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Neoplasias
Definición. Nomenclatura. Clasificación Histogenetica y Clinica.
Prof. Abelardo Morales Briceño
INTRODUCCIÓN
• Existen una serie de mecanismos en los cuales el organismo multiplica sus elementos celulares con fines útiles Ejemplo. La Hiperplasia de un órgano, en caso de pérdida de un riñón.
• El fenómeno de la regeneración y cicatrización implica multiplicación celular y formación de tejido nuevo, este tipo de neoformación es ordenada y tiene una función especifica.
Neoplasias
Proliferación anormal de uno o varios tejidos
No tiene Pto. final
Incontrolado Agresivo para el
Huésped
Oncología Estudio de las neoplasías
Clasificación Benignas Malignas
Neoplasia
• El termino neoplasia es sinónimo de tumoración.
• Neoplasia: literalmente significa nuevo crecimiento.
• Oncología: Ciencia encargada del estudio de los tumores.
• Cáncer: Forma común de denominar a los tumores malignos
Nomenclatura
Términos que son necesarios conocer:
Hiperplasia
Metaplasia
Displasia
Anaplasia
Bien Diferenciado
Mal Diferenciado
METAPLASIA
Inhalación
Aparato Mucociliar
Traqueo-Bronquial
Macrófago Alveolar
Cadena linfática Espacios subpleurales
Adenocarcinoma broncogenico
Nomenclatura
• Los tumores tienen dos componentes básicos al igual que un órgano.
Parénquima Estroma
Benignos
Sufijo oma al tej. de origenEjplo.Tej. Fibroso Fibroma.Excepciones Granulomas
Epiteliales Carcinomas. Mesenquimaticos Sarcomas. Mixtos CarcinosarcomasMalignos
Componentes
Clasificación
CLASIFICACION HISTOGENETICA
TEJIDO EPITELIAL
EPITELIO DE REVESTIMIENTO
EPITELIO GLANDULAR
TROFOBLASTO
ÓRGANO DE ESMALTE
TEJIDO CONECTIVO
FIBROSO
ADIPOSO
TEJIDO MUSCULAR
LISO
ESTRIADO
TEJIDO CARTILAGINOSO
TEJIDO ÓSEO
BENIGNO
PAPILOMA
PÓLIPO
MOLA HIDATIFORME
FIBROMA
LIPOMA
LEIOMIOMA
RABDOMIOMA
CONDROMA
OSTEOMA
MALIGNO
CARCINOMA
ADENOCARCINOMA
CORIOCARCINOMA
ADAMANTIOMA
FIBROSARCOMA
LIPOSARCOMA
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
CONDROSARCOMA
OSTEOSARCOMA
EPITELIO REVESTIMIENTO
EPITELIO GLANDULAR
TEJIDO CONECTIVO
TEJIDO CONECTIVO
TEJIDO CONECTIVO
TEJIDO CONECTIVO
TEJIDO CONECTIVO
CLASIFICACION HISTOGENETICA
NOTOCORDA
TEJ. VASCULAR SANGUINEO
TEJ. VASCULAR LINFATICO
T. DE MEDULA OSEA
MEMBRANA SINOVIALES
T. NERVIOSO PERIFERICO
NERVIO
VAINA DE SCHAWAN
NERVIOSO CENTRAL
ASTROCITO
GLIA
GANGLIOS SIMPATICOS
HEMANGIOMA
LINFAGIOMA
SINOVIONA
NEURONA
SCHAWANOMA BENIGNO
ASTROCITOMA I
GLIOMA
GANGLIO NEUROMA
CORDOMA
HEMANGIOSARCOMA
LINFANGIOSARCOMA
LEUCOSIS O LEUCEMIA
SINOVIOSARCOMA
SCHAWANOMA MALIGNO
2,3
2,3
GANGLIOBLASTOMA
DIFERENCIAS ENTRE NEOPLASIAS BENIGNOS Y MALIGNOS
TUMORES BENIGNOS
ENCAPSULADOS
SE CONSERVAN BIEN
NO INVASIVAS
BIEN DIFERENCIADAS
MITOSIS NORMALES E INFRECUENTES
CRECIMIENTO LENTO
NO METÁSTASIS
TUMORES MALIGNOS
NO ENCAPSULADOS
FRECUENTES NECROSIS
INVASIVAS
POCO DIFERENCIADAS
MITOSIS ATÍPICAS Y ANORMALES
CRECIMIENTO RÁPIDO E INCESANTE
PRODUCEN METÁSTASIS
Nomenclatura
• Tumores con nombre de Células
Mesotelioma Plasmocitoma Histiocitoma Mastocitoma Osteoclastoma
Nomenclatura
Tumores con nombre del Investigador (Eponimos)
HODGKIN EWING STICKER
MAREK GRAWITZ WILMS
Tumores Mixtos
Fibroadenoma Carcinosarcoma
Neoplasias originada de varias hojas Blastodermicas
Teratomas o Quistes Dermoides (OVARIOS).
Benignos y Malignos
Clasificación Clínica
• Tumor, Nódulo, Metástasis. T.N.M.
• To, T1, T2, T3 No, N1, N2 ,N3 Mo, M1 M2 M3.
T- Presencia de tumor.
T1, T2, T3. S e refiere a la extensión o tamaño del tumor.
N. Se refiere a la presencia de Nódulos Ganglionares de drenaje
N1. Ganglio próximal afectado.
N2. Ganglio medial afectado
N3. Ganglio distales afectados
Clasificación Clínica
• M. Se refiere a la diseminación Metastásica.
M1. Metástasis a órgano.
M2. Metástasis a órganos
M3.Metástasis a órganos.
Ejemplo T1, N2, M1: Tumor de 5cms, con 2 ganglios mediales comprometidos, M1. metástasis a hígado,
ANATOMÍA DE LAS NEOPLASIAS
• MORFOLOGÍA
A SIMPLE VISTA
AL MICROSCÓPIO OPTICO (M.O)
AL MICROSCÓPIO ELECTRONICO (M.E)
PATOLOGIA MACROSCOPICA• FORMA
MASA O BULTO
ULCERA O PÉRDIDA DE TEJIDO
COMBINACION: masa ulcerada
ESFÉRICO/INFILTRANTE
Ejemplos: Ca. Epidermoide de piel, leiomioma uterino, leiomioma gástrico.
Benignos Masa
Malignos Necrosis Ulceración
Por lo general:
Tamaño
NO es índices de comportamiento ni pronostico
Tumores muy pequeños mamas, tiroides, pulmón, próstata Alta malignidad
Tumores Grandes LEIOMIOMAS Benignos
Superficie:
Lisa, uniforme, nodular Benignos (fibromas, lipomas)
Granular Tumores papilares ovario, tiroides, carcinomas.
Umbilicados Metástasis
Vegetantes infectados/ necróticos Ca. Esófago, útero.
Superficies y Tamaños
Color
PUEDE SUGERIR DIAGNÓSTICO
CARCINOMAS Blanquecinos, Granulares
LINFOMAS Carne de pescado crudo
SARCOMAS Rojas, Carnosas
VERDES Hepatocarcinomas secretores de
bilis
NEGROS Melanomas, Ca. Basocelular pig.
AMARILLOS Ca. Riñón (LIPIDOS)
Color
EN TÉRMINOS GENERALES
SE DEBE ANALIZAR EN CONJUNTO CON: HEMORRÁGIAS NECROSIS FIBROSIS QUISTES EN LA SUPERFICIE CALCIFICACIÓN E INFECCIÓN.
EL MACROSCÓPICO, ORIENTA PERO NO ES CONCLUYENTE EL MACROSCÓPICO, ORIENTA PERO NO ES CONCLUYENTE PARA EL DIAGNÓSTICOPARA EL DIAGNÓSTICO
Aspecto macroscópico de las neoplasias
Aspecto macroscópico de las neoplasias
PATOLOGÍA MICROSCÓPICA
LAS NEOPLASIAS SON TEJIDOS
- PARÉNQUIMA
- ESTROMA
ES MUY VARIABLE
Parénquima Componente celular
Estroma Vasos sanguíneos, linfáticos, nervios, tejido conectivo.
Ejemplo: Carcinoma de Hígado. Parénquima: hepatocitos con signos de malignidad.
Liposarcoma Lipoblastos
ESTROMA
Es caso en carcinoma de riñón
Abundante: Carcinoma escirroso de mama, estomago.
Tejido conectivo
La célula neoplásica puede ser:
Muy similares a las normales Bien diferenciado Benignos
No se parecen a las normales poco dif. (anaplásica) Maligna
Tener Cambios de Aspecto histológico Metaplasia
Cambios de maduración celular Displasia
Cambios en una Célula Neoplásica Aislada
Forma Irregular: Renacuajo (Rabdomiosarcoma)
Tamaño Anormal: Hepatocarcinoma (muy grandes), a veces muy pequeñas como en
tiroides, algunos Carcinoma de pulmón.
•Núcleos Hipercromáticos
•Escaso Citoplasma
•Pérdida Relación Núcleo Citoplasma
CONTENIDO CITOPLASMATICO
LÍPIDOS LIPOMA, LIPOSARCOMA
GLUCÓGENO HEPATOCARCINOMA,
CARCINOMA DE RIÑÓN
I.G. LINFOMAS B.
INSULINA CARCINOMA DE PÁNCREAS
MELANINA MELANOMAS
ESTRUCTURAS INTRACELULARES
Estriaciones Transversales Rabdomiosarcoma
Cristaloides Tumor de Leydig (Test.)
Productos Intracelulares Colágenos: Fibromas, Fibs.
Osteoides Osteosarcoma Osteogénico
Alteraciones más sugestivas de malignidad se aprecian en:
El Núcleo
Las alteraciones de tamaño, densidad, hipercromatismo, figuras mitóticas numerosas, nucleolos prominentes.
No obstante no son absolutamente concluyentes, sin relacionar con el No obstante no son absolutamente concluyentes, sin relacionar con el aspecto biológico de la neoplasia.aspecto biológico de la neoplasia.
MICROSCOPIA ELECTRÓNICAMICROSCOPIA ELECTRÓNICA
Se usa para diagnóstico de Neoplasias muy diferenciadas
Melanomas Carcinoma Indiferenciados
Desmosomas tumores muy indiferenciados de origen Ept.
NEOPLASIA
VÍAS DE DISEMINACIÓN DE LAS NEOPLASIAS
NEOPLASIA
INVASIÓN
METASTASIS PROPIO DE MALIGNOS AGRESIVOS
INVASIÓN: Presencia de células neoplásicas FUERA de su SITIO DE ORIGEN, SIN PERDER CONTINUIDAD entre la masa PRIMARIA Y LA MASA DE TEJIDO SECUNDARIA.
EJEMPLO: Ca. De Bronquio Infiltrado parilla costal
Ca. De Estómago Infiltrado paredes y se
adhiere al hígado.
METASTASIS: Entre la masa primaria y secundaria NO EXISTE CONTINUIDAD, diseminación a sitios distantes de la masa original.
EJEMPLO:
Ca. Bronquio Metástasis a Cerebro.
Ca. Estómago Metástasis a ganglios, hígado,
peritoneo
INVASIVIDAD
Capacidad de las células neoplásicas de LESIONAR y PENETRAR en los tejidos circundantes.
Las células normales pueden penetrar en los tejidos.
POLIMORFONUCLEARES
MONOCITOS
HISTIOCITOS.
PERO NO PROVOCAN DAÑO CELULAR, SOLO SE DESLIZAN POR LOS ESPACIOS INTERSTICIALES.
VÍAS DE INVASIÓN DE LAS NEOPLASIAS
Menor resistencia a la penetración de células neoplásicas
Espacios Intersticiales.
Conductos Preformados.
Una vez alcanzada la luz del vaso:
TRES DESTINOS O SU COMBINACIÓN
Obliteran el vaso TROMBO LINFÁTICO
Proliferan dentro de la luz SIN PERDER CONTINUIDAD
METÁSTASIS
Se desplazan por la circulación y se implantan a distancia.
Invaden tejidos circundantes SIN PREFERENCIA por los espacios intersticial, ni cavidades, ni conductos, afortunadamente son las menos.
EJEMPLO: CARCINOMA PAPILAR DEL TIROIDES.
Infiltra tejidos vecinos, traquea, esófago, subcutáneo, músculo
METÁSTASIS
Los pacientes con tumores malignos usualmente NO sucumben por causa del tumor primitivo sino por las METÁSTASIS.
VÍAS DE DISEMINACIÓN METASTASICA.
1. LINFÁTICA Carcinoma.
2. HEMATÓGENA Sarcoma
3. LINFOHEMATOGENA
4. TRANSCELOMICA (Implantación) Ca. Pulmón pleura.
Ca. Ovarico peritoneo
5. CONDUCTOS PREFORMADOR REVESTIDOSPOR EPITELIOS. Tracto digestivo, urinario, pulmonar.
NEOPLASIA
DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS
DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS
HISTORIA.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO.
MUESTRA REPRESENTATIVAS DEL TUMOR BIEN CONSERVADA, Fijadores, congelación.
1.- ESTUDIO MICROSCOPICO O ANATOMO PATOLÓGICO.
BIOPSIAS:
INTRAPERITONEAL, PREOPERATORIA O EXTEMPORÁNEA.
48 HORAS INCLUSIÓN EN PARAFINA.
1. INCISIONAL.
2. EXCISIONAL.
ASPIRACIONES CON AGUJA FINA
Tiroides, Próstata, Hígado, Ganglio Linfático.
EXTENSIONES CITOLÓGICAS.
PAPA NICOLAU/ PAP MART.
Para Estudiar:
ÓRGANOS.
Cuello Uterino. Próstata. Estómago.
Pulmón. Vejíga.
LÍQUIDOS:
Orina, Peritoneal, Pleural, Cefalorraquídeo.
Las células neoplásicas son MENOS COHERENTES , se diferencian de las células normales, Displasias, Cáncer.
2.INMUNOCITOQUIMICA: UTILIZADO EN EL DIAG. O TRAT.
Anticuerpo Monoclonales
Identificación de Productos Celulares
Marcadores de Superficie
2.1.- Clasificación de T. Malignos MUY INDIFERENCIADOS, de distintos orígenes (similares entre sí), de dificultoso diagnóstico solo con H-E.
2.2.- Clasificación de Leucosis y Linfomas.
Identifica y clasifica Linfomas de Células T y B.
2.3.- Determinación del lugar de origen de Tumores Metastásicos.
En muchos Ca. 1rara manifestación METASTASIS.
Origen??. Ej. Ag. Prostático y tiroglobulinas son marcadores de tiroides y próstata.
Detección de RECEPTORES HORMONALES (estrógeno, progesterona) valor pronóstico y terapéutico.
En general las N. DE MAMA con receptores H. tienen MEJOR PRONÓSTICO y se trata con ANTIESTROGENOS.
2.4.- Detección de Moléculas con significado terapéutico o pronóstico.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
No son fundamentales en el diagnóstico de cáncer.
Útiles para diferenciar proliferaciones BENIGNAS
(policlonales).
Proliferaciones MALIGNAS (Monoclonales).
Estudios Genéticos.
Diagnóstico de la predisposición al cáncer.
ENTRE ELLOS:
1.- Antígenos de superficie celular.
2.- Proteínas citoplasmáticas.
3.- Enzimas.
4.- Hormonas.
EN LA PRACTICA SON MOLÉCULAS QUE PUEDEN DETECTARSE EN PLASMA U OTRO LÍQUIDOS.
MARCADORES TUMORALES Son índices bioquímicos de la PRESENCIA DE TUMOR.
NO SON UN MÉTODO FUNDAMENTAL PARA DIAGNÓSTICO DE CÁNCER.
Su utilidad APOYA el diagnóstico y respuesta a tratamientos, recidivas...
ALGUNOS MARCADORES TUMORALES:
A.C.E.
Antígeno producido por tejido embrionario de INTESTINO, PÁNCREAS, HÍGADO, MAMA.
ALFA FETO PROTEÍNA
Glucoproteínas sintetizada en el feto en saco vitelino.
Hígado, Intestino, Cell Germinales del Testículo.
Sus niveles bajan rápidamente después de la intervención quirúrgica de Ca. de hígado o testículo.
PROTEÍNAS ESPECÍFICAS
Inmunoglobulinas (I.G) ................. Mieloma Múltiple.
Fosfatasa Alcalina ......................... Ca. De Próstata.
Antígeno Prostático ...................... Ca. De Próstata.
HORMONAS
Gonadotrofina Coriónica ....... Tumor del Trofoblasto y T.
Calcitonina ............................. Ca. Medular de Tiroides.
Catecolaminas ........................ Feocromocitoma.
MUCINAS
Carcinoma de Ovario ................. C.A- 125
Ca. de Colon, Páncreas ............. C.A. 19-9
Ca. de Mama ............................... C.A- 15-3
Carcinogenesis
• Factores Geográficos• Incidencia Versus Mortalidad• Ejemplo:
Carcinoma estomago Japón EEUU
Carcinoma de pulmón EEUU Japón• Factores ambientales y culturales tienen
mayor peso que la predisposición genética.
Factores Geográficos Ambientales y CulturalesFactores Geográficos Ambientales y Culturales
HerenciaHerencia
• Los tumores son mas frecuentes en razas puras que en mestizos.
• La consanguinidad esta altamente relacionada con mamarios tumores en perros.
• Los bóxer son la raza de mayor riesgo de presentar una variedad de tumores especialmente mesenquimaticos.
• Humanos..retinoblastoma, poliposis,Ca Estomago• Gl.mamaria, ovario, encéfalo
RazaRaza
• Bóxer: Alto Riesgo
• Bulldog-Bóxer-Alto riesgo Tumores Sistema hemopoyetico-Linfoma
• Boston terrier- tumores vasculares
• Bóxer-spaniel-labrador- Alto riesgo Tumores glándula mamaria
RazaRaza
EdadEdad
• La edad ejerce una influencia importante, sobre la probabilidad de sufrir cáncer.
• Los carcinomas ocurren en los últimos años de vida 55 años.
• Cada grupo de edad tiene propensión a ciertas formas de cáncer.
• En la actualidad ha incrementado la mortalidad en niños con cáncer.
• Adultos 55 años Carcinomas• Niños 15 años Leucemias-Cáncer S.N.C.
EdadEdad
Obesidad-Alcoholismo-Obesidad-Alcoholismo-TabaquismoTabaquismo
Oncogenes y CáncerOncogenes y Cáncer
• Los oncogenes o genes causantes de cáncer derivan de los proto-oncogenes, genes celulares que promueven el crecimiento y la diferenciación normales.
Factores Ambientales Adquiridos:
Prod. Químicos.
Radiación, virus.
Mutaciones en el genoma de las células somáticas
Act. de oncogenes-
Promotores del crecimiento.
Alteración de los genes que regulan la apoptosis
Inactivación de genes
supresores de cáncer
Expresión de productos alterados de los genes y pérdida de prod génicos
reguladores
Neoplasia maligna
Mutaciones
Heredadas
Genes Supresores de Cáncer
• Los proto-oncogenes codifican proteínas que promueven el crecimiento celular, los productos de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación celular.
• La perdida de estos genes es un hecho clave en muchos tumores.
Agentes Carcinogénicos y Agentes Carcinogénicos y sus interacciones celularessus interacciones celulares
• Una gran cantidad de agentes causan daños genéticos e inducen la transformación neoplásica de células.
• Carcinógenos Químicos
• Energía Radiante
• Virus Oncogénicos
Carcinogenesis QuímicaCarcinogenesis Química
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos.• Son los agentes carcinógenos mas potentes
que se conocen.• Si se presentan en la piel, cáncer de piel,
combustión del tabaco, cáncer de pulmón, grasas animales al asar carnes a la parrilla, también se encuentra en carnes y pescados ahumados.
Aminas Aromáticas y Aminas Aromáticas y Colorantes AzoicosColorantes Azoicos
• Ejercen su efecto carcinogénico en el hígado donde forma el carcinógeno final, por la activación de los sistemas oxigenasa del citocromo P 450.
• Colorantes como el rojo escarlata (cerezas) y el amarillo Nro 5 (mantequilla).
Carcinógenos presentes en Carcinógenos presentes en la Naturalezala Naturaleza
• Existen aproximadamente 30 carcinógenos químicos, producidos por plantas y microbios.
• El mas importante es el carcinógeno hepático, la aflatoxina B1, producido por Aspergillus flavus, que crece en cereales mal almacenados.
Agentes DiversosAgentes Diversos
• Asbesto- Carcinoma Broncogénico.
• Cloruro de vinilo- hemangiosarcoma hepático.
• Cromo y Niquel- Cáncer de Pulmón.
• Aldrin, dieldrin y clordano- carcinomas en animales.
Carcinogenesis por Radiaciones
• Luz ultravioleta – Cancer de Piel.
• Radiación Ionizante: Origen medico
Origen ocupacional
Bombas atómicas
Neoplasias malignas
Carcinogenesis por Virus
Se ha demostrado que un elevado numero de virus ARN y ADN son oncogénicos en una amplia variedad de animales.
Virus ADN Virus ADN Oncógenos.Oncógenos.
Adenovirus.
Virus del papiloma bovina Virus del papiloma.
Virus de Epstein- Barr [VEB] humano [VPH]
Virus de Marek [herpes virus] Virus de hepatitis B
Virus ARN Virus ARN Oncógenos.Oncógenos.
Retrovirus [RNA] grupo leucosis linfoide
mieloblastosis
reticuloendoteliosis.
“La única forma segura de evitar el cáncer, es
no nacer, vivir es correr el riesgo”
Clasificación
Antígeno especifico del tumor [AET]
Antígeno asociado a tumor [AAT]
En muchos tumores reducidos experimentalmente y en algunos canceres humanos se han demostrado antígenos que desencadenan respuesta inmunitaria.
Antígenos Antígenos TumoralesTumorales
Antígeno especifico de tumor [AET]
Factores pronósticos y predictivos en el cáncer de mama
Dr.Eduardo Caleiras
Dr.Aldo Reigosa Yániz
• Factor pronóstico
Evolución
• Factor predictivo
Respuesta a tratamiento específico
Conceptos
Factores pronósticos
• Estadio clínico
• Tamaño del tumor
• Ganglios axilares
• Tipo histológico
• Edad
• Grado histológico
• Grado nuclear
• Invasión a piel
• Embolos neoplásicos
• Necrosis
• Angiogénesis
• Bordes y márgenes
• Estrato social
• Componente intraductal extenso
• Infiltrado inflamatorio
Estadio clínico
Estadio Sobrevida 5 años
I 85 %
II 66 %
III 43 %
IV 10 %
Tamaño del tumor
• - 2 cm S5a
– 1 – 10mm 88 %
– 10 – 13 mm 73 %
– 14 – 20 mm 65 %
(medida histológica)
• + 2 cm 59 %
?
Tamaño del tumor
Ganglios linfáticos axilares
Nº ganglios + Sobrevida 5 años 0 88 %
Micrometástasis (- 2 mm) ? (83) %1 a 3 80 %
4 a 9 68 %10 ó + 45 %
Importante señalar si existe o no extensión extranodal
Predictores de mt axilares: Tamaño del tumorGrado nuclearÉmbolos vasculares
Tipo histológico
• Buen pronóstico
– Mucinoso, tubular, papilar, adenoideo-quístico
• Pronóstico intermedio
– Medular, lobular
• Mal pronóstico
– Metaplásico, células en anillo de sello, carcinosarcoma, rico en lípido
Grado histológico(Scarff-Bloom-Richardson-Elston)
• Parámetros:• Formación
túbulos• Pleomorfismo• Mitosis
• Grados:
I
II
III
Grado nuclear(Black)
• Parámetros:• Nucléolos
• Pleomorfismo
• Tamaño nuclear (n/c)
• Grados:
I
II
III
Émbolos vasculares
• Linfáticos
• Sanguíneos
• Importancia– Recurrencia– Metástasis
ganglionares– Metástasis a
distancia 4040Si
4570No
N1N0IL
S5a
Factores pronósticos y predictivos inmunohistoquímicos
• Receptores de estrógeno
• Receptores de Progesterona
• C-erbB-2
• p53
• Bcl2
• Ki67
• Catepsina D
• Factor de crecimiento epidérmico
• MDR - 1
Receptores hormonales
+++
Receptores hormonales y carcinogénesis
Célula normal
Insultocarcinógeno RE+
Alteracionesgenómicaspromovidas
por estrógeno
Célula tumoral
Célula tumoral
RE+
RE-
J Clin Oncol 19:1, 18-27, 2001.
Receptores hormonales y pronóstico
• RE+ RP+– Mayor edad al diagnóstico– Menor tamaño tumoral– Mejor grado histológico– Mayor supervivencia RE- RP-
Anderson. J Clin Oncol 19: 18-27, 2001.
Receptores hormonales y pronóstico - Edad al diagnóstico
RE+RP+ (58%)
RE-RP- (15%)RE-RP+ (4%)
RE+RP- (23%)
30 40 50 60 70
30 40 50 60 7030 40 50 60 70
30 40 50 60 70
Receptores hormonales y pronóstico
RE+RP+
RE+RP-
RE-RP+
RE-RP-
Sobrevida en meses
Receptores hormonales y valor predictivo
• Respuesta a manipulación hormonal
– RE+ RP+ 77 %– RE+ RP- 27 %– RE- RP+ 46 %– RE- RP- 11 %
Weidner: Surg Oncol Clin 6: 415-462, 1997.
Receptores hormonales y valor predictivo
• Receptores de estrógeno
Alfa = susceptibilidad al tamoxifeno (crom. 6)
Beta = resistencia al tamoxifeno (crom. 14)
C-erbB-2 (Her-2/neu)
• Proto-oncogen• Familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico• Cromosoma 17• Codifica receptor transmembrana tirosina quinasa de 185 kd
C-erbB-2 (Her-2/neu)
• Amplificación y/o sobre-expresión lleva a fosforilación de región intracelular
• Señal que desencadena cascada ------------
---------> crecimiento celular• 20 a 30 % de casos de cáncer de mama• Factor pronóstico• Factor predictivo
C-erbB-2 (Her-2/neu)
• Factor pronóstico:– Peor pronóstico– Sobrevida global menor– Sobrevida libre de enfermedad menor– Grupo con ganglios negativos, c-erbB-2 -, receptores
hormonales +, bcl2 + = mejor pronóstico = no quimioterapia adyuvante ?.
C-erbB-2 (Her-2/neu)
• Factor predictivo:– Menor respuesta a terapia endocrina– Menor respuesta a Qt con CMF– Mejor respuesta a antraciclinas - doxorrubicina– Respuesta a trastuzumab– Mejor respuesta a taxanos + trastuzumab
Trastuzumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra proteína Her2/neu
• Se acopla al dominio extracelular de la proteína
• Bloquea proliferación celular
• Induce toxicidad celular dependiente de anticuerpos
• Hasta ahora aprobado su uso en enfermedad metastásica
Lebeau: J Clin Oncol 19: 354-363, 2001
C-erbB-2 (Her-2/neu)Inmunohistoquímica
IHQ -
IHQ 3+
IHQ 2+
IHQ +
C-erbB-2 (Her-2/neu)Inmunohistoquímica
C-erbB-2 (Her-2/neu)
• Inmunohistoquímica (IHQ)
– 0 = negativo
– + = negativo
– ++ = positivo débil
– +++ = positivo fuerte
• Hibridación in situ fluorescente (FISH)
– normal
– baja amplificación
– alta amplificación
C-erbB-2 (Her-2/neu)
0 1 + 2 + 3 +
- 2 0 7 2 8 6 7 2 1
+ 7 2 2 1 1 7 6
3 % 7 % 2 4 % 8 9 %
Concordancia general = 82 %
FISH
IHQ
Mass R y col. Proc ASCO 2000; 19.
C-erbB-2 (Her-2/neu)
IHQ 2+
FISH -
C-erbB-2 (Her-2/neu)
IHQ 3+
FISH +
C-erbB-2 (Her-2/neu)
IHQ 1+
IHQ 2+
IHQ 3+
IHQ - FISH -
FISH -
FISH +
FISH ++
C-erbB-2 (Her-2/neu)Toma de decisión para tratamiento con trastuzumab
Muestra
IHQ FISH
3+2+ - +
Tto. específicoTto. específicoFISH
+-
Tto. específicoLebeau: J Clin Oncol 19: 354-363, 2001
p53 mutante
• p53 salvaje --> célula alterada --> apoptosis• Mutación --> célula alterada --> no apoptosis• 30 - 50 % casos de cáncer de mama• Mal pronóstico - supervivencia reducida• Sensibilidad a taxanos• Resistencia a antraciclinas• Futuro ---> Remplazo de p53 funcional
p53 mutante
Bcl2
• Sobre-expresión relacionada con bloqueo de apoptosis
• Proto-oncogen• Localizado en mitocondrias• Relacionado con estrógeno• Predice respuesta a tratamiento hormonal
Bcl2
Ki67
• Mide actividad proliferativa• Reconoce epítope en núcleos de células proliferativas• Positivo en células no G0 (G1, S, G2, M) • Mayor % células + = mayor agresividad
– 1 a 9 % = Índice bajo– 10 a 13 % = Índice intermedio– 14 % o mas = Índice alto
Ki67
Catepsina D
• Proteasa lisosomal • Facilita invasión tumoral y metástasis• Peor supervivencia• Correlacionada con amplificación del
gen c-myc
Tavassoli. Pathology of the Breast,1999.
Catepsina D
MDR-1
• Glicoproteína de transmembrana - 170 kD• Gen de resistencia multidrogas• Producto proteico actúa como bomba transmembrana• Bombea drogas citotóxicas fuera de la célula• Sobre-expresión relacionada con resistencia a drogas de
quimioterapia (antraciclinas, vincristina, etoposide, taxanos)
Hahn: Int J Oncol 14: 273-279, 1999
Conclusión
Terapiaindividualizada
Factoresclásicos
Factoresinmunohistoquímicos
Nuevas drogasInmunoterapia
Nuevos avancesManipulación genética
Universidad Central De VenezuelaFacultad de Ciencias Veterinarias
Departamento de Patología VeterinariaCátedra de Patología
NUEVOS AVANCES DIAGNÓSTICOS EN
PATOLOGIAVETERINARIA
M.V. Julissa Ramírez Medina M.ScM.V. Julissa Ramírez Medina M.Sc
Maracay Abril, 2004
Introducción
Técnicas Diagnósticas
• INMUNOHISTOQUÍMICA (IHQ)– Inmunofluorescencia (Coons et al.,1940)– Marcaje Enzimas (Nakane, 1966; Avrameas,
1969; Brown, 1974)• REACCIÓN EN CADENA DE LA
POLIMERASA (PCR)– Kary Mullis (1983) Premio Nobel
• HIBRIDIZACIÓN IN SITU (HIS)– Pardue y Gall (1969)– Jones et al. (1969)
Introducción a las Técnicas De IHQ y Aplicaciones en Patología
Veterinaria
• Combina técnicas (anatómicas, inmunológicas y bioquímicas)
• Localiza componentes tisulares (“in situ”)• Utiliza enzima (marcador)
– Peroxidasa– Fosfatasa alcalina– Glucosa oxidasa
Se basa en la visualización de un anticuerpo, lo más específico posible, que reconozca a un antígeno concreto, fijado y presente en los cortes del tejido en estudio.
Se basa en la visualización de un anticuerpo, lo más específico posible, que reconozca a un antígeno concreto, fijado y presente en los cortes del tejido en estudio.
INMUNOHISTOQUÍMICAConceptos Básicos
Antígeno: sustancia o partícula animada o inanimada induce respuesta H ó C
Ac primario: reacciona con el Ag
Afinidad de un Ac: formar IC insolubles
Epítopo: porción de un Ag que reacciona con un Ac
Ac monoclonales: mismo clon de células plasmáticas (síntesis ratón)
Ac policlonales: producido por células diferentes (síntesis conejo)
INMUNOHISTOQUÍMICAConceptos Básicos
Peroxidasa: forma complejo E-S
Diaminobencidina (DAB): intensifica la reacción colorimétrica
Antisuero: suero que contiene Acs.
Background: tinción no específica (fondo)
Reacción cruzada: Acs. reaccionan contra otros Ags.
Control positivo: resultado tinción específica
Control negativo: muestras procesadas usando suero no inmune
Técnicas de Inmunoperoxidasa
Técnicas de Inmunoperoxidasa
Técnicas de Inmunoperoxidasa
Anticuerpos marcados
Anticuerpos marcados
Anticuerpos sin marcar
Anticuerpos sin marcar
directadirecta indirectaindirectaperoxidasa
antiperoxidasaperoxidasa
antiperoxidasa
Representación enzimática de la Técnica de inmunoperoxidas mediante el uso de Acs. marcados (método directo)
PP
AgAg AgAg AgAg AgAg
Técnicas con Ac`s Marcados
Representación enzimática de la Técnica de inmunoperoxidasa mediante el uso de Acs. marcados (método indirecto)
PP
AgAg AgAg AgAg AgAg
Técnicas con Ac`s Marcados
MÉTODO DE LA PEROXIDASA
ANTIPEROXIDASA (PAP)Sternberger et al.,
1970-1986
Técnicas con Ac`s no Marcados
AgAg AgAg AgAg AgAg
PP PPPP
Aplicaciones de la IHQ en Patología Veterinaria
• CONSIDERACIONES GENERALES
– Antígenos a detectar:
• Microorganismos: agentes infecciosos y Ags. detectables en tejidos
• Depósitos: (Igs) enf. autoinmunes
• Filamentos intermedios: queratina; vimentina; desmina
Antígenos a detectar: Hormonas: tumores endocrinos Marcadores neurológicos: elonasa
específica neuronal Proteínas superficiales
leucocitarias: CD4-CD8 Productos oncogénicos: Acs.
contra oncogenes y Dx. de tumores
Aplicaciones de la IHQ en Patología Veterinaria
Aplicaciones de la IHQ en el Dx. de diferentes especies animales
Caninos Toxoplasmosis;Tumores pobremente diferenciados;
Neospora caninum
Felinos Toxoplasmosis; Tumores pobremente diferenciados
Aves Vs Laringotraqueitis; Vs infección de bronquitis; Vs
enfermedad infecciosa de la bursa; Vs de la
encefalomielitis aviar adenovirus, influenza virus; Vs enf.
de Newcastle
Equinos Músculo gluteus medius; Sarcocystis neurona
Bovinos Encefalopatía Espongiforme
Rinotraqueítis infecciosa
Cerdos Influenza , SRRP, Lawsonia intracellularis, coronavirus
(GET); Escherichia coli
Circovirus Porcino Tipo 2
Conclusiones
• Constituye en la actualidad una técnica de gran importancia en biología y es utilizada para realizar Dxs. rápidos.
• Herramienta en Anatomía Patológica avances en el Dx. histopatológico.
• Se inició con fines de Investigación y actualmente se emplea cada vez más en el Dx. rutinario.
Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)
• Biología molecular (código genético)
• Pruebas diagnósticas
• Identificación de patógenos (ADN o ARN)
• Especies, tipo, subtipo y patotipo
• Muestras
“Es una técnica “in vitro” que imita la habilidad natural de la célula de duplicar el ADN”“Es una técnica “in vitro” que imita la habilidad natural de la célula de duplicar el ADN”
Fundamento de la Técnica (PCR)
AMPLIFICA ADNAGENTE CAUSALAMPLIFICA ADN
AGENTE CAUSAL
TAQ POLIMERASATAQ POLIMERASA ADN POLIMERASAADN POLIMERASA
SINTETIZA NUEVAS CADENAS DE ADN
SINTETIZA NUEVAS CADENAS DE ADN
PasosPasosPasosPasos
1.- Desnaturalización 95°C
2.- Alineación 37-56°C
3.- Amplificación 72°C
“PCR AUTOMATIZADO”
PCR
Gel de electroforesis
PCR como herramienta diagnóstica en patología Veterinaria
AvesAves Haemophilus paragallinarum; Mycoplasma gallisepticum; M. synoviae; Birnavirus; Coronavirus; Alphaherpesvirus; Circovirus; Oncornavirus; Herpesvirus
BovinosBovinos Babesia spp.; Fasciola hepática; Trichomona foetus
EquinosEquinos Strongylus vulgaris
PorcinosPorcinos Ascaris suum, VSRRP; VGET; Salmonella spp. Lawsonia intracellularis; VPR (pseudorabia)
Ovinos-Ovinos-CaprinosCaprinos
Haemonchus contortus; Paratuberculosis; paternidad
CaninosCaninos Parvovirus, Ehrlichia spp; Echinococcus granuloso; coronavirus, Leishmania spp; Def. de fosfofructoquinasa; H. heilmannii; H. felis
FelinosFelinos Toxoplasma gondii; Helicobacter felis y H. pylori
Conclusiones
• Las aplicaciones en la genética molecular están contribuyendo a enriquecer y descifrar los conocimientos que hasta ahora solo pertenecían al misterio que encierran los genes.
• El análisis de los Ácidos Nucleicos abre nuevos campos en las ciencias agropecuarias en general y en la veterinaria en particular: identificación de agentes patógenos en el Dx. clínico, de genotipos, patotipos, detección de enfermedades hereditarias, pruebas de paternidad, entre otros.
• El PCR posee altos niveles de especificidad para el Dx. e identificación de agentes patógenos ya que se fundamenta en la secuencia única de bases del genoma de un organismo.
HIBRIDIZACIÓN “in situ” (HIS)HIBRIDIZACIÓN “in situ” (HIS)
• Mapear un gen por hibridación molecular de una secuencia clonada de ADN marcado con radioactividad o fluorescencia, en un cromosoma extendido sobre una laminilla.
• Combinada con IHQ- información topológica microscópica de genes (ADN, ARN)
• Material genómico: (estructura)
• Cadenas
• Azúcar-fosfato
• Bases nucleótidas (púricas y prirmidínicas)
Técnica de IHS
• Se requieren 3 componentes esenciales:– Ácido nucleico blanco (ADN o ARN)– Sonda de Ac. Nucleico marcado– Sistema de detección
• Marcadores: radioactivos, fluorescentes, quimioluminiscentes y bioreactivos
• Duración: 30-90 minutos.• Recolección de muestras
– Congeladas– Fijadas en formalina
Hibridización in situ
Aplicaciones de la HIS como Herramienta Diagnóstica en
Patología VeterinariaCaninos
Parvovirus
Cerdos Virus Aftosa; Pestivirus, PRRSV
Bovinos Virus Aftosa, Pestivirus; Virus de Maedi-Visna
Porcinos
Herpesvirus 1; Circovirus porcino
Aves Anemia infecciosa aviar
IHQ o IHS o PCR?cual seleccionar?
Infecciones activas
Infecciones activas
Infecciones latentes
Infecciones latentes
Presencia de Material Especifico de un Organismo Infeccioso en Tejidos
Presencia de Material Especifico de un Organismo Infeccioso en Tejidos
DISPONIBILIDAD
ALTA SENSIBILIDAD
DISPONIBILIDAD
ALTA SENSIBILIDAD
IHQ HISPCR
CONCLUSIONES
• Detecta secuencias complementarias de Ácidos nucleicos presentes en tejidos usando sondas específicas para el organismo infeccioso.
• Combina la morfología y la biología molecular, considerando que cada organismo infeccioso tienen un segmento único de ADN o ARN que no se encuentra en otros organismos, células o tejidos.• El desarrollo científico de la biología molecular ha causado un fuerte impacto en las ciencias en general, así como en el campo diagnóstico de la patología veterinaria.
GRACIAS POR GRACIAS POR SU ATENCIÓNSU ATENCIÓN