NEFRO-233; No.of Pages 8 ARTICLE IN PRESS - … · una revisión de la literatura del papel de esta vía dentro de la nefritis lúpica, recalca la importancia del TWEAK en orina (uTWEAK)

ARTICLE IN PRESSNEFRO-233; No. of Pages 8

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Revista de la Sociedad Española de Nefrología

evisión

apel de la vía de senalización del TWEAK/Fn14 en laefritis lúpica y otros escenarios clínicos

iego A. González-Sáncheza, Cristian M. Álvarezb, Gloria Vásquezb,c

José A. Gómez-Puertab,c,∗

Departamento de Nefrología, Universidad de Antioquia, Antioquia, ColombiaGrupo de Inmunología Celular e Inmunogenética (GICIG), Facultad de Medicina, Antioquia, ColombiaGrupo de Reumatología, Universidad de Antioquia, Facultad de Medicina, Antioquia, Colombia

información del artículo

istoria del artículo:

ecibido el 12 de abril de 2016

ceptado el 12 de mayo de 2016

n-line el xxx

alabras clave:

efritis lúpica

WEAK/Fn14

enalización

iomarcador

r e s u m e n

El conocimiento de las vías de senalización implicadas en distintas enfermedades ha per-

mitido avances en el entendimiento del modelo fisiopatológico, diagnóstico y terapéutico de

varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes. El lupus eritematoso sistémico es una

enfermedad autoinmune ampliamente estudiada, la cual puede afectar múltiples órganos,

con un importante impacto en la morbimortalidad cuando existe afectación renal. Durante

los últimos 10 anos ha aumentado el interés sobre el papel de la vía de senalización del

TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica al igual que en otros escenarios clínicos. Este artículo rea-

liza una revisión de la literatura del papel de esta vía dentro de la nefritis lúpica, recalca

la importancia del TWEAK en orina (uTWEAK) como biomarcador de la enfermedad, indica

los resultados favorables obtenidos en la inhibición de la vía del TWEAK/Fn14 como diana

terapéutica en modelos experimentales animales publicados en la literatura y muestra su

posible utilidad en otros escenarios. Los diferentes ensayos clínicos en curso y otras futuras

investigaciones darán un mejor panorama en cuanto al beneficio real del bloqueo de esta

vía en el curso clínico de estas enfermedades.© 2016 Sociedad Espanola de Nefrologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Este es un

artıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

Role of TWEAK/Fn14 signalling pathway in lupus nephritis and otherclinical settings

a b s t r a c t

Cómo citar este artículo: González-Sánchez DA, et al. Papel de la vía de senalización del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica y otros escenariosclínicos. Nefrologia. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.020

eywords:

upus nephritis

WEAK/Fn14

ignalling

iomarker

Knowledge of the signalling pathways involved in various diseases has enabled advances

in the understanding of pathophysiological, diagnostic and therapeutic models of several

inflammatory and autoimmune diseases. Systemic lupus erythematosus is a widely studied

autoimmune disease that can affect multiple organs, with a major impact on morbidity and

mortality when it involves the kidneys. Over the past 10 years, interest in the role of the

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (J.A. Gómez-Puerta).

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.020211-6995/© 2016 Sociedad Espanola de Nefrologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Este es un artıculo Open Access bajo la licenciaC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.020

http://www.revistanefrologia.com

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/










mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.020












xxx.e2 n e f r o l o g i a 2 0 1 6;x x x(x x):xxx.e1–xxx.e8

TWEAK/Fn14 signalling pathway in lupus nephritis, as well as other clinical settings, has

increased. By reviewing the literature, this article assesses the role of this pathway in lupus

nephritis, underlines the importance of TWEAK in urine (uTWEAK) as a biomarker of the

disease and stresses the favourable results published in the literature from the inhibition of

the TWEAK/Fn14 pathway as a therapeutic target in experimental animal models, demons-

trating its potential application in other settings. Results of ongoing clinical trials and future

research will give us a better understanding of the real benefit of blocking this pathway in

the clinical course of several conditions.© 2016 Sociedad Espanola de Nefrologıa. Published by Elsevier Espana, S.L.U. This is an

open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/

ligando para el Fn14 es el TWEAK. El receptor tipo scavengerCD 163 expresado por macrófagos tiene la capacidad de ligar

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedadautoinmune de etiología multifactorial, caracterizada por laformación de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo) que sedepositan y localizan en distintos órganos, además de porla activación del sistema del complemento, la infiltración decélulas inflamatorias en tejidos diana, una hiperreactividadlinfocitaria y pérdida en los mecanismos de depuración deinmunocomplejos por parte del sistema retículo endotelial1.La consecuencia en la alteración de la homeostasis dentro delsistema inmune, propia de individuos con LES, es la respon-sable del dano tisular y la afectación sistémica secundaria. Elcompromiso renal por LES se presenta en cerca de un 50% delos pacientes en algún momento de la enfermedad y es con-siderado como un indicador de morbimortalidad2. La nefritislúpica (NL) se caracteriza por la diversidad en su forma clí-nica de presentación. El compromiso glomerular secundariocontribuye a la aparición de hematuria, proteinuria y al dete-rioro progresivo de la función renal. Su patrón histológico esdinámico y cambiante, por lo que su conocimiento es de vitalimportancia en términos de tratamiento y pronóstico.

A pesar de los avances en el conocimiento de lafisiopatología de la enfermedad y del arsenal terapéuticodisponible actualmente, las tasas de respuesta (remisión com-pleta + remisión parcial) en NL no superan el 60% en el mejorde los casos2. Cerca de un 25% de los pacientes con afectaciónrenal por LES progresarán a glomeruloesclerosis con requeri-miento de terapia de reemplazo renal.

El conocimiento de la vía de senalización TNF-related weakinducer of apoptosis (TWEAK/Fn14) en los últimos anos ha per-mitido establecer cómo esta puede jugar un papel importantedentro del modelo fisiopatológico en la NL. El TWEAK es unaglicoproteína de membrana tipo ii que pertenece a la super-familia del TNF, producida de manera endógena en bajasconcentraciones por células del sistema inmune (monocitos-macrófagos) y por células no inmunes en distintos tejidos,por ejemplo (células renales, células endoteliales, membranasinovial, mucosa intestinal). El Fn14 es una proteína de mem-brana tipo i que pertenece a la superfamilia de receptores delTNF y cuyo ligando específico es el TWEAK3. Modelos expe-rimentales en animales y posteriormente en seres humanoshan mostrado el papel del TWEAK/Fn14 en la NL4. Si bien lavía del TWEAK/Fn14 no es específica de esta entidad, su cono-

Cómo citar este artículo: González-Sánchez DA, et al. Papel de la vía de sclínicos. Nefrologia. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.05.020

cimiento permitirá el desarrollo de futuras intervencionesmédicas que modifiquen el curso natural de la enfermedad.

by-nc-nd/4.0/).

El presente artículo discute el modelo fisiopatológico dela vía del TWEAK/Fn14 en la NL, recalca la importancia delTWEAK en orina (uTWEAK) como biomarcador de la enferme-dad, indica los resultados favorables obtenidos en la inhibiciónde la vía del TWEAK/Fn14 como diana terapéutica en modelosexperimentales animales publicados en la literatura y definelos parámetros iniciales para futuras investigaciones.

Papel fisiológico del TWEAK/Fn14

Estructura molecular

Como se mencionó anteriormente, el TWEAK es una glicopro-teína de membrana tipo ii de 249 aminoácidos (aa) expresadapor células del sistema inmune (monocitos-macrófagos) ycélulas no inmunes, cuya producción endógena y fisiológicaes baja. Su dominio extracelular C-terminal es susceptible deproteólisis por proteasas que permiten que la forma solublede la molécula (sTWEAK) circule libremente. El dominio intra-celular N-terminal también posee regiones susceptibles declivaje por proteasas que facilitan la exposición de secuen-cias de localización nuclear cuya función hasta el momentoes incierta5. Debido a su homología estructural con el TNF,su actividad biológica es dependiente de la formación de trí-meros para su unión específica al receptor Fn14 (CD 266). ElFn14 es una proteína de membrana tipo i de 129 aa expre-sada en bajas concentraciones en las células y que pertenecea la superfamilia de receptores del TNF. Su dominio extrace-lular N-terminal posee regiones ricas en serina que participanen la unión con su ligando específico, TWEAK. El dominiointracelular C-terminal permite el reclutamiento de proteí-nas del tipo TRAF (factores asociados al receptor del TNF)que inician la cascada de senalización intracelular. A dife-rencia de otros receptores de la superfamilia del TNF quereclutan complejos del tipo FADD, TRADD y TRAF, el Fn14solo recluta complejos del tipo TRAF5 (fig. 1). Esta diferen-cia es muy importante, pues explica la capacidad apoptóticadébil del TWEAK, que solo puede ser mediada por la víamitocondrial y no por receptores de muerte, propia de la víaextracelular.

De igual forma se ha podido establecer cómo el único

enalización del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica y otros escenarios

TWEAK y facilitar la interiorización y posterior depuración dela forma soluble de la molécula (sTWEAK), por lo que se cree












n e f r o l o g i a 2 0 1 6;x x x(x x):xxx.e1–xxx.e8 xxx.e3

Espacio intracelularCelula mononuclear

(Monocito-Macrofago)

ProteasaTweak de

membrana

Fn14

TRAF 1 TRAF 2

TRAF 3TRAF 5

TRAF 1 TRAF 2

TRAF 3

Espacio intracelularmacrofagoEspacio intracelular

celula diana

A B

TRAF 5

Fn14 CD163

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KTweaksoluble

NLS

NLS

NLS

Figura 1 – A) Interacción TWEAK/Fn14. El receptor Fn14 es capaz de ligar mTWEAK y sTWEAK y facilitar el reclutamiento dedominios del tipo TRAF, que inician la cascada de senalización intracelular. B) El receptor tipo scavenger de macrófagostambién es capaz de ligar sTWEAK y facilitar su interiorización dentro del citoplasma.NLS: secuencias de localización nuclear; sTWEAK: TWEAK soluble.

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UretepefdidroaRemlcf(m

ue este mecanismo constituye una vía de regulación negativael TWEAK/Fn146.

ías efectoras de senalización

na vez se ha dado la unión del mTWEAK o sTWEAK con sueceptor Fn14, la vía de senalización intracelular puede derivarn una de las 3 vías efectoras: la inflamatoria, la prolifera-iva o la apoptótica (fig. 2). Quizás, la vía mejor caracterizadas la inflamatoria, pues se conocen vías de senalización cito-lasmática similares en otras poblaciones celulares. Esta víafectora depende de la activación canónica o no canónica delactor de transcripción del NF-kB (factor nuclear potenciadore las cadenas ligeras kappa de las células B activadas). La

nteracción mTWEAK/Fn14 favorece que predominen senalese activación canónica del NF-kB con la formación del hete-odímero RelA/p50 en el citoplasma de la célula efectora. Detro lado, la interacción sTWEAK/Fn14 favorece las senales dectivación no canónica del NF-kB a través del heterodímeroelB/p525,6. Desde un punto de vista clínico, esta diferencian la forma de activación del NF-kB no tendría un significadoayor, sin embargo, desde el punto de vista inmunológico,

as diferencias en el tipo de genes transcritos y el tipo de


élulas del sistema inmune reclutadas en el tejido diana sonundamentales. La activación canónica temprana del NF-kBRelA/p50) favorece la síntesis y secreción de la proteína qui-

ioatrayente de monocitos tipo 1 (MCP-1), la quimiocina CCL5

(RANTES) y la quimiocina CXCL10 (IP-10). Este gradiente dequimiocinas permite la infiltración de macrófagos en los teji-dos. De otro lado, la activación no canónica tardía del NF-kB(RelB/p52) favorece la síntesis de quimiocinas CCL19 y CCL21,cuyo gradiente facilita la infiltración de linfocitos T en los órga-nos diana.

La activación de las 2 vías efectoras restantes como con-secuencia de la interacción TWEAK/Fn14 va a dependerespecíficamente del microambiente celular existente. En unambiente celular en ausencia de inflamación y rico en factoresde crecimiento, la vía efectora dominante será la proliferativa.Por el contrario, en presencia de citocinas proinflamato-rias (TNF �-IFN �) predominará la vía efectora apoptótica.Esta diferencia totalmente opuesta en estas 2 vías efecto-ras radica principalmente en las diferentes concentracionescitoplasmáticas de complejos proteicos antiapoptóticos (Bcl2)y proapoptóticos (Bax) respectivamente7. Además, en la víaefectora proliferativa hay un incremento en la actividad deproteincinasas activadas por mitógenos (MAPK) mientras queen la vía efectora apoptótica existe un aumento funcional delcomplejo apoptosoma (APAF-1, citocromo C, procaspasa 9) quemedia la muerte celular programada por vía mitocondrial8.

Estos hallazgos en la vía efectora proliferativa han sido


mostrados por Sanz et al., en el escenario de hiperplasia renalcompensatoria posnefrectomía unilateral, en donde se evi-dencia proliferación del epitelio tubular renal inducida porTWEAK/Fn149. De igual forma, por Gao et al., en donde la



Microambiente anti-inflamatorio +

Factores de crecimiento

Vía proliferativa Vía inflamatoria

Microambiente pro-inflamatorio

(TNF alfa e IFN gamma)

Vía apoptótica

Complejoapoptosoma

Apoptosis depodocitos, células

mesangiales ytubulares

Activacióncanónica FNkB

(RelA/p50)

Síntesis de MCP-1,RANTES e IP-10

Infiltración demacrófagos

Infiltración delinfocitos

Síntesis de CCL19 yCCL21

Activación nocanónica FNkB

(RelB/p52)

MAPK

Proliferación decélulas mesangiales y

tubulares

Figura 2 – Papel del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica. La unión del TWEAK al receptor Fn14 favorece la activación de una delas 3 vías efectoras, dependiendo del tipo de célula estimulada, el microambiente celular y la senalización intracelulargenerada.IP-10: proteína 10 interferón gamma inducible; MAPK: proteincinasas activadas por mitógenos; MCP-1: proteína

kapp
quimioatrayente de monocitos tipo 1; NF-kB: factor nuclear
estimulación del TWEAK/Fn14 contribuyó a la proliferaciónde células renales humanas (mesangiales, podocitarias y epi-teliales tubulares) en modelos in vitro e in vivo10.

Papel del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica

Como ha sido descrito previamente, en estados de reposocelular, en ausencia de estímulos lesivos e inflamatorios, laexpresión de TWEAK y Fn14 por parte de los tejidos es baja11.Sin embargo, en fenómenos inflamatorios como en el LES,existe un incremento en la expresión del receptor Fn14 porparte de las células renales, elevación que no es proporcional ala disponibilidad del mTWEAK/sTWEAK, cuyo incremento esmenor a pesar de estas condiciones proinflamatorias4. Ade-más, se ha podido establecer como en pacientes con NL existeun incremento en la expresión del Fn14 en 3 tipos de célulasrenales: los podocitos, las células mesangiales glomerulares yel epitelio tubular proximal. Este fenómeno pudiera explicar,en parte, la proliferación mesangial, la podocitopatía y el danotubular observado en las biopsias de pacientes con afectaciónrenal por LES. La activación de la vía inflamatoria previamentemencionada contribuye a la infiltración de macrófagos y lin-focitos a nivel glomerular y tubular, a la citotoxicidad directamediada por estas células y a la apoptosis mesangial y tubular,


eventos que progresivamente favorecen el deterioro de la fun-ción renal. Todos estos cambios sumados a la activación delsistema del complemento y al depósito de inmunocomplejosaceleran el dano renal.

a B.

En la práctica clínica actual, se dispone de marcadores deactividad de la enfermedad con ciertas limitaciones, dadassu sensibilidad y especificidad reducidas. Desde un punto devista inmunológico, solo 2 marcadores se utilizan de maneraregular para realizar el seguimiento de la actividad en NL:los niveles del complemento sérico (C3-C4) y los títulos deanticuerpos antids-ADN12,13. Es así como la investigación enlos últimos anos se ha centrado en la búsqueda de nue-vos biomarcadores capaces de predecir con anticipación lasrecaídas de la enfermedad, esto con el fin de iniciar esque-mas de rescate con un régimen inmunosupresor más agresivopara disminuir el potencial dano ocasionado durante unarecaída renal14. La orina, como muestra biológica procedentedel filtrado glomerular, puede reflejar de manera directa losfenómenos inflamatorios y citotóxicos que están ocurriendodurante una recaída. Estudios de proteómica en muestras deorina en pacientes con LES y afectación renal han permi-tido reconocer biomarcadores potenciales que pudieran servircomo predictores de actividad de la enfermedad15. De estamanera fue como Mosley et al., mediante análisis proteómicoen orina, lograron identificar 2 proteínas como biomarcadorescandidatos para distinguir entre NL activa e inactiva, al igualque diferenciar entre recaída y remisión de la enfermedad16.

Xuejing et al., por ejemplo, encontraron cómo, tras el aná-lisis de la orina en 46 pacientes con LES con o sin afectaciónrenal secundaria, los niveles de uTWEAK fueron significati-


vamente más altos en aquellos con NL activa vs. aquellossin NL activa17. Estos niveles de uTWEAK se correlacionaronde manera directa con el índice de actividad total, índice de


(x x)

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n e f r o l o g i a 2 0 1 6;x x x

ctividad glomerular y tubulointersticial, pero no con el índicee cronicidad. Asimismo, hubo una relación significativa entre

os niveles de uMCP-1 y la actividad renal por LES.Otros estudios como el de Schwartz et al. en 2006, en el que

studiaron 2 cohortes de pacientes con LES, la(Ohio SLE StudyOSS) y la Albert Einstein College of Medicine (AECOM) mos-raron una correlación directa entre los niveles de uTWEAK

el rSLEDAI, sistema de puntuación utilizado para evaluarl grado de actividad renal en pacientes con LES18. De igualanera y como era de esperarse, hubo una correlación directa-ente proporcional entre los niveles de uTWEAK y los títulos

ntids-ADN e inversamente proporcional a los niveles de com-lemento sérico (C3-C4). Es interesante observar cómo el tipoe terapia inmunosupresora utilizada no influyó en un cambioignificativo en los niveles de uTWEAK entre pacientes, quie-es recibieron y no recibieron este tipo de medicación, lo que

ndica, posiblemente, que el arsenal terapéutico disponible ena actualidad no bloquea la vía de senalización TWEAK/Fn14.ste mismo grupo19 mostró como existía una diferencia esta-ísticamente significativa entre los niveles de uTWEAK, noolo entre pacientes con NL activa e inactiva, sino tambiénespecto a individuos sanos, pacientes con artritis reumatoideAR) y osteoartritis, por lo que, a pesar de existir un estadonflamatorio en estos otros escenarios clínicos, el uTWEAKudiera ser un biomarcador más específico del compromisoenal por LES.

tros biomarcadores en orina en LES

o solo el uTWEAK ha sido identificado como biomarcadorotencial en NL. El-Shehaby et al., en 2011, mostraron tambiénómo niveles de uMCP-1, osteoprotegerina en orina (uOPG)

IL-8 en orina fueron significativamente más elevados enacientes con NL activa que en aquellos sin NL20. De igualanera, hubo una correlación directa entre los niveles de

TWEAK, uMCP-1, osteoprotegerina en orina y el puntaje delSLEDAI.

Hutcheson et al.21 evaluaron en 38 pacientes con NL elapel de las adipoquinas, proteínas derivadas del tejido adi-oso, tanto en sangre como en orina, y su utilidad comoiomarcadores de predicción de la afectación renal por LES.os autores encontraron que los pacientes con NL teníanayores niveles séricos de adiponectina, leptina y resistina

especto a los controles sanos. Sin embargo, la resistina enrina fue la única que mostró capacidad de predicción. Deodas las adipoquinas evaluadas, solo la resistina en suero seorrelacionó de manera directa con indicadores de dano renalcreatinina, BUN e índice proteinuria/creatinuria).

Se han realizado grandes esfuerzos en investigación paradentificar la utilidad de estos biomarcadores para predeciro solo el curso clínico de la enfermedad sino también el

ipo de variedad histológica del compromiso renal por LES22–24

ue, como sabemos, hace parte fundamental dentro del diag-óstico, tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Estudiosomo el de Brunner et al.25, por ejemplo, identificaron cómo


a combinación de uMCP-1, la glicoproteína alfa 1 ácida enrina (uAAG) y la ceruloplasmina en orina fueron excelentesiomarcadores para predecir NL proliferativa activa cuandoe adicionaba el uso del índice proteinuria/creatinuria como

:xxx.e1–xxx.e8 xxx.e5

marcador clínico de la enfermedad. De otro lado, encon-traron como la lipocalina de gelatinasa de neutrófilos enorina (uNGAL), uMCP-1 en combinación con la depuración decreatinina sérica como marcador clínico, eran predictores decronicidad en NL y como la glicoproteína alfa 1 ácida en orina,niveles séricos de C4 junto con la depuración de creatininafueron excelentes predictores de NL membranosa. A pesar deestos hallazgos, a la fecha no existe biomarcador alguno capazde reemplazar a la biopsia renal como estándar de oro para eldiagnóstico del tipo de NL en curso.

La utilidad de otros biomarcadores en orina tanto en elLES como en otras glomerulopatías está fuera del alcance delpresente artículo, pero han sido revisados recientemente26,27.

TWEAK/Fn14 en otros escenarios clínicos

A partir de la caracterización completa de la vía desenalización TWEAK/Fn14, se ha podido avanzar en líneas deinvestigación en otros escenarios clínicos distintos al modelode afectación renal por LES. Sin duda alguna, uno de los cam-pos en donde más se ha avanzado es en el de la enfermedadcardiovascular ateroesclerótica. Al igual que la diabetes melli-tus, la enfermedad renal crónica (ERC) es considerada como unfactor de riesgo cardiovascular. Fernández-Laso et al.28 encon-traron en una cohorte de 1.058 pacientes con ERC estadio 3-5Dy sin historia de enfermedad cardiovascular conocida, cómolos niveles de sTWEAK séricos disminuían conforme el esta-dio de la ERC avanzaba. De igual forma, hallaron que aquellosindividuos con reducción en los niveles de sTWEAK teníanmayor engrosamiento de la íntima-media carotídea, tenden-cia que se mantuvo respecto a la presencia y gravedad deplacas ateroescleróticas, calcificadas o no, a este nivel. Unavez se realizó el ajuste de variables por el modelo de regre-sión logística de Cox, se pudo determinar en esta cohorte depacientes que los individuos con niveles más bajos de sTWEAKa nivel sérico tuvieron mayor tasa de eventos cardiovascula-res fatales y no fatales. Esta reducción en las concentracionesséricas del sTWEAK respecto a la severidad de la lesión endote-lial pareciera ser explicada por la mayor unión del sTWEAK alFn14 expresado por las células endoteliales lesionadas, lo quedisminuye significativamente los niveles séricos del sTWEAKmedido.

En otro estudio, Akdogan et al.29 evaluaron en una cohortede 97 pacientes con ERC estadio 2-3, llevados a cateterismo car-díaco para estratificación invasiva de enfermedad coronariamediante el puntaje de Gensini (el puntaje máximo de 32 pun-tos indica oclusión coronaria del 100%), el comportamientoen los niveles séricos de sTWEAK y MCP-1. Es llamativo queencontraran una relación directamente proporcional entre losniveles de sTWEAK, MCP-1 y el puntaje de Gensini obtenido.

Por su parte, Jasiewicz et al.30 evaluaron la relación delTWEAK en otros escenarios cardiovasculares. Este gruporealizó un estudio comparativo entre 26 pacientes con hiper-tensión pulmonar confirmada mediante cateterismo cardíacoderecho y 24 voluntarios sanos. Sus resultados mostraron


cómo individuos con hipertensión pulmonar presentabanmayor expresión del marcador CD 163 (receptor tipo scaven-ger de macrófagos) y menores niveles séricos de sTWEAKrespecto a los voluntarios sanos. La explicación para estos



Tabla 1 – Modelos experimentales murinos de la vía del TWEAK/Fn14 como diana terapéutica en varios escenariosclínicos

Autor (ano) Escenario clínico Metodología Resultados

Desplat-Jegoet al.(2005)45

Encefalomielitis autoinmuneexperimental

Anti-TWEAK Disminución en puntaje de gravedad (40-80%)e infiltración leucocitaria en tejido cerebral

Perper et al.(2006)46

Artritis inducida por colágeno Anti-TWEAK Reducción en niveles séricos de mediadoresartritogénicos (RANTES, IP-10, MCP-1, CCL4,CXCL1)

Zhao et al.(2007)47

Nefritis inducida en enfermedadde injerto vs. huésped (LES)

Anti-TWEAK Disminución en expresión de IL-6, MCP-1 eIL-10 a nivel renal y reducción de proteinuria

Sanz et al.(2008)38

Dano renal agudo por sobredosisde ácido fólico

Anti-TWEAK Disminución de expresión de MCP-1 yRANTES en un 60% en el epitelio tubular renal

Sanz et al.(2009)9

Dano renal agudo posnefrectomíaunilateral (modelo noinflamatorio)

RatonesTWEAK-/-(knockout)

Reducción en proliferación y apoptosistubular, mejoría en la función renal

Munoz-García et al.(2009)48

Nefropatía inducida por dietahiperlipidémica

RatonesApoE-/-(knockout) + Anti-TWEAK

Disminución en expresión de RANTES yMCP-1, infiltración de macrófagos y severidadde lesión renal

Hotta et al.(2011)39

Injuria renal aguda por isquemiareperfusión

Anti-Fn14 Reducción de citocinas inflamatorias,infiltración de macrófagos-neutrófilos a niveltubular

Xia et al.40

Nefritis sérica nefrotóxica Ratones Fn14+/+ WT(wild -/-

KO (k

Reducción de proteinuria, enfermedad
(2012)
resultados no es del todo clara, pero, como previamente se hamencionado, por una parte la unión del sTWEAK con el Fn14pudiera explicar su menor concentración sérica y, por otra, lamayor expresión del receptor CD 163 pudiera estar hablandode una activación de los mecanismos de regulación negativadel TWEAK/Fn14. Sin embargo, estas son solo hipótesis aúnsin confirmar.

Dada la homología estructural entre el TNF y el TWEAK, seha extrapolado el papel protagónico del TNF dentro de la fisio-patología de otro tipo de enfermedades y su relación con la víade senalización del TWEAK. Dolencias como la enfermedadinflamatoria intestinal (EII), la psoriasis y la AR se caracteri-zan por los altos niveles de TNF alfa en los tejidos afectados.Se ha descrito, por ejemplo, la expresión del ARN mensajerode TWEAK en la mucosa de pacientes con EII con un incre-mento exponencial y directo conforme a la actividad de laenfermedad31. De otro lado, Bilgic et al.32 estudiaron las dife-rencias en la expresión del TWEAK y otras citocinas (IL-6, IL-23,TNF alfa) a nivel sérico en 45 pacientes con psoriasis crónica y43 voluntarios sanos. Sus resultados mostraron que sTWEAK,IL-6, IL-23 y TNF alfa en suero fueron significativamente másaltos en individuos con psoriasis crónica que en voluntariossanos, sin embargo, estos no se correlacionaron con la seve-ridad de la enfermedad estimada mediante el PASI (índicede gravedad y área de afectación con psoriasis). En AR se haencontrado un incremento en las concentraciones de sTWEAKen el líquido sinovial de pacientes con enfermedad activa, ade-más de un aumento en la expresión del RANKL por parte de lossinoviocitos33 y osteoblastos34 inducida por el sTWEAK. Com-parativamente con artritis psoriásica, los pacientes con ARactiva presentan más altos niveles de sTWEAK, lo que explica,

35


en parte, el potencial dano articular de esta enfermedad .Por último, se ha utilizado al sTWEAK como biomarcador

en términos de recuperación en la función endotelial pos-terior al trasplante renal. Yilmaz et al.36 publicaron en 2013

type) vs. Fn14nockout)

tubular y formación de semilunas

un estudio en el que siguieron durante 6 meses una cohortede 175 pacientes con trasplante renal. Evaluaron la funciónendotelial mediante la medición de la dilatación en la arteriabraquial a través del flujo medio sanguíneo por técnica doppleral día 0 y día 180 postrasplante. De igual forma, evaluaron elcambio en las concentraciones séricas del sTWEAK durante elmismo periodo de tiempo. Sus resultados mostraron como lamejoría en el flujo sanguíneo doppler se correlacionaba direc-tamente con la normalización en las concentraciones séricasdel sTWEAK, posiblemente con relación a su menor unión conel Fn14 expresado por las células endoteliales.

TWEAK/Fn14 como diana terapéutica

Son varios los modelos experimentales en animales y huma-nos que han evaluado la utilidad del bloqueo de la vía desenalización del TWEAK/Fn14 en varios escenarios clínicos37

(tabla 1). Estudios en animales en los que se indujo danorenal agudo tras sobredosis de ácido fólico han mostradocómo el bloqueo del TWEAK/Fn14 está relacionado con mejo-ría en la función renal, reducción de la inflamación intersticial,disminución de la proliferación y muerte tubular38. Estoshallazgos fueron reproducidos también en otro modelo ani-mal de dano renal agudo mediante inducción de lesión renalpor isquemia-reperfusión39. En este trabajo, por ejemplo,se demostró adicionalmente una disminución en la fibrosisintersticial renal residual cuando se bloqueó al TWEAK/Fn14.

Xia et al. reprodujeron un modelo de nefritis nefrotóxicacuya base inmunológica parte del depósito de inmunocom-plejos a nivel glomerular, simulando las condiciones de la NL,


para demostrar el curso clínico, paraclínico e histopatológicoen una modelo murino al bloquear la vía del TWEAK/Fn1440.Fueron analizados de forma comparativa murinos Fn14+/+

WT (wild type) y Fn14−\− KO (knockout). Los ratones Fn14−/−


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O tuvieron menor grado de proteinuria, menor enfermedadubular y menor formación de semilunas respecto a las cepasue expresaban Fn14. De otro lado, el uso de anticuerpo mono-lonal anti-TWEAK inyectado en los ratones que no fallecieronras la uremia postinoculación de suero nefrotóxico mostra-on menor intensidad en la coloración de ácido peryódico dechiff, menor índice de proliferación (Ki 67+) y menor infil-ración de macrófagos a nivel glomerular en cada una de lasiopsias analizadas.

A pesar de todos estos efectos potencialmente benéficosel bloqueo de la vía del TWEAK/Fn14 en distintas enfer-edades, no todos los estudios han mostrado resultados

avorables. Mustafa et al. exploraron en un modelo murinoi la ablación génica o farmacológica del TWEAK/Fn14 modifi-aba los cambios histológicos de la sustancia nigra y estriadan la enfermedad de Parkinson41. Sus resultados no pudieronemostrar reducción en la neurotoxicidad aguda mediada por-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina tras la ablación genéticael TWEAK y del Fn14.

En humanos, se encuentran en marcha estudios en fase i fase ii que evalúan el papel del TWEAK/Fn14 como dianaerapéutica en AR42, tumores sólidos avanzados43 y NL44. Susesultados darán un mejor panorama en cuanto a la utilidadel bloqueo de esta vía en estos escenarios clínicos.

onclusiones y futuras perspectivas

ucho se ha avanzado en el conocimiento de la vía delWEAK/Fn14 dentro del modelo fisiopatológico de varios tipose enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Por ahora,ueda claro que el TWEAK/Fn14 está involucrado en los pro-esos de inflamación, proliferación y apoptosis de podocitos,élulas mesangiales glomerulares y células epiteliales tubula-es de pacientes con afectación renal por LES. A la luz de lavidencia actual podríamos considerar la vía del TWEAK/Fn4 como un mecanismo necesario pero no suficiente paraxplicar por completo los fenómenos potencialmente lesi-os de este tipo de enfermedades. La utilidad clínica delloqueo de la vía del TWEAK/Fn 14 evaluada en estudiosn curso determinará la importancia real de esta moléculaomo actor protagónico dentro de la NL y otros escenarioslínicos.

Conceptos clave

- La activación de la vía del TWEAK/Fn14 en la NL con-tribuye a la infiltración de macrófagos y linfocitos anivel glomerular y tubular, a la citotoxicidad directamediada por estas células y a la apoptosis mesangial ytubular.

- La via de senalización del TWEAK/Fn 14 participa enla patogénesis de una serie de procesos inflamato-rios crónicos tales como la psoriasis, la enfermedad


inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide y laenfermedad renal crónica terminal, entre otras. 1

:xxx.e1–xxx.e8 xxx.e7

- Las concentraciones urinarias de TWEAK se han rela-cionado con la NL activa y se han correlacionado demanera directa con el índice de actividad total y elíndice de actividad glomerular y tubuloulointersticialen la biopsia renal.

- El bloqueo de la vía TWEAK/Fn 14 en una dianaterapéutica atractiva en la NL y otras enfermedadesinflamatorias crónicas con diversos estudios de fasei y fase ii en curso.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

José A. Gómez-Puerta recibe apoyo de Colciencias (convocato-ria 656 de 2014).

i b l i o g r a f í a

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NEFRO-233; No.of Pages 8 ARTICLE IN PRESS - … · una revisión de la literatura del papel de esta vía dentro de la nefritis lúpica, recalca la importancia del TWEAK en orina (uTWEAK)