NEUROBIOLOGIA de las

ESQUIZOFRENIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar

Patogenia de psicosisPatogenia de psicosis

Suceptibilidad genéticaSuceptibilidad genética

Expresión genética

Síntesis proteica

Expresión genética

Síntesis proteica

Sistema NeuronalSistema Neuronal

ConductaConducta

Efectos ambientales y de maduración

Efectos ambientales y de maduración

Trancripción, TranslaciónTrancripción, Translación

Desconexión Desconexión

Manji HK, et al., 00Manji HK, et al., 00

Premórbido, Prodromo

Patofisiología

Premórbido, Prodromo

Patofisiología

EsquizofreniaEsquizofrenia: Estadios de la : Estadios de la enfermedadenfermedad

Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual

SaludSeveridad signos y síntomas

Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años

Pubertad

Premórbido

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Concordance for Lifetime Risk of Schizophrenia

0% 10% 20% 30% 40% 50%

general population

1st cousins

uncles/aunts

nephews/nieces

grandchildren

half siblings

parents

siblings

children

fraternal twins

identical twins

shared DNA

100%

50%(1st-degree

relatives)

25%

12.5%

1% (independent of culture)

Genetics

Loci ligados a esquizofrenia

El análisis de la expresión genética revela disrregulación en genes

relacionados a la mielinización en esquizofrénicos crónicos

► 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no respondientes a APS con declinación cognitiva severa

► Disminución en la expresión de ARNm para: HER 3, relacionada a supervivencia de

oligodendrocitos MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento

neuronal, compacta mielina MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito) OLIG 2 PMP (proteína de mielina periférica) Transferrina, interviene en la producción de mielina

Kenneth Davis K, 03 Hakak Y, Walker JR, Li Ch, Wong W, Davis K, Buxbaum J, 03

Our results are consistent with the hypothesis

that relatives of schizophrenic patients have

higher rates of schizotypal

personality disorder.

There was a higher rate of personality disorder

among relatives of schizophrenic

patients; thus any

personality disorder would

reflect genetic vulnerability to schizophrenia.

Anticipation in schizophrenia

Is the schizophrenic spectrum a less severe form

of schizophrenia?

Corrales A, Canitrot J, Berenstein D, Freue A,

Pollero A, and Tamarit L

Hospital Alvarez. BS AS. Argentina

American Journal of Medical Genetics Vol 14 N°7 ; 845. 2002

Discordant MZ Twins

Exposición intrauterinaStress Prenatal PreeclampsiaInfeccionesMalnutricion

Eventos Obstetricos Eventos vitales

Abuso de drogas Stressores

Injuria cerebral traumática

Los genes no explican todo el riesgo

Estudios en gemelos explican el riesgo genéticoEstudios en gemelos explican el riesgo genético Estudios en gemelos explican el riesgo no genéticoEstudios en gemelos explican el riesgo no genético

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado

► Anormalidades Neuromotoras en infanciaAnormalidades Neuromotoras en infancia Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas, Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas,

problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora entre los 7 y los 11 años.entre los 7 y los 11 años.

► Hallazgos conductuales en infanciaHallazgos conductuales en infancia

Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en púberes púberes

► Limitaciones cognitivas premórbidasLimitaciones cognitivas premórbidas Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar

► Anomalias congénitasAnomalias congénitas Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos, Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos,

craneofacialescraneofaciales

GENETICA EPIGENETICA

► El ADN no agota la explicación genéticaEl ADN no agota la explicación genética ► Puede haber cambios en expresión génica sin Puede haber cambios en expresión génica sin

cambios en secuencia ANDcambios en secuencia AND

► Expresión puede ser modificada por cambios Expresión puede ser modificada por cambios ambientales, incluyendo stress y medicaciónambientales, incluyendo stress y medicación

► Programación fetal de enfermedades de la adultez Programación fetal de enfermedades de la adultez Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino

del interjuego entre los genes fetales y el ambiente del interjuego entre los genes fetales y el ambiente maternal que puede cambiar a lo largo de la vida temprana maternal que puede cambiar a lo largo de la vida temprana

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado

esquizofrenia

Genes

Exposición prenatal

Neurodesarrollo alterado

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual

SaludSeveridad signos y síntomas

Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años

Pubertad

Premórbido

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Evidencia para la neuro-Evidencia para la neuro-degeneracióndegeneración

► Data Postmortem Estructura celular alterada en hipocampo y corteza

prefrontal

► Data de Neuroimágenes Cambios neuronales durante la evolución en sustancia

gris y blanca

► Evolución clínica deteriorante Funciones con creciente alteración Síntomas de agravación negativos y afectivos Disminución de habilidad cognitiva

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

RMN en primer episodio

23 Años1° Episodio

29 Años 4° Episodio

Courtesy of JA Lieberman

Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/ResidualSalud

Severidad signos y síntomas

Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años

Pubertad

Premórbido

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Mecanismos fisiopatológicos involucrados en esquizofrenia

► Alteración del neurodesarrollo con alteración en la red de interneuronas GABA

► Alteración en la neuroplasticidad mediada por DA y GLU

► Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida y atrofia celular mediados por apoptosis

► Rol potencial de la sustancia blanca

Neurotransmisores implicados en la patofisiología de la

esquizofrenia

GlutamateGlutamate

NeuropeptidesNeuropeptides(NT, Sub P, CCK)(NT, Sub P, CCK)

NorepinephrineNorepinephrine

AcetylcholineAcetylcholineDopamineDopamine

SerotoninSerotonin

-Aminobutyric acid-Aminobutyric acid

NicotineNicotine

Impacto de los síntomas de la esquizofrenia en el funcionamiento general

Gorman

Síntomas cognitivos

AtenciónMemoria

Funciones ejecutivasabstracción

Síntomas positivos: ideas delirantesalucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia

Ocupacional

Interpersonal

Autocuidado

Social

Laboral

Síntomas negativos

aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia

Síntomas Afectivos

disforiasuicidiodesesperanza

SINTOMAS POSITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

SINTOMAS POSITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

Dopamina (DA)Hipótesis en esquizofrenia

► Agonistas DA producen síntomas psicóticos en esquizofrénicos y controles

► Drogas antipsicóticas antagonizan DA► Hay evidencia directa de incremento de la

neurotransmisión DA► Desrregulación presináptica?► Sensibilización neuroquímica?► Stress oxidativo o formación de radicales

libres?

Esquizofrenia Acido Homovanílico (AHV)

Esquizofrenia Acido Homovanílico (AHV)

► Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están asociados con síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos Davis, 1985

► En pacientes con trastornos de personalidad esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan con sintomatología psicótica. Siever, 1993

► Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario. (Amin, 1997

► Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están asociados con síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos Davis, 1985

► En pacientes con trastornos de personalidad esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan con sintomatología psicótica. Siever, 1993

► Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario. (Amin, 1997

Tuberoinfundibular tractTuberoinfundibular tract

Mesolimbic tractMesolimbic tract

Mesocortical tract Mesocortical tract

Nigrostriatal tractNigrostriatal tract

A9A9A10A10

A12A12

Vias dopaminérgicas

Afinidad por receptores Dopa

Afinidad por receptores Dopa

0 100 200 300

Quetiapina

Clozapina

Olanzapina

HaloperidolConstantes de

disociación (nM)receptor D2

Ziprasidona

Clorpromaz.

Risperidona

En esquizofrénicos vs. controles:D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad?D4 (cortex frontal): 2 a 6 veces

En esquizofrénicos vs. controles:D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad?D4 (cortex frontal): 2 a 6 veces

Farde, 97Farde, 97

Seeman et al., 93; 95Seeman et al., 93; 95

0 5 10 15 20 25

Clorproma.

Ziprasidona

Quetiapina

Haloperidol

Risperidona

Olanzapina

ClozapinaRango afinidad

D2/D4

<1<1

<1<1

Laruelle M, et al, 99. Laruelle M, et al, 99.

p=.3p=.3 p <.001p <.001

p<.001p<.001

00

1010

2020

3030

4040

5050ControlesControles

Pacientesestables

Pacientesestables

Pacientesagudos

Pacientesagudos

[123 I]

IBZM

Dis

plac

emen

t by

Am

phet

amin

e (%

of B

asel

ine)

[123 I]

IBZM

Dis

plac

emen

t by

Am

phet

amin

e (%

of B

asel

ine)

Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos

Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos

PCP (hipofunción NMDA)Hipótesis en esquizofrenia

► Antagonistas NMDA causan síntomas positivos, negativos y cognitivos en controles

► Pacientes esquizofrénicos son más sensibles efectos esquizofrénicos

► Antipsicóticos Atípicos pueden antagonizar efectos esquizofrénicos

► Hipofunción del R NMDA induce la neurotoxicidad GLU y de AAE ? Liberman, 00

Papel del glutamato en sínt. positivos

Papel del glutamato en sínt. positivos

"La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "

"La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "

Efecto en los cambios inducidos por Ketamina con el pretratamiento con diferentes antipsicóticos:

Clozapina = bloqueo; Haloperidol = respuesta cataléptica - no bloqueo

Risperidona = no bloqueo; Olanzapina = bloqueo dosis-dependiente

Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA = síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y déficits neuropsicológicos

Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA = síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y déficits neuropsicológicos

Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999 Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999

ARBORETUM ARBORETUM

DE DE

SEROTONINASEROTONINA

RECEPTOR 5-HT 6 y RECEPTOR 5-HT 6 y 77

Bymaster FP, et al, 01

Antagonismo de 5-HT6Receptores clonados humanos

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4

Olanzapine

20

40

60

80

100

120

0

ClozapineRisperidone

ZiprasidoneQuetiapineHaloperidol

Log Concentration (M)

% C

ontr

ol o

f 5-H

T-St

imul

ated

Bin

ding

Midbrain DANuclei

Antipsicoticos atípicos modulan la carga sensorial para la eficacia

terapéutica

Kinon BJ. August 2000.

Thalamus

Y

Y

Y

5-HTNE

DA FilteredCortical

Input

+—

GABA—

GABA

GLU

DANormalized Cortical

Outflow AcrossMultiple Domains

—

GLU

SensoryInflow

StriatalComplex

ACH

mPFC/Limbic CTX

PET esquizofreniaPET esquizofrenia- - 19 a19 aññosos - - Esquizofrenia Paranoide en estado de Esquizofrenia Paranoide en estado de brotebrote - - sin haber recibido tratamiento antipsic sin haber recibido tratamiento antipsicóótico tico previo.previo.

- Activación metabólica frontal lateralizada con - Activación metabólica frontal lateralizada con hipometabolismo izquierdo hipometabolismo izquierdo - Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho - Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho en relación al izquierdo en relación al izquierdo - Mayor activaci- Mayor activacióón metabn metabóólica de la lica de la íínsula izquierda en nsula izquierda en relación a derecha relación a derecha PPosterior aosterior a 45 d 45 díías de tratamiento con un Antipsicas de tratamiento con un Antipsicóótico tico atatíípico, dpico, disminución de las isminución de las asimetrías metabólicas asimetrías metabólicas observadas en situacion basal. observadas en situacion basal. --EEvolucivolucióón psicopatológica favorable.n psicopatológica favorable.

CASO O P

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA

PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico

BASAL

4 5 días

35

Specific neuronal circuits involving the thalamus, caudate-putamen, anterior cingulate, limbic cortex,

auditory cortex,

hippocampus and parahippocampal gyrus are activated in schizophrenics during auditory hallucinations.

Neuronal activity occurs during hallucinations

Part of Figure 60-2

Neurotensina

► NT es un neuropéptido que modula específicamente sistemas de NT implicados en la fisiopatogenia de la SQZ.

► SQZ tienen baja concentración de NT en LCR. ► Antipsicóticos normalizan los niveles asociado

a la mejoría clínica.► La administración de antipsicóticos sistémicos

y NT central tienen un efecto neuroconductual similar.

NT ES COMO UN ANTIPSICÓTICO ENDÓGENO

Neurotensina

► Se demostró una alteración en la densidad de R de NT en hipocampo y en núcleos DA en ratas adultas que habían sido lesionadas en amígdala 7 y 21 días postnatales Bouwmeester, 03

► Antipsicóticos aumentan la expresión de NT en ratas adultas con lesión neonatal en hipocampo ventral Lipska, 03

Neurotensina

► En SQZ hay disminución de la densidad de R de NT en la capa II de la corteza entorrinal. Hamid,2002

► AP típicos o atípicos modifican la NT de Neurotensina de manera difencial a nivel nigroestriatal y mesolímbica, pudiendo funcionar como predictores de los efectos colaterales y de la eficacia resp.

► En ratas: En estriado Haloperidol y no Risperidona

aumentan los niveles de NT En hipocampo Haloperidol y Risperidona

aumentan los niveles de NT Gruber, 02

Otros Neuropéptidos

►Hipocretinas 1 y 2 Se relacionarían con la fisiopatogenia de la SQZ por: Poder modular la actividad NMDA Aumentar la actividad GABA

►Sustancia P Comodula serotonina y CCK IL6 aumenta SP, que puede disminuirse con

Clozapina y Ac Valproico

SINTOMAS DEPRESIVOSY NEGATIVOS

EN ESQUIZOFRENIA

SINTOMAS DEPRESIVOSY NEGATIVOS

EN ESQUIZOFRENIA

Síntomas depresivos

► La depresión es frecuente tanto en la fase aguda como de mantenimiento de la esquizofrenia (17.5/30% Prev)

► Los síntomas depresivos persistentes responden a ATD

► Predicen pobres resultados/recaídas y suicidio

► Tasa de suicidios del 8-15% (20 v. mayor que pp) Roy, 86; Mason et al., 95;

Harrow et al., 95

► Podrían Podrían ser secundarios a: a: Síntomas negativos Medicación Trastornos del movimiento por NLP Zisook S., 99

Hipótesis de hipoactividad dopaminérgica córtico-prefrontal

• Similitud entre síndromes frontales neurológicos y síntomas negativos• Empeoramiento de síntomas negativos por dosis altas de neurolépticos• Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo, aislamiento emocional y apatía• Posible mejoría de síntomas negativos con D-anfetamina• Comprobación con estudios funcionales con PET

43

% B

asel

ine

% B

asel

ine

0

100

200

300

400

500

Olanzapina 10 mg/kg scClozapina 10 mg/kg scHaloperidol 2 mg/kg sc.

Efecto de los antipsicóticos en los niveles de DA y NA en corteza

prefrontal

Efecto de los antipsicóticos en los niveles de DA y NA en corteza

prefrontal

Noradrenalina Noradrenalina Dopamina Dopamina

*p<0.05*

***

Li et al. 1998

Volumen ventricular evolutivo

10

12

14

16

18

20

22

Scan 1 Scan 2

Poor outcomeGood outcomeControl

Vent

ricul

ar V

olum

e (c

c)

Scan Time

Group by time: F=5.67, p=.005

     

  --paciente depaciente de sexo femenino - sexo femenino - 33 años 33 años

--esquizofrenia catatónica esquizofrenia catatónica -- con larga historia de tratamientos con larga historia de tratamientos

antipsicóticosantipsicóticos..

- - Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral, Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral, temporal bilateral, parietal bilateral y taltemporal bilateral, parietal bilateral y taláámico.mico.

- S- Sóólo estlo estáán activadas las áreas sensorio-motoras n activadas las áreas sensorio-motoras primarias y núcleos de la base, especialmente el primarias y núcleos de la base, especialmente el

putamen.putamen.

  

PET

CASO M J C

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA

PET - CATATONÍA aguda

Colecistokinina (CCK)

► Neuropéptido que co-localiza con DA► La forma molecular más frecuente en SNC es CCK-8► Alteraciones de CCK estarían involucrado en SQZ► A nivel mesolímbico DA y CCK ejercen una acción

inhibitoria (tónica o fásica) sobre la liberación de GABA en pálido. Los ATP antagonistas D1 y D2 aumentan la NT GABA a este nivel. O´Connor, 01

► Estaría relacionada con síntomas negativos, defectuales y desadaptativos

Colecistokinina (CCK)

► Se plantean mutaciones en la región promotora del gen CCK Wang, 02

► Se conocen dos tipos de R: Mutaciones en región promotora para CCKR-A

se correlacionan positivamente con SQZ paranoide, alucinaciones auditivas e historia familiar Tachikawa, 01

No para CCKR-B Hattori, 01

SINTOMAS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

SINTOMAS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA

““La eficiencia mental esta siempre disminuida en

grado considerable.

Los pacientes están distraídos,

desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del

trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...

…

fracasan completamente tan pronto se trate de

una cuestión de actividad mental

independiente o de la

superación de dificultades”

““La eficiencia mental esta siempre disminuida en

grado considerable.

Los pacientes están distraídos,

desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del

trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...

…

fracasan completamente tan pronto se trate de

una cuestión de actividad mental

independiente o de la

superación de dificultades”

Emil Kraepelin - 1907

Cognición en EsquizofreniaCognición en Esquizofrenia

Afección Leve► Habilidad perceptual► Memoria de

reconocimiento.► Nominación.

Afección Minima► Reconocimiento de

palabras leídas.► Memoria a largo plazo

Afección Leve► Habilidad perceptual► Memoria de

reconocimiento.► Nominación.

Afección Minima► Reconocimiento de

palabras leídas.► Memoria a largo plazo

Afección Moderada► Distractibilidad.► Habilidad viso-motora.► Memoria de evocación.► Memoria automática.► Memoria inmediata

Afección Severa ► Aprendizaje seriado.► Función ejecutiva.► Vigilancia. Velocidad Motora.► Fluencia verbal..

Afección Moderada► Distractibilidad.► Habilidad viso-motora.► Memoria de evocación.► Memoria automática.► Memoria inmediata

Afección Severa ► Aprendizaje seriado.► Función ejecutiva.► Vigilancia. Velocidad Motora.► Fluencia verbal..

Alteraciones cognitivas en Esquizofrenia

• Datos Neuroanatómicos: TAC, RMN, PET

• Datos Neurofisiológicos: Mapeo cerebral, EEG, SPECT, P-300

• Datos Neuropsicológicos: WISCONSIN, Stroop Test, Test de Recall, Tests de evaluación frontal

Imagen de mapeo14351435

INFORME DE MAPEOINFORME DE MAPEO14451445

Informe neuropsicológicoInforme neuropsicológico

► Paciente sexo masculino► 17 años, soltero► Educación: Interrumpida

hace 4 años► Consulta:Bajo

rendimiento psico-social, astenia

► Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96)

► Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Biperideno, Fluoxetina, Levomepromazina

► Paciente sexo masculino► 17 años, soltero► Educación: Interrumpida

hace 4 años► Consulta:Bajo

rendimiento psico-social, astenia

► Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96)

► Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Biperideno, Fluoxetina, Levomepromazina

► Wais: CI aceptable (ejec. disminuida)

► Matric. prog Raven(21/60)

Déficit Frontal izquierdo Déf. razonam. abstracto

Déf. mnésico marcado/

fabulación/perseveraciónDéficit frontal derecho Planif/ Res. probl/Org.

sec

DEFICIT FRONTAL DEFICIT FRONTAL BILATERALBILATERAL

ipbi, 97

► Wais: CI aceptable (ejec. disminuida)

► Matric. prog Raven(21/60)

Déficit Frontal izquierdo Déf. razonam. abstracto

Déf. mnésico marcado/

fabulación/perseveraciónDéficit frontal derecho Planif/ Res. probl/Org.

sec

DEFICIT FRONTAL DEFICIT FRONTAL BILATERALBILATERAL

ipbi, 97

P 300P 300

► Potencial Cognitivo. ► Aumento de latencia y reducción de amplitud de P

300 correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.

► Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.► Mucha especificidad: pacientes paranoides no

esquizofrénicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no presentan alteración del P 300.

► Marcador de rasgo ipbi 98

► Potencial Cognitivo. ► Aumento de latencia y reducción de amplitud de P

300 correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.

► Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.► Mucha especificidad: pacientes paranoides no

esquizofrénicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no presentan alteración del P 300.

► Marcador de rasgo ipbi 98

Neuroimágenes basales► Síntomas Negativos

< actividad frontal< actividad cíngulo anterior

► Síntomas Positivos> actividad gyrus parahipocámpico> actividad amigdalina

► Retardo Psicomotor> actividad ganglios basalesalteración cerebelosa ?Alteración mayor en el hemisferio izquierdo

Neuroimágenes funcionales

Durante la performance de pruebas cognitivas

► Controles: est. verbal: > flujo izquierdo est. espacial: > flujo derecho

► Pacientes Esquizofrénicos: - activación sin predominancia - disminución de activación prefrontal DL - menor disminución de activación prefrontal-OM ipbi 98

Brain morphology and clinical response

► Significant association between PANSS scores and lateral ventricular volume PANSS total (F=4,76, P=.03) PANSS negative (F=7,74, P=.006)

► Significant association between neurocognitive function and changes in gray matter volume WBGM (F=2,69, P=.10) Parietal gray (F=5,24, P=.02) Frontal gray (F=5,71, P=.02)

Lieberman JA, et al. Archives of General Psychiatry, 2005

Esquizofrenia. Estudios de memoria

► Patients perform practiced task with perfect recall

► Nonetheless, they do not acctivate the frontal-thalamic-cerebellar circuit

► They perform the recall tasks more slowly► They may have difficulty in initiating or

completing retrieval of memory traces► They may suffer from “cognitive dismetria”

Andreasen N.

Dismetría cognitivaDismetría cognitiva

► Dismetría: Incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de

movimiento.

► Dismetría cognitiva: Incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente en forma correcta.

Relación errada entre la realidad objetiva y percibida. Intento fallido por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS

Modificado de Andreasen

Cerebelo en esquizofrenia

► Disminución de células de Purkinje en hemisferios

► Cúmulos de células inmaduros

► Marcadores de degeneración glial

► Disminución vermis cerebeloso en chicos autistas

ipbi, 01

Funciones del cerebelo

► Control motor, sentido del equilibrio y postura.► Modulación de la agresión.► Regulación autonómica y vasomotora.► Aprendizaje asociativo.► Capacidad visuoespacial.► Procesamiento de eventos.► Procesamiento linguístico ► Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas..

ipbi, 98

Agnosia autonoéticaAgnosia autonoética

► Los síntomas de la esquizofrenia, particularmente los de primer orden de Schneider, sugieren un fracaso en la habilidad para identificar el origen propio o del medio de los fenómenos mentales.

► Agnosia autonoética se refiere a la habilidad de los pacientes esquizofrénicos para reconocer sus pensamientos o sus actos como propios.

► Agnosia autonoética se debería a desconexiones dependientes de circuitos frontales. .

► Los síntomas de la esquizofrenia, particularmente los de primer orden de Schneider, sugieren un fracaso en la habilidad para identificar el origen propio o del medio de los fenómenos mentales.

► Agnosia autonoética se refiere a la habilidad de los pacientes esquizofrénicos para reconocer sus pensamientos o sus actos como propios.

► Agnosia autonoética se debería a desconexiones dependientes de circuitos frontales. .

B395 Gorman 14

Síntomas cognitivos

AtenciónMemoria

Funciones ejecutivasabstracción

Síntomas positivos: ideas delirantes

alucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia

Ocupacional

Interpersonal

Autocuidado

Social

Laboral

Síntomas negativos

aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia

Síntomas Afectivos

disforiasuicidiodesesperanza

Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual

SaludSeveridad signos y síntomas

Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años

Pubertad

Premórbido

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

SINTOMAS BASICOS PREMORBIDOS

Antipsychotic Treatment Effects on Symptomatic Outcome and Progression of Brain Pathomorphology

in First-Episode Schizophrenia:► Dr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USADr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USA

► Dr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USADr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USA

► Dr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USADr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USA

► Dr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USADr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USA

► Dr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USADr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USA

► Dr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USADr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USA

► Dr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USADr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USA

► Dr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USADr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USA

► Dr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, CanadaDr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, Canada

► Dr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USADr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USA

► Dr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USADr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USA

► Dr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USADr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USA

► Prof. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The NetherlandsProf. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The Netherlands

► Prof. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UKProf. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UK

Lieberman JA, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1396-1404.

El pretratamiento con Olanzapina impide el efecto neurodegenerativo perinatal de la

administración de PCP (Fragmentación AND)

PCP

OLZ

OLZ+PCP

Saline

Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.

Inhibition of Complex I Electron Transfer Reactions in Rat Liver Mitochondria by Antipsychotic

Agents► NADH-coenzyme Q reductase activity was determined in freeze-thawed

preparations of rat liver mitochondria ► Order of potency=chlorpromazine >haloperidol >thioridazine >risperidone

>quetiapine >>clozapine >olanzapine► There are similar data with haloperidol in brain mitochondria

0 50 100 150 2000

25

50

75

100

125

Drug (M

% C

on

tro

lN

AD

H O

xid

ized

NADH - CoQ1

Risperidone

0 50 100 150 2000

25

50

75

100

125

Drug (M

% C

on

tro

lN

AD

H O

xid

ized

Olanzapine

NADH - CoQ1

0 50 100 150 2000

25

50

75

100

125

NADH - CoQ1

Drug (M

% C

on

tro

lN

AD

H O

xid

ize

d

Haloperidol

Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.

Effect of 28-Day Olanzapine and Haloperidol Treatment on Expression of BDNF mRNA in Rat Hippocampus

Regions

Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.

Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF

% C

ontr

ol B

DN

F m

RN

A

0

50

100

150

200

VehicleHaloperidol 1 mg/kgOlanzapine 2.7 mg/kg*p<.05 vs vehicle

*

*

**

*

CA1 CA3 DentateGyrus

Citoarquitectura en SQZ

► La densidad de las espinas dendríticas (conos de impulsos excitatorios) se encuentra disminuida en la III capa de neuronas piramidales de la CPF DL

► Existe una disminución de sinaptofisina (proteína de atracamiento que guían a la vesícula del NT hacia la hendidura sináptica) en la corteza prefrontal (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97

► Los pacientes con más deterioro tienen más inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo. Gur, 95

► Placas gliales en el hipotálamo► Reducción leve de hipocampo bilateral con

disminución de la expresión de ARNm para sinaptofisina, CCK y R no-NMDA

► Proliferación fibrilar glial en estructuras límbico - diencefálicas

► Cambios neuronales (pérdidas, distorsiones)

► Placas gliales en el hipotálamo► Reducción leve de hipocampo bilateral con

disminución de la expresión de ARNm para sinaptofisina, CCK y R no-NMDA

► Proliferación fibrilar glial en estructuras límbico - diencefálicas

► Cambios neuronales (pérdidas, distorsiones)

Alteraciones neurohistológicas

Dismorfismo límbico diencefálico

Alteraciones neurohistológicas

Dismorfismo límbico diencefálico

Alteraciones neurohistológicasDismorfismo cortical

► Pérdida neuronal en ciertas capas de la corteza. La densidad de las espinas dendríticas se encuentra disminuida en la III capa de neuronas piramidales de la CPFDL Beckman

► Existe una disminución de sinaptofisina en la corteza prefrontal (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97

► Cuanto más deterioro, más inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo. Gur, 95

► Alteraciones de las células en “candelabro y en cesto” ” Goldar

Control* Schizophrenia*0

1

2

3

4

5

6B

ax/B

cl-2

Rat

io

*p=.033

Note: Each sample normalizedto respective control mean

Ratio of Bax to Bcl-2 proteins in temporal cortex

Jarskog LF, et al., 00

Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado

esquizofrenia

Genes

Exposición prenatal

Neurodesarrollo alterado

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Esquizofrenia como enfermedad virósica?

Prof Thompson. www.wpanet.org/uploads/Education/...ELN.../human-brain-ii.pdf

Particula tipo virosica en neurona frontal

Ac antiherpes marcados

Esquizofrenia como enfermedad desmielinizante?

► Anisotropía: alteración en la coherencia de la sustancia blanca

► Disminución de sust blanca en lóbulo frontal y temporal

► 53% de pac con enf desmielinizante empiezan con psicosis que desaparece con el avance de la enfermedad.

► Las enfermedades desmielinizantes empiezan en lóbulo frontal

Esquizofrenia como enfermedad autoinmune ?

La inmunidad inespecífica o innata muestra una sobreactivación en SQZ no medicados (por incremento de monocitos y células gamma-delta)

El incremento de la IL-2 y IL-6 y la activación del sistema, sería la resultante de la activación monocito-macrofágica

La inmunidad específica o celular se encuentra disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2)

Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero con incrementos en linfocitos B y anticuerpos.

Muller N., Riedel M., Gruber R.,Ann N Y Acad Sci 2000

Citoquinas en esquizofrenia

Alteraciones inmunes a nivel de la producción de IL tras estimulación de monocitos (ELISA) evaluado según controles.

IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados IL-4 (disminución) IL-6 (aumento) IL-10 (disminución) A mayor edad valores

menores IFN gamma (aumento) Los valores elevados se

correlacionan con el aumento de los índices del BPRS.

Cazullo C. WPA - Hamburg 1999

Interleukinas y psicosis

► La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos.

► La IL-6 con stress (internación o cronicidad).

LA ALTERACIÓN INMUNE ES CORRELACIÓN

NO CAUSA

Interleuquinas y psicosis*hipótesis genial o parafrenia?

*► La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.

► La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia.

► Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia► Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.► Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.► La activación de sistema linfático gastrointestinal

sería la causa de esquizofrenia. Smith RS. Med Hypothes, 91

Inhibidores COX en esquizofrenia como add-on therapy.

Implicancias clínicas e inmunológicas

► Esquizofrenia tiene alteración Th2/Th1► Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2► Doble ciego randomizado► 25 risperidona más placebo vs 25 risperidona más

celecoxib► Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, y CD19

linfocitaria . lymphocytes were estimated► Mejor PANSS con combinación► Balanceo de relación TH1 /Th2 ► Alteración inmune no seria un epifenómeno sino la

causa

 Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al, European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002

Interleuquinas, indolaminas y psicosis

► Aumento de interleuquinas inflamatorias estaría relacionada con acumulación de kinureninas (mediadores neurodegenerativos) en esquizofrenia y stress crónico

► Acción por estimulo de enzima IDO (indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva triptofano a quinolínico y kinurénico y no a serotonina

► Relación entre inmunología y metabolismo indólico

Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009

B395 Gorman 14

Síntomas cognitivos

AtenciónMemoria

Funciones ejecutivasabstracción

Síntomas positivos: ideas delirantes

alucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia

Ocupacional

Interpersonal

Autocuidado

Social

Laboral

Síntomas negativos

aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia

Síntomas Afectivos

disforiasuicidiodesesperanza

Esquizofrenia: Estadios de la Esquizofrenia: Estadios de la

enfermedadenfermedad

Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual

SaludSeveridad signos y síntomas

Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años

Pubertad

Premórbido

Neurodesarrollo anormal

Desregulación

Neuroquímica

Neurodegeneración ?

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

Células en placas de petri replican

modelo de cerebro esquizofrénico

► Prof Gage F. y equipo. (Salk Inst. for Biological Studies-USA)

► Crearon modelos neuronales in vitro a partir de biopsias de piel de 4 pac. esquizofrénicos

► Se indujo a fibroblastos a convertirse en stem cells► Evaluaron conectividad neuronal. ► El cerebro esquizofrénico tuvo cerca de la mitad de las

conexiones usuales (comparados a cultivos de piel de controles)

► El agregado de loxapina incremento el crecimiento en un 80%

► En el cerebro esquizofrénico casi 600 genes se expresaron en mayor o menor medida comparado a cerebros normales.

(de los cuales solo 300 estaban investigados)

Pain C, ABC Science Online. 2011

Etiología de las psicosis

Cualquier noxa

(genética, infecciosa, tóxica, tumoral,

ambiental, nutricional, stress temprano

materno o experiencia traumática infantil, etc)

que afecte al SNC o al

Sistema PNIE en sus inicios

de diferenciación o de maduración o de

mielogénesis

(que pueden ser desde la etapa IU

hasta los primeros años de vida)

Etiología de las psicosis

se traducirá cibernéticamente

(por exceso o por defecto)

en fallas de conexión de circuitos

y se traducirá socialmente

en rupturas de la posibilidad de comunicarse

y vincularse en forma armoniosa y congruente

con el contexto

en que el mismo se desarrolla. Lopez Mato. 04

LA CLINICA ES SOBERANA..Y MUCHO MÁS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES

ANDREA M LOPEZ MATOwww.aapb.com.arwww.ipbi.com.ar