NOTICIERO GENÉTICO (SEGEHU)

Nº 76 – DICIEMBRE DE 2014

Edición

Rubén Bronberg

Comentarios Martín Roubicek

José Dipierri Rubén Bronberg

Alejandra Mampel Vanesa Lotersztein

Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética

Humana, en Argentina y en otros países hispanoparlantes.

En esta ocasión incluimos los siguientes comentarios sobre temas de interés

*Exostosis múltiples: informe del espectro mutacional en

Latinoamérica.

*Un ejemplo de ‘lumping’ molecular frente al ‘splitting’ clínico.

*¿Un posible tratamiento para acondroplasia y defectos similares?

*El fantasma de Lynch

*Cuál sería la evaluación genética óptima de niños con discapacidad

intelectual y TGD?

*Actualización del Síndrome de Simpson-golabi-behmel.

*Técnicas invasivas de diagnóstico prenatal: ¿La caída de un mito?

Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014

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Exostosis múltiples: informe del espectro mutacional en Latinoamérica.

En una publicación reciente, los investigadores del CEMECO y de otras instituciones

de la ciudad de Córdoba, Argentina, junto con autores de Barcelona, España, informan los

resultados de la determinación molecular de mutaciones, en 21 de 33 pacientes con

exostosis múltiples. Los pacientes (18 de sexo M y 15 F) procedían de Chile y de la

Argentina. 27 fueron clasificados como casos de osteocondromatosis múltiple y 6 como

osteocondroma solitario (no hereditario). La mayoría de los casos múltiples fueron

considerados ser casos de fenotipo severo; en dos de éstos hubo transformación maligna

en condrosarcoma

Las 21 mutaciones incluidas en el informe son las de los dos genes más conocidos,

el EXT1 y el EXT2, y todas ocurrieron en los casos múltiples. Estos genes localizados en los

cromosomas 8q24.11-q24.13, y 11p12-p11 respectivamente, codifican proteínas con

función glicosiltransferasa, con actividad de adhesión y/o polimerización de las cadenas de

heparan sulfato. De las 21 mutaciones halladas, 11 fueron previamente reportadas, y 10

son noveles. 15 mutaciones fueron en el gen EXT1 y 6 en el EXT2. Tres de ellas consisten

en deleciones amplias, y una de las noveles afecta un intrón con un probable sitio de

empalme donador críptico (cryptic donor splice site).

Los autores analizaron además la región promotora del gen EXT1 sin hallar

mutación patogénica, pero comprobaron heterocigosis G>C en un alelo del SNP

(rs34016643) en la posición -1158, en 4 casos. Esta heterocigosis se había propuesto como

elemento facilitador de la actividad de este promotor.

En los párrafos finales el informe encara con mayor detalle, temas tales como los

tipos de mutaciones halladas; la falta de hallarse mutaciones en 12 pacientes atribuible a

diversas causas, entre ellas un posible tercer gen (EXT3) cuya existencia es discutida; la

correlación fenotipo/genotipo; y la transformación maligna en dos casos.

En síntesis, se trata de un notable ejemplo de estudio colaborativo internacional

entre investigadores de diversas instituciones dedicadas a genética clínica, biología

molecular, pediatría, ortopedia y farmacología. Es de esperar que tales situaciones se

multipliquen en nuestro medio en los próximos años.

NOTA: El artículo completo es libremente accesible en Internet (ver abajo).

Delgado MA, Martinez-Domenech G, Sarrión P, Urreizti R, Zecchini L, Robledo HH, Segura F, Dodelson de

Kremer R, Balcells S, Grinberg D, Asteggiano CG (2014) A broad spectrum of genomic changes in

latinamerican patients with EXT1/EXT2-CDG). Sci.Rep. 4, 6407

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Multiple osteochondromatosis (MO), or EXT1/EXT2-CDG, is an autosomal dominant O-linked glycosylation

disorder characterized by the formation of multiple cartilage-capped tumors (osteochondromas). In

contrast, solitary osteochondroma (SO) is a non-hereditary condition. EXT1 and EXT2, are tumor suppressor

genes that encode glycosyltransferases involved in heparan sulfate elongation. We present the clinical and

molecular analysis of 33 unrelated Latin American patients (27 MO and 6 SO). Sixty-three percent of all MO

cases presented severe phenotype and two malignant transformations to chondrosarcoma (7%). We found

the mutant allele in 78% of MO patients. Ten mutations were novel. The disease-causing mutations

remained unknown in 22% of the MO patients and in all SO patients. No second mutational hit was detected

in the DNA of the secondary chondrosarcoma from a patient who carried a nonsense EXT1 mutation.

Neither EXT1 nor EXT2 protein could be detected in this sample. This is the first Latin American research

program on EXT1/EXT2-CDG.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166712/

Un ejemplo de ‘lumping’ molecular frente al ‘splitting’ clínico.

En 1969 Víctor McKusick planteó un conflicto en la genética humana clínica: Al

intentar clasificar las entidades patológicas, puede encontrarse síndromes y fenotipos

distintos, y sus mecanismos y alteraciones causales resultan ser idénticos o muy similares.

Un mismo gen mutado podrá originar cuadros fenotípicos muy variados (pleiotropía).

Otras veces, se encuentra que un mismo síndrome bien caracterizado, resulta ser

originado por mutaciones en genes diferentes (que suelen tener funciones en procesos

metabólicos relacionados entre sí) (heterogeneidad). [On lumpers and splitters, or the

nosology of genetic disease. VA McKusick, Birth Defects OAS V (1) 1969, 23-30].

Un nuevo ejemplo de la primera situación mencionada, se describe en una

publicación reciente. Es una buena oportunidad para ejemplificar una situación que está

surgiendo con cierta frecuencia, sobre todo desde que se han generalizado dos notables

circunstancias en los últimos años: (1) la posibilidad de efectuar análisis moleculares muy

complejos y amplios en los pacientes, y (2) la muy loable tendencia entre los

investigadores de diversos centros de genética clínica, de compartir sus experiencias y

presentar sus hallazgos conjuntamente, en forma coordinada y coherente.

En el caso que estamos comentando, cerca de 50 autores, algunos muy conocidos,

de centros académicos de los Estados Unidos, Reino Unido, Canadá, Chile, Australia,

Nueva Zelanda, Francia, Países Bajos, Bélgica y Turquía han investigado los casos de

síndromes que tenían rasgos en común, haciendo su distinción difícil. Compartían algunos

rasgos con los síndromes de Gordon (contracturas y paladar hendido), la artrogriposis

distal, y en parte, con el Marden-Walker, otros con contracturas o camptodactilia como el

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Schwartz-Jampel, Aase-Smith, o Escobar. En el ADN de 170 familias analizadas, hallaron en

12 de ellas mutaciones en el gen PIEZO2; y añadiendo otras familias con artrogriposis o

Marden-Walker, identificaron un total de 35 familias con mutaciones en este gen. El

proceso del estudio molecular fue complejo, y en última instancia consistió en

secuenciación exómica. En casos adicionales se usó el método MIP (molecular inversion

probes [pruebas de inversión molecular] explicado en detalle en el texto), menos oneroso

en la práctica.

Lo notable es que de las 13 diferentes mutaciones halladas, 8 se hallan en el último

exón [Nº 52] del gen, y dos de ellas se hallaron en (10 y 11 respectivamente) familias

diferentes. Este gen codifica una proteína que es componente de un canal iónico activado

mediante estiramiento u otro estímulo mecánico (presión = piezo en griego), de

importancia para el desarrollo de la función muscular.

Margaret J. McMillin, Anita E. Beck, Jessica X. Chong, Kathryn M. Shively, Kati J. Buckingham, Heidi I.S.

Gildersleeve, Mariana I. Aracena, Arthur S. Aylsworth, Pierre Bitoun, John C. Carey, Carol L. Clericuzio, Yanick

J. Crow, Cynthia J. Curry, Koenraad Devriendt, David B. Everman, Alan Fryer, Kate Gibson, Maria Luisa

Giovannucci Uzielli, John M. Graham, Jr., Judith G. Hall, Jacqueline T. Hecht, Randall A. Heidenreich, Jane A.

Hurst, Sarosh Irani, Ingrid P.C. Krapels, Jules G. Leroy, David Mowat, Gordon T. Plant, Stephen P. Robertson,

Elizabeth K. Schorry, Richard H. Scott, Laurie H. Seaver, Elliott Sherr, Miranda Splitt, Helen Stewart,

Constance Stumpel, Sehime G. Temel, David D. Weaver, Margo Whiteford, Marc S. Williams, Holly K. Tabor,

Joshua D. Smith, Jay Shendure, Deborah A. Nickerson (2014) Mutations in PIEZO2 Cause Gordon Syndrome,

Marden-Walker Syndrome, and Distal Arthrogryposis Type 5 American Journal of Human Genetics 94,

734–744, May 1, 2014

University of Washington Center for Mendelian Genomics, Michael J. Bamshad..

Gordon syndrome (GS), or distal arthrogryposis type 3, is a rare, autosomal-dominant disorder characterized

by cleft palate and congenital contractures of the hands and feet. Exome sequencing of five GS-affected

families identified mutations in piezo-type mechanosensitive ion channel component 2 (PIEZO2) in each

family. Sanger sequencing revealed PIEZO2 mutations in five of seven additional families studied (for a total

of 10/12 [83%] individuals), and nine families had an identical c.8057 G>A (p.Arg2686His) mutation. The

phenotype of GS overlaps with distal arthrogryposis type 5 (DA5) and Marden-Walker syndrome (MWS).

Using molecular inversion probes for targeted sequencing to screen PIEZO2, we found mutations in 24/29

(82%) DA5-affected families and one of two MWS affected families. The presence of cleft palate was

significantly associated with c.8057G>A (Fisher’s exact test, adjusted p value <0.0001). Collectively, although

GS, DA5, and MWS have traditionally been considered separate disorders, our findings indicate that they are

etiologically related and perhaps represent variable expressivity of the same condition.

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¿Un posible tratamiento para acondroplasia y defectos similares?

En un artículo que tiene alguna reminiscencia de ciencia ficción, investigadores de

universidades e institutos de renombre del Japón, informan sobre los resultados de sus

estudios experimentales preliminares, del efecto de fármacos de la serie de las estatinas,

sobre células troncales (o estaminales) pluripotentes inducidas (iPSCs) y sobre modelos

murinos de displasias esqueléticas producidas por mutaciones del FGFR3 (receptor tipo 3

del factor de crecimiento fibroblástico) causantes de acondroplasia y de displasia

tanatofórica tipo I.

Estas mutaciones alteran el desarrollo del esqueleto en forma dominante, por efecto

proliferativo excesivo descontrolado (ganancia de función) y están siendo estudiadas

desde hace más de 30 años. Desde hace 5 años se han publicado estudios señalando

diversos compuestos que muestran efectos favorables al reducir la señalización excesiva

del gen, tanto en modelos murinos como en apropiados tejidos cultivados. Las substancias

que mostraron tener actividad favorable fueron el tipo c del péptido natriurético (CNP), la

PTH (hormona paratiroidea), un péptido ligado al FGFR3, y un FGFR3 soluble. Estos

compuestos aun no fueron probados en modelos celulares humanos. Aunque las estatinas

fueron propuestas ya hace 15 años como posible estimulante del desarrollo óseo, su

aplicación para displasias esqueléticas fue encarado sólo en los años recientes

[mayores detalles están disponibles en:

http://nsr.oxfordjournals.org/content/early/2014/08/16/nsr.nwu028.full.pdf+html

especialmente en las páginas 7 – 10 de este documento].

Los autores del trabajo japonés obtuvieron fibroblastos dérmicos de 3 casos

humanos de displasia tanatofórica I (mutación R248C) e indujeron líneas celulares de iPSCs

de cada una. Estudiaron el comportamiento de esas líneas celulares en comparación con

líneas sin mutación. Muestran que se producen relativamente pocos cambios hasta el día

14 del cultivo, pero a partir de entonces surge un aumento de expresión del gen del

colágeno II (COL2A1) y del agrecan (ACAN), mientras la expresión de los genes SOX 9, SOX5

y SOX6 continuó incrementando cuando en el tejido no mutado decreció. Aparte de estos

hallazgos encontraron evidencia de apoptosis en los condrocitos patológicos,

recapitulando las alteraciones ya conocidas en las patologías humanas correspondientes.

Al aplicar lovastatina, se corrigieron los defectos en las alteraciones moleculares

(expresión de genes COL2A, ACAN, SOX9). Otras estatinas (atorvastatina, pravastatina,

rosuvastatina) tuvieron resultados similares.

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En un estudio similar pero con fibroblastos de 3 casos de acondroplasia (uno de

ellos homocigota) lograron obtener formación de cartílago normal al añadir lovastatina.

Finalmente, ensayaron el efecto de rosuvastatina (inyecciones diarias) en ratones

recién nacidos transgénicos con la mutación de acondroplasia (durante 15 días)

mostrando un efecto sobre el crecimiento de hueso largo (fémur) y mediofacial (hocico).

Los autores estiman un posible uso futuro de este tipo de substancias para estimular el

crecimiento óseo deficitario, aunque advierten que deben realizarse muchos estudios

previos. La dosis de rosuvastatina utilizada en estos ratones (1mg/Kg-1) equivaldría a una

dosis de 70 mg para el humano de 70 Kg, considerando que la dosis diaria máxima

recomendada es de 40 mg. Obviamente, queda mucho camino para recorrer...

Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes.

Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T, Yahara Y, Okada M, Fujita K, Sawai H, Ikegawa S, Tsumaki N

(2014). Nature 513, 507–511.

Gain-of-function mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) result in skeletal dysplasias, such as thanatophoric dysplasia and achondroplasia (ACH). The lack of disease models using human cells has hampered the identification of a clinically effective treatment for these diseases. Here we show that statin treatment can rescue patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) models and a mouse model of FGFR3 skeletal dysplasia. We converted fibroblasts from thanatophoric dysplasia type I (TD1) and ACH patients into iPSCs. The chondrogenic differentiation of TD1 iPSCs and ACH iPSCs resulted in the formation of degraded cartilage. We found that statins could correct the degraded cartilage in both chondrogenically differentiated TD1 and ACH iPSCs. Treatment of ACH model mice with statin led to a significant recovery of bone growth. These results suggest that statins could represent a medical treatment for infants and children with TD1 and ACH.

El fantasma de Lynch

El cáncer colorectal hereditario está asociado a inestabilidad de microsatélites y

falta de expresión de las proteínas reparadoras, como consecuencia de mutaciones

germinales en los genes reparadores del ADN. ¿Qué pasa cuando esta situación no está

determinada por mutaciones en los genes reparadores (MMR)? ¿Es Síndrome de Lynch (SL)

o estamos ante un diagnóstico fantasma?

Lo cierto es que existen familias con criterios clínicos para síndrome de Lynch con

cribado molecular de sospecha (inestabilidad de microsatélites alta y falta de expresión de

las proteínas asociadas a los genes MMR) y sin mutaciones demostradas que confirmen el

diagnóstico. Estas formas son incluidas en el espectro de Síndrome de Lynch Like (SLL).

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¿Por qué es importante esto? Este trabajo muestra que los pacientes con SLL tienen

mayor riesgo de desarrollar un cáncer colorectal que la población general pero menor

riesgo que las familias con mutaciones identificadas en los genes MMR y que conforman

las formas hereditarias. Esto permite definir junto al paciente estrategias de vigilancia y

prevención.

¿Cuáles serían las causas de esta situación clínica?. Se propone que otras mutaciones no identificadas hasta el momento, mutaciones asociadas a EPCAM, limitaciones técnicas y epimutaciones serían las responsables del cuadro y su expresión fenotípica. Tal vez en los próximos años y con la aplicación de nuevas tecnología como los arrays podamos develar el misterio y conocer las diferencias etiopatogénicas entre ambas situaciones clínicas. Sin embargo es esencial tener presente este hallazgo para establecer protocolos de vigilancia en los pacientes y sus familias.

Rodríguez-Soler M, Pérez-Carbonell L, Guarinos C, Zapater P, Castillejo A, Barberá VM, Juárez M, Bessa

X, Xicola RM, Clofent J, Bujanda L, Balaguer F,Reñé JM, de-Castro L, Marín-Gabriel JC, Lanas A, Cubiella

J, Nicolás-Pérez D, Brea-Fernández A, Castellví-Bel S, Alenda C, Ruiz-Ponte C, Carracedo A,Castells A, Andreu

M, Llor X, Soto JL, Payá A, Jover R (2013) Risk of cancer in cases of suspected lynch syndrome without

germline mutation. Gastroenterology 144(5):926-932.

Colorectal cancers (CRCs) with microsatellite instability (MSI) and a mismatch repair (MMR)

immunohistochemical deficit without hypermethylation of the MLH1 promoter are likely to be caused by

Lynch syndrome. Some patients with these cancers have not been found to have pathogenic germline

mutations and are considered to have Lynch-like syndrome (LLS). The aim of this study was to determine the

risk of cancer in families of patients with LLS. We studied a population-based cohort of 1705 consecutive

patients, performing MSI tests and immunohistochemical analyses of MMR proteins. Patients were

diagnosed with Lynch syndrome when they were found to have pathogenic germline mutations. Patients

with MSI and loss of MSH2 and/or MSH6 expression, isolated loss of PMS2 or loss of MLH1 without MLH1

promoter hypermethylation, and no pathogenic mutation were considered to have LLS. The clinical

characteristics of patients and the age- and sex-adjusted standardized incidence ratios (SIRs) of cancer in

families were compared between groups. The incidence of CRC was significantly lower in families of patients

with LLS than in families with confirmed cases of Lynch syndrome (SIR for Lynch syndrome, 6.04; 95%

confidence interval [CI], 3.58-9.54; SIR for LLS, 2.12; 95% CI, 1.16-3.56; P < .001). However, the incidence of

CRC was higher in families of patients with LLS than in families with sporadic CRC (SIR for sporadic CRC, 0.48;

95% CI, 0.27-0.79; P < .001). The risk of cancer in families with LLS is lower that of families with Lynch

syndrome but higher than that of families with sporadic CRC. These results confirm the need for special

screening and surveillance strategies for these patients and their relatives.

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Cuál sería la evaluación genética óptima de niños con discapacidad

intelectual y TGD?

Se trata de un reporte de la American Academy of Pediatrics (AAP) dirigido a

sintetizar los pasos diagnósticos genéticos en niños con discapacidad intelectual (DI) y

TGD, excluyendo a los autismos que presentan una DI concurrente.

Requiere por lo tanto definir previamente que se entiende por DI y TGD. La ID se

presenta en la infancia o niñez temprana aunque pueden diagnosticarse hasta los 5 años

de edad. La American Association on Intellectual and Developmental Disability define la ID

mediante el uso de medidas de 3 dominios: 1) inteligencia (CI); 2) Conducta Adaptativa; 3)

Sistemas de soporte proporcionados al individuo. TGD se define como un retraso

significativo en dos o más dominios del desarrollo incluyendo, el motor fino o grueso,

lenguaje/habla, cognitivo, social/personal y actividades de la vida diaria. El artículo abunda

en una serie de consideraciones sobre la definición, diagnóstico específico, prevalencia,

etc. de estas dos condiciones.

Los autores distinguen entre un signo (agenesia del cuerpo calloso) y un

diagnóstico clínico (Sindrome Acrocallosal) que puede ser trasladado a una información de

ayuda clínica para la familia (pronóstico, riesgo de recurrencia y eventual tratamientos). Lo

óptimo es llegar a una etiología (mutación genética o alteración genómica) como un

elemento esencial para la definición de un diagnóstico clínico.

Los aspectos más destacados de estas recomendaciones son las siguientes: 1)

Microarrays cromosómico (CMV) considerada en la actualidad como la prueba diagnóstica

de primera línea de ID y TGD; 2) Identificación de las causas "tratables" de TGD/ID con la

recomendación de considerar la detección de errores congénitos del metabolismo en

todos los pacientes con etiología desconocida para TGD/ID. Desde luego que antes de

llegar a estas consideraciones diagnósticas los pacientes deben ser antes cuidadosamente

estudiados (historia prenatal y nacimiento, historia familiar, genealogía, examen físico y

neurológico, dismorfias, etc.).

Con respecto a CMV en otros números del NG se ha tratado extensamente este

tema. En relación a los errores congénitos del metabolismo, el 1 al 5% de los pacientes con

ID pueden presentar un error congénito del metabolismo. El 62% de estos trastornos

pueden detectarse con los siguientes test de rutina en sangre (aminoácidos, homocisteina,

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perfil acilcarnitina) y orina (mucopolisacaridos, ácidos orgánicos, GAA /metabolismo

creatinina, purinas y pirimidinas, oligosacáridos).

En todos los estudios de prevalencia de ID hay una distorsión de género (exceso del

40% de varones) debido fundamentalmente a los trastornos ligados al X, motivo por el

cual si las genealogías lo sugieren se deben excluir estas condiciones, particularmente X

frágil. Existen otras condiciones ligadas al X que causan ID que pueden clasificarse como

sindrómicas (Coffin-Lowry) y no sindrómicas. En este último caso se pueden usar paneles

que examinan muchos genes simultáneamente. El 1.5% de las niñas con ID presentan

mutaciones en el gen MECP2 (Rett), en los varones estas mutaciones causan encefalopatía

neonatal severa y no TGD/ID.

El 30% de los niños con TGD/ID presentan hallazgos anormales en la RMN, de los

cuales una pequeña fracción conduce a un diagnóstico etiológico o sindrómico, razón por

la cual se discute si este estudio es o no mandatorio.

El articulo provee finalmente un cuidadoso y detallado proceso de diagnóstico y

planificación de la atención genética en niños con ID/TGD que en la medida de lo posible

deben llevarse a cabo en colaboración con el pediatra y/o el médico de familia.

Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics (2014) Comprehensive evaluation of the child with

intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics 134(3):e903-18.

Global developmental delay and intellectual disability are relatively common pediatric conditions. This

report describes the recommended clinical genetics diagnostic approach. The report is based on a review of

published reports, most consisting of medium to large case series of diagnostic tests used, and the

proportion of those that led to a diagnosis in such patients. Chromosome microarray is designated as a first-

line test and replaces the standard karyotype and fluorescent in situ hybridization subtelomere tests for the

child with intellectual disability of unknown etiology. Fragile X testing remains an important first-line test.

The importance of considering testing for inborn errors of metabolism in this population is supported by a

recent systematic review of the literature and several case series recently published. The role of brain MRI

remains important in certain patients. There is also a discussion of the emerging literature on the use of

whole-exome sequencing as a diagnostic test in this population. Finally, the importance of intentional

comanagement among families, the medical home, and the clinical genetics specialty clinic is discussed.

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Actualización del Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel.

Este trabajo presenta una revisión de los aspectos clínico, moleculares y de

seguimiento del Síndrome Simpson Golabi Behmel, de utilidad para genetistas y médicos

de atención primaria.

A continuación se describen algunos de los lineamientos más relevantes.

El Sindrome de Simpson Golabi Behmel (SSGB) es un síndrome de

sobrecrecimiento que se caracteriza clinicamente por anomalías congénitas múltiples,

sobrecrecimiento pre y post natal, dismorfias faciales, macrocefalia y organomegalia.

Puede o no existir retraso madurativo, y se asocia a un incrementado riesgo de tumores

mayormente tumor de Wilms y de hígado.

Los reordenamientos genómicos y las mutaciones puntuales que incluyen el gen

GCP3 (glypican 3) son las causantes de esta patología. Se halla localizado en el cromosoma

X brazo largo y región q26, transmitiéndose en forma dominante ligada al X. También

puede estar involucrado el gen del GLP4. Los glipicanos son proteoglicanos de heparan

sulfato que actúan controlando el crecimiento y la división celular.

No existe correlación genotipo fenotipo. La penetrancia es del 100%. Todos los

varones afectados con mutaciones del GPC3 tienen hallazgos clínicos de SGBS. La

penetrancia en mujeres heterocigotas se desconoce.

Se debe realizar una genealogía completa de tres generacionesy solicitando los

examenes complementarios correspondientes. Ante la sospecha clínica, primero se

realizará un cariotipo con alta resolución para el cromosoma X. Puede realizarse un CGH o

un MLPA. También recientemente pueden ofrecerse paneles de genes de

sobrecrecimiento con las tecnologías de secuenciación de última generación. Es posible

realizar el diagnóstico la secuenciación de todo el exoma.

En el laboratorio no hay ningún hallazgo patognomónico ni bioquímico o

endocrinológico., pero si puede haber alteraciones en la tomografía y en la resonancia

magnética nuclear de cerebro como alteraciones de la línea media lipoma central

alteración del cuerpo calloso o hidrocefalia.

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Es heredado ligado al X dominante. Las mutaciones de novo representanel 20 al

30% de los casos. Cuando se encuentra en el propósito una delección del GPC3 hay que

realizarle a la mama un FISH ,CGH o MLPA. El Mosaicismo somático es raro.

Manejo de los afectados con SGB: Monitoreo de hipoglucemia en el periodo

neonatal, búsqueda de escoliosis, ecografías renales periódicas , función renal,

monitoreos de tumor cada tres meses hasta los 4 años y cada 4 meses hasta los 7 y

bianualmente luego de 7.

Tumores a pesquisar: Wilms y tumores hepáticos (ecografía), gonadoblastoma

(Alfafetoproteina, gonadotrofina coriónica), neuroblastoma (catecolaminas urinarias,

vainillimandelico y acido homovainillico y catecolaminas urinarias libres) y radiografías de

tórax anuales. Tenorio J, Arias P, Martínez-Glez V, Santos F, García-Miñaur S, Nevado J, Lapunzina P (2014) Simpson-golabi-

behmel syndrome types I and II. Orphanet J Rare Dis 20;9(1):138.

Simpson-Golabi-Behmel syndrome (SGBS) is a rare overgrowth syndrome clinically characterized by multiple

congenital abnormalities, pre/postnatal overgrowth, distinctive craniofacial features, macrocephaly, and

organomegaly. Abnormalities of the skeletal system, heart, central nervous system, kidney, and

gastrointestinal tract may also be observed. Intellectual disability, early motor milestones and speech delay

are sometimes present; however, there are a considerable number of individuals with normal

intelligence.Genomic rearrangements and point mutations involving the glypican-3 gene (GPC3) at Xq26

have been shown to be associated with SGBS. Occasionally, these rearrangements also include the glypican-

4 gene (GPC4). Glypicans are heparan sulfate proteoglycans which have a role in the control of cell growth

and cell division.Although a lethal and infrequent form (also known as SGBS type II) has been described, only

the classical form of SGBS is reviewed in this work, whereas only some specific features on SGBS type II are

commented.We review all clinical and molecular aspects of this rare disorder, updating many topics and

suggest a follow-up scheme for geneticists and primary care clinicians.

Técnicas invasivas de diagnóstico prenatal: ¿La caída de un mito?

Los dos autores, Antoni Borrell e Iosifina Stergioutou (Unidad de Medicina Fetal,

Hospital Clinic, de la Universidad de Barcelona) replantean en una revisión la tasa de

pérdida fetal en técnicas de diagnóstico prenatal y la definición del término de invasividad.

Comentan que el término "prueba prenatal no invasiva " ha sido seleccionado para

describir la no invasividad de la nueva técnica de diagnóstico, en lugar de su característica

Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014

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intrínseca como las pruebas de ADN fetal. Sostienen que es engañoso como la detección la

prueba combinada del primer trimestre y del suero materno segundo trimestre, son

ambos también pruebas no invasivas, desde el punto de vista fetal.

Según el diccionario médico Merriam-Webster define no invasiva como "hecho sin

cortar el cuerpo o poner algo en el cuerpo ", de manera similar a la definición de la

enciclopedia médica MedlinePlus, "Que no impliquen herramientas que rompen la piel o

entran físicamente el cuerpo." Los autores afirman que bajo esta perspectiva, la toma de

muestras de sangre para las pruebas de células de ADN libre fetal se debe considerar un

procedimiento invasivo materno, ya que implica poner una aguja en el brazo de una

mujer.

Por lo tanto, según los autores la atención debe centrarse en la diferenciación

entre la invasividad fetal y materna dado que la primera implica un cierto grado de

pérdida fetal. Sin embargo, ponen un mayor énfasis en que el término "prueba no

invasiva" se ha utilizado para fines de marketing, ya que puede ser fácil de entender, y se

espera que cualquier procedimiento no invasivo (así recibida por parejas embarazadas)

pueda ser comercialmente exitoso.

En relación al asesoramiento a los padres sobre las opciones de diagnóstico

prenatal, sostienen que es crucial que se les proporcione una exacta información sobre

ambas técnicas "invasivas" y "no invasivas".

Es históricamente citado, un 1% más de riesgo de pérdida fetal por procedimientos

invasivos. Este riesgo fue derivado de una publicación en el año 1986 de un único ensayo

aleatorizado. Se obtuvo un riesgo del 1% mayor a partir de una diferencia significativa

entre al 1,7% de tasa de pérdida fetal en casos, frente a 0,7% en los controles (Tabor et al.,

1986). Luego en 2006, un subestudio prospectivo llegó a la conclusión de que la tasa de

pérdida fetal relacionada con la amniocentesis fue del 0,06%., no hubo diferencia

significativa en las tasas de pérdida entre las mujeres sometidas a amniocentesis y los

controles (1% vs. 0,94%) (Eddleman et al., 2006). En ese momento, los resultados de este

estudio recibieron más críticas que apoyo.

El Grupo de la Universidad de Washington en St. Louis publicó algo similar a

Eddleman et al. (2006) en 2008 sobre su experiencia de 11.746 amniocentesis y 5243 CVS.

Llegaron a la conclusión de que la tasa de pérdida fetal fue 0,13% atribuible a

amniocentesis y 0,7% atribuible a CVS y no fueron significativamente diferentes de los

observados en mujeres embarazadas con ningún procedimiento (Odibo et al, 2008a.;

Odibo et al, 2008b).

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Un estudio del grupo de Nicolaides mostró que la mayor parte de las pérdidas

fetales después de CVS podría ser predicha por características de la madre y el embarazo

(Akolekar et al., 2011). Un modelo de predicción se desarrolló entre 33.856 embarazos

únicos a los que se les realizó una ecografía entre las 11 a 13 semanas.

El riesgo aumentó con ciertos factores maternos (edad materna y peso, origen

africano, abortos espontáneos o mortinatos previos, diabetes mellitus preexistente y la

concepción con técnicas de inducción de la ovulación) y con los marcadores de detección

trimestre primeros anormales (bajos PAPP- A, translucencia nucal aumentada y ductus

venoso reverso). Posteriormente, este modelo se aplicó a un grupo de 2.396 pacientes

sometidos a CVS, y la predicción del número de abortos involuntarios fue de 45, no

significativamente diferente de la observada 44 (p = 0,881).

Recientemente un meta-análisis conducido por Akolekar et al. concluyó que los

riesgos relacionados con el procedimiento, de aborto involuntario después de la

amniocentesis y la CVS son muy inferiores a los tradicionalmente citados.

Los riesgos estimados de aborto involuntario antes de la semana 24 en mujeres

sometidas a amniocentesis y CVS son 0,81% y 2,18%, respectivamente. Las tasas de

antecedentes de aborto involuntario en los controles que no se sometieron a cualquier

procedimiento son 0,67% para la amniocentesis y 1,79% para el grupo de CVS. Un

combinado ponderado de riesgos relacionados con el procedimiento de aborto

involuntario de la amniocentesis y la CVS fueron de 0,11% (IC del 95%, -0,04 a 0,26) y

0,22% (IC del 95%, -0,71 a 1,16), respectivamente, ambos estadísticamente no significativa

(Akolekar et al., 2014). Los autores concluyen en que proporcionar a las mujeres una

información precisa y actualizada de las pruebas de diagnóstico prenatal tanto invasiva y

no invasiva es crucial para permitir decisiones basadas en la evidencia.

Borrell A, Stergioutou I (2014) Invasiveness: The Decline of the Dogma of the 1% Fetal Loss Rate. Prenatal

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(Accesible en: http://cmg-ispd.informz.net/CMG-

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