es
decir que la célula no confía la supervisión y reparación de su genoma
a uno sólo de ellos, sino que dispone de varios que en muchos casos
interaccionan. Se calcula que una célula de mamífero dispone de al
menos 130 genes involucrados en tales funciones, y no resultaría
extraño que, a medida que se conozca mejor el papel de los distintos
genes humanos, aparezcan nuevos loci relacionados con la reparación
del ADN. Estos datos, por sí solos, dan una idea de la importancia que
para una célula tiene el mantener su genoma sin defectos. Pero el
aspecto más representativo de la importancia de los mecanismos de
reparación del ADN tal vez sea el gran número de patologías cuya
etiología se asocia a fallos en elementos moleculares en dichos
mecanismos.
En la mayoría de los casos, en estos mecanismos intervienen
numerosos componentes, por lo que su modo de acción no deja de ser
complejo. En nuestro caso presentaremos los más relevantes (Tabla
3), y dentro de cada uno se presenta de forma simplificada su
mecanismo de acción.
REPARACIÓN DIRECTA
Por estos mecanismos se reparan: metilación de guanina, y en
algunos vertebrados dímeros de pirimidina. No intervienen nucleasas
ni ADN-polimerasas.
REPARACIÓN INDIRECTA
Hay intervención de nucleasas y ADN-polimerasas. Se necesita hebra
“molde” perteneciente al mismo cromosoma o al homólogo.
Escisión de base. Reparan casos de alteraciones puntuales en bases
nitrogenadas. Se origina un “sitio AP” y luego se retira el nucleótido “AP” y
se resintetiza la hebra.
Escisión de nucleótido. Reparan alteraciones que distorsionan la
conformación del dúplex y que obstaculizarían la transcripción y replicación.
Generalmente inducidos por bases alteradas o mal apareadas. Una
nucleasa escinde una porción de la hebra próxima al lugar del daño.
Inmediatamente se resintetiza una nueva siguiendo el molde
complementario.
Recombinación de regiones homólogas/ Unión de fragmentos terminales de
hebras rotas. Reparan lesiones en las que se ven afectadas ambas hebras,
o en las que no existe una hebra complementaria que pueda actuar de
molde fiable. Mecanismo más complejo que los anteriores.
Diferentes sistemas de reparación del ADN en eucariotas según su
mecanismo de acción.
La etapa más importante del proceso tal vez sea aquella en la que se
detecta el punto o puntos del genoma donde se localiza la alteración.
Se cree que una de las condiciones para que esto se pueda llevar a
cabo es que la molécula de ADN se encuentre descompactada, lo que
permitiría al sistema de detección “rastrear” dicha región en busca de
errores, que se localizarían por la distorsión estructural que un
apareamiento de bases incorrecto produce en el dúplex.
En este sentido hay evidencias de que tanto la replicación como la
transcripción del ADN son etapas donde se lleva a cabo una intensa
actividad por parte de los sistemas de reparación.
Los sistemas de reparación indirecta intervienen sobre el ADN, en
replicación (fase S), transcripción o sobre hebras de ADN
seccionadas. Como ya se comentó anteriormente, la propia polimerasa
del ADN, o algunos de los componentes del mecanismo
transcripcional, llevan a cabo la supervisión de la copia recién
sintetizada. En otros casos hay complejos moleculares que cooperan
con la polimerasa del ADN resolviendo casos en los que esta ha de
replicar o transcribir una determinada zona del genoma en la que se
detecta una alteración. A pesar de la gran cantidad de mecanismos y
moléculas que intervienen en estos procesos hay un denominador
común en todos ellos, y es que la mayoría están conservados
evolutivamente.
Otros de los mecanismos que actuarían para preservar la integridad
del material genético serían aquellos que, en lugar de intervenir
reparando la copia del ADN, lo harían supervisando la integridad de
los desoxirribonucleótidos que serán utilizados para la síntesis del
ADN, ya que algunos derivados de estos pueden ser incorporados por
la polimerasa en lugar del d-ribonucleótido normal pudiendo dar lugar
a una mutación, tal es el caso del 8-hidroxi-dGTP.
MECANISMOS DE REPARACIÓN DIRECTA:
- RECUPERACIÓN DE GUANINAS
METILADAS
Una de las alteraciones que se conocen en el ADN es el caso de la
metilación de restos de guanina para formar O6-metilguanina; en este
caso la célula dispone de una enzima “suicida” que localiza el lugar de
la alteración y seguidamente transfiere el grupo metilo desde la
guanina a un resto de cisteína en su centro activo, la enzima queda
ahora inactivada, ya que este proceso no es reversible
Recuperación de guaninas metiladas por acción de la guanina metil-
transferasa.
- REPARACIÓN DE DÍMEROS DE PIRIMIDINA
Un sistema similar actúa en procariotas y en muchos eucariotas, en él
interviene una enzima que detecta dímeros de pirimidina que se
producen en restos adyacentes C-C, C-T (siendo el más frecuente T-
T).
En procariotas la enzima que repara esta alteración es la fotoliasa. En
primer lugar la enzima localiza el punto donde se ubica el dímero y
seguidamente se posiciona sobre él y repara la alteración.
REPARACIÓN DE DÍMEROS DE PIRIMIDINA.
Esta enzima además tiene una interesante peculiaridad, y es que se
activa por irradiación con longitudes de onda visibles próximas al U.V.
Aunque en algunos vertebrados se han detectado enzimas que actúan
de manera similar a la fotoliasa no se ha descrito todavía para el caso
del ser humano, donde este tipo de alteraciones se repara por otros
mecanismos. En este caso, los dímeros de pirimidina (que se supone
un tipo de lesión frecuente que produciría el envejecimiento de la piel)
se pueden reparar por otro mecanismo (escisión de nucleótido) que se
describirá más adelante.
MECANISMOS DE REPARACIÓN INDIRECTA
En general estos mecanismos actúan eliminando la base alterada
utilizando diferentes estrategias:
REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASE:
En este caso la base alterada es retirada del ADN por un tipo de
enzimas denominados glicosidasas. Hay varias y cada una se ocupa
de un tipo de modificación (Hipoxantina-ADN glicosidasa, uracil-ADN -
glicosidasa, etc.). Cuando estas retiran la base dañada se genera un
sitio AP (también se pueden generar sitios AP por otras causas), que
resultaría muy mutagénico si se dejase sin reparar, ya que bloquearía
la replicación o transcripción del ADN en ese punto, por lo que
seguidamente interviene una endonucleasa que retira el resto de
ribosa fosfato del sitio AP, dejando un hueco de un nucleótido que es
rellenado inmediatamente por la acción de una polimerasa del ADN,
por último la hebra es sellada por la ligasa .
Mecanismo de reparación por escisión de base.
Reparación por escisión de nucleótido o hebra
Este mecanismo de reparación es muy similar al anterior, y de hecho
comparte con aquél algunos de sus elementos moleculares.
En una primera etapa, el sistema reconoce el punto de la lesión.
Seguidamente actúa una endonucleasa que corta un pequeño
fragmento de la hebra que presenta la lesión a ambos lados de la
misma dejando entre el nucleótido afectado y ambos puntos de corte
varios nucleótidos.
Luego se retira esta porción de la hebra al tiempo que una polimerasa
de ADN comienza la síntesis del fragmento que sustituirá al eliminado,
tomando como molde la hebra “sana”.
Mecanismo de reparación por escisión de nucleótido.
Como en el caso anterior la ligasa sellará la hebra nueva, dejando de
esta forma reparada la alteración (en la descripción de estos
mecanismos, y para su simplificación, se omiten otras proteínas que
intervienen en el proceso, y que son también importantes para que
este se lleve a cabo).
Son muchas las alteraciones que se reparan por este mecanismo,
entre ellas los dímeros de pirimidina, bases alteradas, etc.
En bacterias este sistema está muy bien estudiado y se parece
mucho al que actúa en levaduras (eucariotas unicelulares), aunque en
estas últimas consta de más elementos y es por ello más complejo.
En mamíferos el sistema es similar al de levaduras lo que demuestra
que está evolutivamente bien conservado.
- Mecanismos de reparación por
recombinación
Este mecanismo es complejo, y a diferencia de los hasta ahora
estudiados, utiliza una estrategia de recombinación similar a la que
opera en el intercambio de cromátidas que se da en la meiosis,
uniendo regiones homólogas de los cromosomas paternos y maternos.
El tipo de alteraciones que se reparan mediante este mecanismo
suelen ser aquellas que, por diferentes razones, no permiten disponer
de hebra molde (rotura de hebras, apareamientos anómalos entre
bases, etc.). Este último tipo de anomalía ha de ser reparada antes de
que la zona sea replicada por la polimerasa, ya que de no ser así se
podría bloquear el proceso replicativo en dicho punto o inducir una
mutación permanente en la descendencia celular. Si durante la fase S
del ciclo celular, la polimerasa de ADN se encuentra una alteración
que no ha sido reparada anteriormente, puede ocurrir que introduzca
un nucleótido al azar con el consiguiente riesgo de mutación, o
continúe su labor dejando sin replicar la zona alterada hasta su
reparación. En este último caso la solución al problema consiste en
retirar la porción de una de las hebras no replicadas y seguidamente
sintetizar una hebra nueva de ADN por un mecanismo que toma como
molde la hebra complementaria del cromosoma homólogo
Se han descrito varias polimerasas del ADN que participan en la
resolución de problemas de este tipo. En general estas polimerasas no
poseen la alta fidelidad de copia de la polimerasa normal (la que
replica el genoma en la fase S del ciclo celular), por lo que cabe
esperar una tasa de error incrementada con respecto al que presenta
esta última, y parece que cada una de ellas se especializa en
solucionar un tipo específico de alteración.
Mecanismo de reparación de cromosomas fragmentados.
Reparación mediante recombinación.
La fase S del ciclo celular resulta crítica para la vida de la célula, ya
que en ella el material genético a replicar ha de estar en las mejores
condiciones posibles antes de ser transferida a la descendencia, de tal
forma que si dicha copia está muy dañada podría bloquear el proceso
replicativo, hasta el punto de que la célula opte por el “suicidio”
(apoptosis) para evitar que pasen genes defectuosos a la
descendencia. El mismo sistema que regula la entrada en apoptosis
alerta a los mecanismos de reparación de errores en la copia del ADN
celular a transcribir. En caso de que este sistema falle podrían
acumularse un número excesivo de mutaciones en la célula. En este
sistema de control participan numerosas proteínas, aunque una de
ellas, la denominada p53 juega un papel decisivo en el mismo. Una
prueba evidente de la importancia de esta proteína en el control del
ciclo celular la tenemos en el hecho de que una de las mutaciones
más frecuentes en tumores afecta a dicha proteína, este aspecto se
tratará más en detalle en el siguiente apartado.
El sistema de reparación por recombinación homóloga se cree que es
utilizado con frecuencia por la célula para llevar a cabo la reparación
de cromosomas rotos. Este tipo de lesión, como ya se ha comentado,
puede producirse por ataque de radicales hidroxilo sobre el dúplex de
ADN. De no repararse, la presencia de tales alteraciones provocará
graves daños a la célula, y su descendencia será con toda
probabilidad inviable debido a la pérdida de una cantidad importante
de material genético. Por ello la célula es particularmente sensible a
este tipo de lesión, y para remediarlo pone en marcha complejos
mecanismos de reparación en los que intervienen un elevado número
de proteínas.
Además de esta estrategia de reparación que se basa en la
recombinación homóloga, se sabe que la célula dispone de otra no
menos sofisticada (aunque menos estudiada) para reparar el mismo
tipo de lesión. En este mecanismo la reparación de la rotura se
produce por empalme entre los extremos de los fragmentos del dúplex
truncado.
