NEOPLASIAS LINFOIDES Prof. Germán Detarsio Cátedra de Hematología Facultad Cs. Bioquímicas y Farm. UNR

NEOPLASIAS LINFOIDES

Prof. Germán Detarsio Cátedra de Hematología

Facultad Cs. Bioquímicas y Farm. UNR

Son procesos de naturaleza clonal, surgidos de

una mutación de la stem cell comprometida

para la progenie linfoide (B ó T).

Fenómeno observable tanto en sangre

periférica como en MO.

NEOPLASIAS LINFOIDES

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES

Células B

Células T

NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS

•LLC B / LINFOMA A CELULAS PEQUEÑAS

•LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B

•LEUCEMIA A CELULAS VELLOSAS Ó HAIRY CELL LEUKEMIA (HCL) / LINFOMA A CELULAS VELLOSAS

•MIELOMA / PLASMOCITOMA

•MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÖM

NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS

•LEUCEMIA PROLINFOCITICA T (LPLT)

•LEUCEMIA A LINFOCITOS GRANDES GRANULARES T (LLGG)

•LEUCEMIA AGRESIVA CÉLULAS NK .

•LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I+)

LINFOMAS

• LINFOMA DE HODGKIN

• LINFOMA NO HODGKIN

NEOPLASIAS LINFOIDES DE CELULAS MADURAS

Leucemias de origen B: 95% de los casos

LLC constituye el 80%LPL-B el 10%

Tricoleucemia el 10%.

Leucemias de origen T: 5% de los casos

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

DEFINICIÓN.

Enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de Linfocitos B monoclonales de larga vida CD5+/CD19+ en sangre periférica, M.O, ganglios linfáticos y otros órganos linfoides secundarios, que han tenido contacto con el antígeno, morfológicamente tienen apariencia madura pero que son biológicamente inmaduros.


INCIDENCIA: 1-3 /100.000 habitantes/año. 20 a 30% de todas las leucemias. Especialmente en Occidente. SEXO: Relación hombre / mujer 2 a 1. EDAD DE PRESENTACIÓN: 50-75 años, (media 55 años).

ETIOLOGÍA: desconocida

PATOLOGÍA MOLECULAR. Existen algunas asociaciones, pero no se ha encontrado oncogen ni alteraciones citogenéticas específicas.

CLÍNICA

Linfadenopatía, hepatoesplenomegalia. A medida que la enfermedad evoluciona,

pueden existir síntomas relacionados a plaquetopenia autoinmune, anemia hemolítica autoinmne o crisis de aplasia.

El estadio clínico se establece en base a dos sistemas Rai o Binet.

Los estadios 0 sólo tiene linfocitosis y va aumentando el score a medida que aparece organomegalia, anemia y/o trombocitopenia.

Diagnóstico

Hemograma

• Leucocitosis a veces muy ligeras (12000/mm3), rara vez llegan a 50000/mm3, con linfocitosis relativas de alrededor de 80%.

• No anemia , no plaquetopenia.

DIAGNÓSTICO:

• Número de linfocitos mayor a 5000/l. (4 semanas)

• Morfología: linfocitos pequeños, raramente pueden

aparecer algunos linfocitos clivados.

•En el 15% de las LLC la morfología es atípica: ya sea

debido a la presencia de más del 15% de L clivados o

a la presencia de más del 10% de prolinfocitos típicos

LLC/LPL

• Más de un 30% de linfocitos en la MO

MORFOLOGÍA

MORFOLOGÍA

MORFOLOGÍA

INMUNOFENOTIPO

•IgS de baja intensidad. (IgM – IgD)•Expresión de CD 19, CD20 y CD23•Coexpresión del CD 5 (panT)•FMC7 negativo.•ZAP 70•CD 38•CD 49b

•25% deleción 13q14. Cercano al locus del gen supresor de retinoblastoma (Rb). Se deleciona un gen que codifica 2 micro RNAs Esos micro RNAs disminuyen la expresión de la proteína antiapoptótica bcl-2. Evolución favorable.

•10-20% trisomía del 12. Se asocia generalmente a morfología atípica, actividad proliferativa alta, presencia de prolinfocitos, marcada leucocitosis y mal pronóstico. A veces esta anomalía aparece cuando progresa la enfermedad.

10-20% 11q-, deleción 11q14-24. Se observa en pacientes menores de 55 años. Faltaría un gen supresor de tumor, gen que tiene importancia en la activación del producto del gen de la proteína 53. Estos pacientes presentan grandes adenomegalias, y corta sobrevida. Estas células expresan niveles disminuidos de moléculas de adhesión.

CITOGENÉTICA

mRNAs y Ciclo Celular

mRNAs y control de la Apoptosis


CLASIFICACION

En base a la presencia de mutaciones somáticas de IgV(H), la LLC ha sido recientemente subdividida en 2 subgrupos:

• LLC-B no mutada o UCLL derivada de los LB ubicados en los centros pre germinales, de mal pronóstico.

• LLC-B de memoria o MCLL, de buen pronóstico


Para reconocer al clon de linfocitos con mutación del gen IgVH se usan los marcadores: CD 38, ZAP-70, CD49d y el AICD.

ZAP-70 es una proteína tipo tirosinquinasa que se puede medir por citometría de flujo

En las ULLC hay aumento de ZAP-70 y CD 38.Las MCLL tienen disminución del ZAP-70 y CD 38


Los linfocitos de la LLC derivan de los LB

activados y han sufrido una exposición al

antígeno. Esto se evidencia por la presencia

de marcadores de activación tales como el

CD23, CD25, CD69 y CD71, tanto en variante

la mutada como en la no mutada.

INTERACCIONES ENTRE EL MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.

Las células de la LLC tienen larga sobrevida in vivo lo que indica la importancia de la influencia del microambiente de los tejidos linfoides. El contacto con las NLC, BMSC, dendríticas y LT, genera un aumento de proteínas antiapoptóticas en el citoplasma de los linfocitos de la LLC y mejora la migración hacia los órganos linfoides y MO


A pesar de la existencia de los dos tipos de

LLC todas derivan de los LB de memoria.

Cuando se une un Ag al BCR del LB, si se

trata de una LLC no mutada predomina una

respuesta de activación y proliferación que

se produce como consecuencia del aumento

de la ZAP70 que interviene en la

señalización. El aumento de CD 38 está

directamente relacionado a esta respuesta.


En cambio, en las LLC mutadas predomina

la respuesta anérgica y la antiapoptosis.

Esto explica que en las mutadas prima la

acumulación. Son CD5 dism y CXCR4 alto.

En cambio las no mutadas, en las que prima

la proliferación tienen una velocidad de

duplicación linfocitaria alta y peor

pronóstico.

CD 38 + CD 38 -

Los LT CD4+ ayudan a atraer más células de LLC

La interacción con el CD40L del LT, aumenta la síntesis de proteínas antiapoptóticas. Lo mismo ocurre cuando el CD 38 se une a su ligando sobre las NLC y aumenta la expresión de ZAP-70

INTERACCIONES ENTRE EL MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.

EL ROL DE LOS LT EN LA LLC

LT están incrementados y tanto los LT

CD4+ como los CD8+ de la sangre

periférica muestran oligoclonalidad.

Existe aumento de los NK y LT supresores,

A pesar del aumento, los NK tienen

disminuida la producción y/o liberación de

mediadores citolíticos solubles.

ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD CELULAR

Deficiencia inmune adquirida y

susceptibilidad a infecciones por

Herpes Zoster y asociación con

Carcinoma cutáneo basocelular.

ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL

La Ig de superficie tiene capacidad de unión polirreactiva, reacciona contra sus propias Igs del plasma: IgM, IgG e IgA, produciendo hipogammaglobulinemia y por lo tanto inmunosupresión.Tiene alta prevalencia de fenómenos autoinmunes. El clon leucémico de la LLC comúnmente expresa IgM que muestra amplia reactividad contra Ags. propios.

FACTORES PRONÓSTICOS

Buen pronóstico:•Sexo: F•Estadío clínico: Binet A o Rai 0, 1.•Infiltración de MO: no difusa•Morfología : Típica•Tiempo de duplicación de los L: > de 12m.•CD38 >20-30%•Anomalías citogenéticas: Ninguna ó 13q-•Estado gen IgVH: Mutado•ZAP 70: Bajo2 microglobulina: baja•CD23 soluble: Bajo

TRATAMIENTO

Pacientes mayores de 65 años con enfermedad indolente no son tratados.

Sólo cuando se tiene una idea clara de progresión se comienza con el mismo por vía oral.

El transplante de M.O puede proponerse para aquellos que han llegado a remisión completa y muestran signos tempranos de recaída, preferentemente autotransplante.

LEUCEMIA PROLINFOCITICA B

(LPL-B)

DEFINICIÓN: Es una neoplasia de células B caracterizada por la presencia de prolinfocitos en SP, M.O y bazo. Provienen de LB maduros.

ETIOLOGÍA: desconocida. Puede provenir de una LLC.


(LPL-B)

INCIDENCIA: 10 % de las Neoplasias L crónicas.

RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 4:1

EDAD DE PRESENTACIÓN: El 50 % de los pacientes tienen más de 70 años.

LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

•MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Esplenomegalia masiva, no adenopatías. Trastornos secundarios a la gran esplenomegalia.

•CITOGENETICA: 14q+, 6q-, trisomía del 12, (génicas): mutaciones en la p53.


HEMOGRAMA: Leucocitosis > de 100.000/l, con linfocitosis y prolinfocitos > del 55%. Generalmente hay anemia y ligera plaquetopenia.

MÉDULA ÓSEA: Infiltrado del mismo tipo de células.




INMUNOFENOTIPO. Ig de superficie fuerte, CD22, FMC-7 y CD79a positivos, CD5 débil, CD23 negativo.

TERAPEÚTICA. Similar a la de la LLC. Mal pronóstico.

TRICOLEUCEMIAHairy Cell Leukemia (HCL)

Definición:

La leucemia de células vellosas es una

neoplasia de linfocitos B que afecta

fundamentalmente a la MO y al bazo. Se

caracteriza por presentar células con

prolongaciones citoplasmáticas prominentes

HCL

Relación hombre : mujer: 4:1

Edad de presentación: mediana de 52 años

Clínica: esplenomegalia masiva en el 90% de los pacientes. Adenopatías poco frecuentes.

HCL

Hemograma: presenta pancitopenia periférica.

Linfocitosis relativa y neutropenia absoluta.

Los linfocitos son pequeños con proyecciones citoplasmáticas delgadas, núcleo generalmente redondeado y, a veces, se puede apreciar un nucleolo. El citoplasma no posee granulaciones. Estas células pueden caracterizarse con microscopía electrónica o bien por pruebas citoquímicas.

HCL

HCL

HCL

HCL

Médula ósea: se observa fibrosis asociada, pero se identifican fácilmente los tricoleucocitos mezclados con tejido hematopoyético residual. Reticulina +

Citoquímica: el citoplasma de las células vellosas se tiñe habitualmente con la TRAP (fosfatasa ácida tartrato resistente). Si bien la fosfatasa ácida es característica de los LT, en ese caso se hace positiva a la isoenzima 5 que es resistente al tartrato.

HCL- TRAP

HCL

Inmunofenotipo: IgS fuerte, CD19, CD20, CD22 y CD25 positivos. El CD103 tiene la mayor sensibilidad y especificidad para estos procesos Evolución y pronóstico: con la terapia actual la tasa de sobrevida es del 95% a los 4 años.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)

DEFINICIÓN: enfermedad caracterizada por la proliferación de prolinfocitos de origen T.

INCIDENCIA: menos del 5% de todas las NLC, pero el 30 % de todas las neoplasias T.

RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 3:2


MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

-Esplenomegalia.

-Manifestaciones cutáneas en torso, brazos y

cara: eritema difuso infiltrado, erupción

papular no descamativa y no pruriginosa.

-Derrames pleurales, ascitis y compromiso del

SNC.


HEMOGRAMA: Linfocitosis variable de 10.000 a 600.000/l. Se observan abundantes prolinfocitos, de núcleo cerebriforme, citoplasma celeste sin granulaciones. Generalmente tiene un nucleolo a veces menos visible que en la LPLB, el tamaño es algo menor y el citoplasma más basófilo.

MÉDULA ÓSEA Y PIEL: se encuentran infiltradas por el mismo tipo de células.




INMUNOFENOTIPO: Expresan un fenotipo postímico con expresión de marcadores pan T: CD2, CD4, CD5, CD7 y CD 26 y CD 52 positivos. Algunas expresan CD4 pero no CD8, a veces expresan tanto CD4 como CD 8 (células más inmaduras). Algunos expresan el TCR-/ y TCL-1 .


CITOQUÍMICA: fosfatasa ácida y beta glucuronidasa positiva

CURSO CLÍNICO AGRESIVO Y MAL PRONÓSTICO

LLC LPL-B HCL LPL-T

Leucocitos 10000-50000 ˃ 100000 Pancitopenia 10000-100000

FLR ↑ Linfocitos ˃ 55% Prol ↓N Abs ↑L Rel

↑ Prol

Clínica AdenomegaliaHepatomegaliaEsplenomegalia

EsplenomegaliaNo Adenomeg.

Esplenomegalia Esplenomeg.Infiltrado de

Piel

Edad 50 – 75 ˃ 70 ≈ 52 ˃ 70

Incidencia 80% NLPc 10% NLPc 10% NLPc ˂ 5% NLPc

Fenotipo IgS débilCD19CD20CD27CD23

CD5 débilFMC7 (-)

IgS FuerteCD22

CD5 débilCD23 (-)FMC7 (+)

IgS FuerteCD19CD20CD22CD25

CD103

IgS FuerteCD2CD4CD5CD7CD26

TCR – TCL1

Pronóstico Moderado Malo Malo Malo

GRACIAS

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