Liposomas basada en partculas de moco penetrante (MPP) por mucosa teranstica: Demostracin de transferencia de saturacin de intercambio qumico diamagntico (diaCEST) y formacin de imgenes por resonancia magntica (MRI)

Liposomas basados en partculas de moco penetrante (MPP) por mucosa teranstica: Demostracin de transferencia de saturacin de intercambio qumico diamagntico (diaCEST) y formacin de imgenes por resonancia magntica (MRI)

GUTIERREZ ANGUIANO EZRA GREGORY1212040006

Resumen

Barreras mucosas que recubren los epitelios de la mucosa reducen la eficacia de nanotransportador basado en la mucosa para administracin de frmacos y de formacin de imgenes ("teranstica"). A continuacin, describimos partculas basadas en liposomas de moco penetrante (MPP) capaz de cargar agentes hidrfilos, por ejemplo, la diaCEST MRI agente de contraste cido barbitrico (BA). Hemos observado que el polietilenglicol (PEG) presenta el revestimiento liposomas que contienen 7 mol% de PEG difunde slo ~ 10 veces ms lento en el moco cervicovaginal humano (CVM) en comparacin con sus velocidades tericas de agua. sugiere que el contenido de PEG debe ser optimizado para mantener la carga y la estabilidad del frmaco MPP liposomal con optimizado PEG bodega contenido promesa para la administracin de frmacos y las imgenes en las superficies mucosas.Concluyeron que liposomal MPP con revestimiento de PEG optimizado permite la administracin de frmacos y las imgenes en las superficies mucosas.

INTRODUCCIONLa liberacin de frmacos a travs de mucosa nano-transportador tiene potencial para mejorar la deteccin y el tratamiento de numerosas enfermedades.Para la liberacin eficiente de la mucosa , nano-transportador deben primero pasar por un alto revestimiento de mucosa que elimina rpidamente la mayora de partculas extraas de los mucosae. Para superar la barrera de moco, se han desarrollado previamente una polimerizacin basados en nanopartculas que poseen revestimientos densos con polietileno glicol (PEG) que evitar efectivamente mucoadhesin, permitiendo as rpida penetracin a travs de mucusa. Como resultado, estas partculas moco penetrante (MPP) proporcionan una distribucin ms uniforme y sostenida de entrega de la teraputica en diversos sitios de la mucosa.Los liposomas fueron el primer sistema de nano-transporte para ser desarrollado y traducido para uso clnico

INTRODUCCIONAqu, variamos la composicin de PEGconjugated lpidos para investigar el efecto de la densidad superficial de PEG sobre la movilidad de los liposomas en el moco cervicovaginal humano (CVM) y distribucin vaginal in vivo. Transferencia de saturacin de intercambio qumico diamagntico (diaCEST) y formacin de imgenes por resonancia magntica (MRI) como contraste son agentes que han demostrado una gran promesa, sobre todo debido a su capacidad de ser distinguido entre s a travs de contraste artificial de color Como demostracin

METODOLiposomas compuestos de 1,2-disteoroyl-sn-glicero-3- fosfatidilcolina (DSPC), colesterol, y 1,2-diestearoil-snglycerophosphoethanolamine poli (etilenglicol) (DSPEPEG2k) fueron preparado y caracterizado siguiendo procedimientos adaptados. La CVM humana era recogi siguiendo un protocolo aprobado por el Johns HopkinsEscuela de Medici na de la Junta de Revisin Institucional; todos los pacientesdado su consentimiento informado por escrito. Todos los estudios con animales fueron realizado de acuerdo a los protocolos aprobados por el Institutional Cuidado de Animales y el empleo Comisin (IACUC) de la Johns Hopkins University

RESULTADOSEn primer lugar, formulamos liposomas DSPC con 6 diferentes proporciones de DSPE-PEG2k (Tabla 1).Se utiliz extrusin para reducir el dimetros medios de todas las formulaciones por debajo de la malla media tamao de CVM humana (~ 340 nm) para minimizar el impedimento estrico. Las formulaciones PEGilados eran relativamente uniformes en tamao (de menos ndice de polidispersidad, o PDI), mientras que los liposomas no pegilados mostrado alta PDI, se produjo la agregacin implica.sugieren que liposomas con 7% en moles -PEG se recubrieron con un cepillo-como Cadenas de PEG que forman blindaje superficie efectiva, mientras que los con 5% en moles -PEG estaban cubiertas con forma de hongo PEG cadenas y, por lo tanto, protegidos con menor eficacia.

RESULTADOSSe investig la difusin de liposomas inmediatamente (0 h) y 3 h despus de la adicin de CVM a travs de rastreo de partculas mltiples Liposomas (MPT) PEGiladas difunden global ms rpido que el no- Liposomas PEGiladosexhibiendo trayectorias ms difusivos y ~ 10 veces el desplazamiento cuadrtico medio ms elevado conjunto promediada (MSD) (Figura 1, A-B).

RESULTADOS Una poblacin significativa de inmovilizado liposomas no pegilado fue revelado en la distribucin logartmica de liposoma MSD individuo (Figura 1, C). Despus de 3 h de incubacin en la CVM, liposomas con menor PEG contenidos (0-5 mol%) muestra las trayectorias ms restringidas y ~ 2- doblar disminucin en bMSDN, con un aumento de la fraccin inmovilizada (Figura 1, A-C). En general, los liposomas con 7 mol% de PEG difunden de manera similar en CVM en comparacin con MPP polimrico (MSDW / bMSDNm ~ 10) 5,14 y la movilidad se mantuvo estable en el tiempo.

RESULTADOS Hemos investigado la siguiente distribucin vaginal del BA-cargado liposomas en las vaginas de ratones en la fase de estro de su la movilidad de partculas cycle. estral en el moco se ha demostrado que se correlaciona con in vivo distribution.5-7 mucosa Del mismo modo, distribucin no uniforme observada de mucoadhesivo, no Liposomas PEGilados, que parecan esbozar paquetes de mucina (Figura 2, A).

RESULTADOSEsta distribucin no uniforme tambin se reflej en una proporcin alta varianza a media (VMR, aument VMR refleja disminucin de la uniformidad) (Figura 2, E)Mientras que todos PEGilado liposomas proporcionan una mejor distribucin vaginal, 7% en moles - Liposomas PEG demostraron la cobertura ms uniforme con el VMR ms bajo. Adems, los esquemas de clulas individuales fueron observaron, lo que implica que los 7% en moles liposomas PEG fueron capaces de alcanzar el epitelio vaginal (Figura 2, C).

RESULTADOS Los liposomas con menos Contenido de PEG puede ser blindado insuficiente para evitar mucoadhesin en vivo. A pesar de la rpida difusin de la CVM, el 12% en moles PEG liposomas tambin distribuyeron subptima in vivo (Figura 2, D)

CONCLUSION PEG-blindaje era necesaria para permitir mucuspenetration eficaz esta necesidad de PEG-blindaje sera probablemente mayor para los liposomas compuestos de lpidos ms mucoadhesivas, aqu estamos demostrar la capacidad de MRI para diaCEST no invasiva monitoreo de liposomas administrada por va intravaginalAdems, liposomal diaCEST MPP puede co-cargado con la teraputica a travs cuidadosamente diseada esquemas para tratamiento.12 Estas capacidades podran permitir clnica evaluacin de nano-carrier basa terapias vaginales, especialmente cuando se combina con los nuevos mtodos de imagenPEGilacin, particularmente en los niveles 7% en moles, mejorado la movilidad de los liposomas en CVM humano.

AUTORESTao Yu, BSa, f,1, Kannie W.Y. Chan, PhDd, e, f,1, Abraham Anonuevob, f, Xiaolei Song, PhDd,e,Benjamin S. Schuster, BSa, f, Sumon Chattopadhyay, BSb, f, Qingguo Xu, PhDc, f,Nikita Oskolkov, PhDd,e, Himatkumar Patel, PhDc, f, Laura M. Ensign, PhDc, f,Peter C.M. van Zjil, PhDd,e, Michael T. McMahon, PhDd, e, f,, Justin Hanes, PhD

30 DE SEPTIEMBRE 2015

BIBLIOGRAFIAhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/254612891. Csaba N, Garcia-Fuentes M, Alonso MJ. The performance ofnanocarriers for transmucosal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv2006;3:463-78.2. Kammona O, Kiparissides C. Recent advances in nanocarrier-basedmucosal delivery of biomolecules. J Control Release 2012;161:781-94.3. Laffleur F, Bernkop-Schnurch A. Strategies for improving mucosal drugdelivery. Nanomedicine (Lond) 2013;8:2061-75.4. Ensign LM, Schneider C, Suk JS, Cone R, Hanes J. Mucus penetratingnanoparticles: biophysical tool and method of drug and gene delivery.Adv Mater 2012;24:3887-94.