Nació en Génova en 1451. Fue hijo de Doménico Colombo y Susana Fontanarrosa. Se hizo marino y en 1476 llegó a Portugal. Aquí planeó cruzar el océano Atlántico para llegar al continente asiático.

Viajó a España y en 1492 consiguió la ayuda de la reina Isabel. Firmó la Capitulación de Santa Fe y emprendió su primer viaje. El 12 de octubre de 1492 llegó a la isla Guanahaní (Bahamas). Luego de bordeó Cuba y Santo Domingo, retornó a España. Hizo tres viajes más, donde exploró las Pequeñas Antillas, Puerto Rico, Jamaica, Trinidad, Venezuela y América Central.

Murió en Valladolid en 1506, sin saber que había llegado a un Nuevo Mundo (América).