NOMBRE COMERCIAL Y DENOMINACION COMUN …...incrementos en los niveles de bilirrubina, disfunción hepática y muerte. Realizar pruebas a todos los pacientes para identificar la infección

MonografíaVIEKIRA PAK

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir + Dasabuvir

Monografía CCDS ; Noviembre 2017: Reference ID: 4179534 USPI112017

NOMBRE COMERCIAL Y DENOMINACION COMUN INTERNACIONAL

Viekira Pak Tableta Recubierta de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 12.5mg/75mg/50mg Tableta Recubierta de Dasabuvir 250mg

Denominación común internacional: Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir / Dasabuvir

Venta Bajo Receta Médica

1. INDICACIONES Y USO

VIEKIRA PAK está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) [Véase Dosis y Administración (2.2)]

• Genotipo 1b sin cirrosis o con cirrosis compensada • Genotipo 1a y sin cirrosis o con cirrosis compensada para su uso en combinación con ribavirina.

2. DOSIS Y ADMINISTRACION

2.1 Controles antes de iniciar el tratamiento • Realizar pruebas a todos los pacientes para evidencia de infección por VHB actual o previa,

midiendo el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) antes de iniciar el tratamiento para el VHC con VIEKIRA PAK [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].

• Antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK, evaluar las evidencias clínicas y pruebas de laboratorio para descompensación hepática [Véase Advertencias y Precauciones (5.2 y 5.3].

2.2 Dosis recomendada en adultosVIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, co-empacadas con tabletas de dasabuvir.

La dosis oral recomendada de VIEKIRA PAK es de dos tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir una vez al día (en la mañana) y una tableta de dasabuvir dos veces al día (mañana y noche). Tomar VIEKIRA PAK con una comida sin importar el contenido calórico o de grasa. [Ver farmacología clínica (11.3)]

VIEKIRA PAK se usa en combinación con ribavirina (RBV) en algunas poblaciones de pacientes (ver tabla 1). Cuando se administra con VIEKIRA PAK, la dosis de RBV recomendada se basa en el peso; 1000 mg/día para sujetos con <75 kg y 1200mg/día para aquellos con≥75 kg, dividido y administrado dos veces al día con comida. Para modificaciones de las dosis de ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina. Para pacientes con co-infección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla 1. Para recomendaciones de dosificación para medicamentos antivirales concomitantes para VIH-1, remitirse a Interacciones medicamentosas (7). La tabla 1 muestra los regímenes de tratamiento de VIEKIRA PAK y la duración basados en la población de pacientes.




Tabla 1. Régimen de tratamiento y duración por población de pacientes (sin tratamiento previo o tratamiento previo con Interferón)

Población de Pacientes Tratamiento* DuraciónGenotipo 1a, sin cirrosis VIEKIRA PAK + ribavirina 12 semanasGenotipo 1a con cirrosis

compensada (Child-Pugh A)VIEKIRA PAK + ribavirina 24 semanas **

Genotipo 1b con o sin cirrosiscompensada (Child-Pugh A)

VIEKIRA PAK 12 semanasSe podrá considerar 8 semanas

en los pacientes infectados por el genotipo 1b sin exposición previa

a tratamiento y sin fibrosis avanzada o cirrosis (ver Estudios

Clínicos, estudio GARNET) *Nota: seguir las recomendaciones de dosificación del genotipo 1a en pacientes con un subtipo del genotipo 1 desconocido o con infección combinada del genotipo 1.

** Se puede considerar administrar VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 semanas para algunos pacientes basado en la historia del tratamiento previo.

2.3 Uso en Receptores de Trasplante hepático En receptores de trasplante hepático con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de 2 o menos en la escala de fibrosis Metavir), la duración recomendada de VIEKIRA PAK con ribavirina es de 24 semanas, independientemente del subtipo del genotipo 1 del VHC . Cuando se administra VIEKIRA PAK con inhibidores de la calcineurina en receptores de trasplante hepático, se requiere ajuste de la dosificación de los inhibidores de la calcineurina. [Ver interacciones medicamentosas (7)]-

2.4 Disfunción Hepática VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C) [ver contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2), Uso en Poblaciones específicas (8.7) y Farmacología Clínica 11.3)].

3. FORMAS FARMACEUTICAS Y CONCENTRACIONES

VIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, co-empacadas con tabletas de dasabuvir.

• Las tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir de 12.5/75/50 mg son de color rosado, recubiertas con película, oblongas biconvexas, con “AV1” gravado en una cara.

• Las tabletas de dasabuvir 250 mg son de color beige, recubiertas con película, ovaladas, con “AV2” grabado en una cara. Cada tableta contiene 270.3 mg de dasabuvir sódico monohidratado equivalente a 250 mg de dasabuvir.

4. CONTRAINDICACIONES

• VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C), debido al riesgo de toxicidad potencial [ver Advertencias y Precauciones (5.2), Uso en Poblaciones Específicas (8.7) y Farmacología Clínica (11.3)].




• Si VIEKIRA PAK se administra con ribavirina, las contraindicaciones para ribavirina también aplican para este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista de contraindicaciones para ribavirina.

• VIEKIRA PAK está contraindicado: o Con medicamentos que sean altamente dependientes de CYP3A para la depuración y para los

cuales las concentraciones elevadas en plasma estén asociadas con eventos serios y/o que amenacen la vida.

o Con medicamentos que sean fuertes inductores de CYP3A y CYP2C8 y que puedan llevar a una eficacia reducida de VIEKIRA PAK.

o Con medicamentos que sean inhibidores de CYP2C8 y que puedan incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y el riesgo de prolongación del QT.

En pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir (p.ej. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson) La tabla 2 lista los medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Tabla 2. Medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK Clase de Medicamento Medicamento(s) dentro de la clase que

están contraindicados Comentarios Clínicos

Antagonistas de Adrenoreceptores

Alfa-1

Alfuzosina HCL Potencial de hipotensión

Anti-angina Ranolazina Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.

Antiarrítmico Dronedarona Potencial de reacciones graves y / o

potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas.

Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital

Las exposiciones de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir and dasabuvir

pueden disminuir y provocar una posible pérdida de la actividad terapéutica de VIEKIRA PAK.

Anti-gota Colchicina Posibilidad de reacciones graves y /

o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática.

Agentes Antihiperlipidémicos Gemfibrozilo El incremento en 10 veces de los niveles de dasabuvir, lo que puede

incrementar el riesgo de un QT prolongado.

Antimicobacterianos Rifampicina Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir

pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK

Antipsicótico Lurasidona Potencial de reacciones graves y / o

potencialmente mortales.




Clase de Medicamento Medicamento(s) dentro de la clase que

están contraindicados

Comentarios Clínicos

Pimozida Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas

Derivados Ergóticos Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina,

metilergonovina

La toxicidad ergótica aguda

caracterizada por vaso espasmo e isquemia tisular se ha asociado con la coadministración de ritonavir y ergonovina, ergotamina, dihidroergotamina o metilergonovina

Productos que contienen etinil estradiol

Medicamentos que contienen etinil estradiol tales como anticonceptivos orales combinados

Potencial elevación de la ALT [ver advertencias y precauciones (5.3)]

Agente de motilidad GI Cisaprida Potencial para reacciones graves o

que amenazan la vida tales como arritmias cardiacas.

Productos Herbales Hierba de san Juan (Hypericum perforatum) Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir

pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

AtorvastatinaLovastatina,

Simvastatina

Potencial miopatía incluyendo rabdomiolisis.

Inmunosupresores EverolimusSirolimus Tacrolimus

Aumento del potencial de eventos adversos graves o que amenacen la vida asociados a inmunosupresores

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa

Efavirenz La coadministración de regímenes a base de efavirenz con paritaprevir, ritonavir más dasabuvir fue mal tolerado y resultó en elevación de las

enzimas hepáticas.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5 (PDE5)

Sildenafil cuando se dosifica como Revatio para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Hay un alto potencial de eventos adversos asociados al sildenafil tales como alteración visual, hipotensión, priapismo y síncope.

Sedativos / Hipnóticos Triazolam, midazolam por vía oral El triazolam y midazolam oral son metabolizados en gran parte por CYP3A4. La coadministración de triazolam y midazolam oral con

VIEKIRA PAK puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. Existe un potencial de eventos serios y/o amenaza de la vida tales como

sedación incrementada o depresión respiratoria




5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

ADVERTENCIA: RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES COINFECTADOS CON VHC Y VHB. Antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK, realizar pruebas a todos los pacientes para identificar la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) actual o previa. La reactivación del VHB se ha reportado en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o habían completado el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC y no estaban recibiendo terapia antiviral para el VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, disfunción hepática y muerte. Monitorizar a los pacientes coinfectados con VHC/VHB para exacerbación de la hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento del VHC y seguimiento post-tratamiento. Iniciar el manejo apropiado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]

5.1 Riesgo de reactivación del virus de la Hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB La reactivación del virus de la Hepatitis B (VHB) se ha reportado en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o habían completado el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC y no estaban recibiendo terapia antiviral para el VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, disfunción hepática y muerte. Se han reportado casos en pacientes que eran HBsAg positivo y también en pacientes con evidencia serológica de infección por VHB resuelta (es decir, HBSAg negativo y anti-HBC positivo). La reactivación del VHB también se ha reportado en pacientes recibiendo ciertos agentes inmunosupresores o quimioterapéuticos; el riesgo de reactivación del VHB asociada con el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el VHC puede estar incrementado en estos pacientes.

La reactivación del HBV se caracteriza por un aumento abrupto de la replicación del VHB que se manifiesta como un rápido aumento del nivel de ADN de VHB en el suero. En los pacientes con infección por VHB resuelta puede ocurrir la reaparición del HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede estar acompañada de hepatitis, es decir, incrementos en los niveles de aminotransferasa y, en casos graves, incrementos en los niveles de bilirrubina, disfunción hepática y muerte.

Realizar pruebas a todos los pacientes para identificar la infección por VHB actual o previa, midiendo el HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento para el VHC con VIEKIRA PAK. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, monitorizar para signos clínicos y de laboratorio de hepatitis flare o reactivación del VHB durante el tratamiento del VHC con VIEKIRA PAK y durante el seguimiento post-tratamiento. Iniciar el manejo apropiado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado.

5.2 Riesgo de Descompensación Hepática e Insuficiencia Hepática en Pacientes con Cirrosis Descompensación hepática e insuficiencia hepática, incluyendo el trasplante de hígado o muertes, han sido reportados post-comercialización en pacientes tratados con VIEKIRA PAK. La mayoría de los pacientes con estos resultados graves tenían evidencia de cirrosis avanzada antes de iniciar el tratamiento con VIEKIRA PAK. Los casos notificados generalmente ocurrieron dentro de una a cuatro semanas desde el inicio del tratamiento y se caracterizaron por el incremento agudo de los niveles de bilirrubina directa en suero, sin elevaciones de ALT, en asociación con signos clínicos y síntomas de descompensación hepática. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.




VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C) [véase Contraindicaciones (4), Reacciones Adversas (6.2), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología Clínica (12.3)].

Para los pacientes con cirrosis: • Monitorizar los signos clínicos y síntomas de descompensación hepática (como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices). • Realizar pruebas de laboratorio hepáticas, incluyendo los niveles de bilirrubina directa, al inicio del tratamiento y durante las primeras 4 semanas del mismo y como se indique clínicamente a partir de entonces. • Descontinúe VIEKIRA PAK en pacientes que desarrollan evidencia de descompensación hepática.

5.3 Incremento del riesgo de elevación de la ALT Durante los estudios clínicos con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina, ocurrieron elevaciones de la ALT hasta más de cinco veces el límite superior normal (LSN) en aproximadamente 1% de todos los pacientes [ver reacciones adversas (6.1)]. Las elevaciones de la ALT fueron típicamente asintomáticas, ocurrieron durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y disminuyeron dentro de dos a ocho semanas del inicio con dosis continuas de VIEKIRA PAK con o sin ribavirina.

Estas elevaciones de la ALT fueron significativamente más frecuentes en mujeres que estaban usando medicamentos que contenían etinilestradiol tales como anticonceptivos orales combinados, parches anticonceptivos o anillos vaginales anticonceptivos. Los medicamentos que contengan etinilestradiol deben ser descontinuados antes de iniciar la terapia con VIEKIRA PAK [ver contraindicaciones (4)].

Se recomiendan métodos anticonceptivos alternos (p.ej. Anticoncepción con solo progestina o métodos no hormonales) durante la terapia con VIEKIRA PAK. Los medicamentos que contengan etinilestradiol pueden reiniciarse aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con VIEKIRA PAK.

Las mujeres que usaban estrógenos aparte de etinilestradiol, tales como estradiol y estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo hormonal tuvieron una tasa de elevación de la ALT similar a aquellas que no recibieron ningún estrógeno; sin embargo, debido al número limitado de pacientes utilizando estos otros estrógenos se recomienda tener precaución con la coadministración de VIEKIRA PAK [ver reacciones adversas (6.1)].

Se deben realizar pruebas hepáticas de laboratorio durante las primeras cuatro semanas tras iniciar el tratamiento y de allí en adelante como se indique clínicamente. Si la ALT se encuentra elevada por encima de los niveles de la línea base, se debe repetir y monitorizar cuidadosamente:

• Se debe instruir a los pacientes para que consulten con su médico inmediatamente si tienen ataques de fatiga, debilidad, pérdida de apetito, nauseas, vómito, ictericia o heces decoloradas.

• Considerar descontinuar VIEKIRA PAK si continuamente los niveles de la ALT permanecen mayores de 10 veces el límite superior normal (LSN)

• Descontinuar VIEKIRA PAK si la elevación de la ALT está acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o incremento de bilirrubinadirecta, fosfatasa alcalina o INR.




5.4 Riesgo asociado al tratamiento en combinación con RibavirinaSi se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, las advertencias y precauciones para ribavirina, en particular la advertencia de evitar el embarazo aplica a este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista completa de advertencias y precauciones para la ribavirina.

5.5 Riesgo de presentar interacción con el uso concomitante de los antagonistas de la vitamina K con posibles cambios en el INR. Monitorear el INR de manera periódica, durante el tratamiento de la hepatitis C crónica con antivirales de acción directa en pacientes que también reciben antagonistas de la vitamina K, debido a los posibles cambios en la función hepática durante el tratamiento.

5.6 Riesgo de Reacciones Adversas o Efecto Terapéutico Reducido Debido a Interacciones Medicamentosas. El uso concomitante de VIEKIRA PAK y algunos otros medicamentos pueden resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden llevar a:

• Pérdida del efecto terapéutico de VIEKIRA PAK y posible desarrollo de resistencia.

• Posibles reacciones adversas clínicamente importantes por mayor exposición a medicamentos concomitantes o componentes de VIEKIRA PAK.

•Ver la tabla 5 para los pasos para prevenir o manejar estas interacciones medicamentosas conocidas o posibles, incluyendo recomendaciones de dosificación [ver interacciones medicamentosas (7)]. Considerar el potencial de interacción medicamentosa antes y durante la terapia con VIEKIRA PAK; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con VIEKIRA PAK y monitorizar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes [ver contraindicaciones (4) e interacciones medicamentosas (7)].

5.7 Riesgo de Resistencia al medicamento Inhibidor de la Proteasa del VIH-1 en Pacientes Coinfectados con VHC/VIH-1 El componente de ritonavir del VIEKIRA PAK es también un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y puede optar por sustituciones asociadas a resistencia del inhibidor de la proteasa del VIH-1. Cualquier paciente coinfectado con VHC/VIH-1 tratados con VIEKIRA PAK también debería estar bajo un régimen de tratamiento de supresión anti retroviral para reducir el riesgo de resistencia al medicamento inhibidor de la proteasa del VIH-1.

5.8 Uso con Tacrolimus La administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico incrementa las concentraciones de tacrolimus mediante inhibición de CYP3A (ver Propiedades Farmacológicas). Se han observado eventos serios y/o amenazantes para la vida con la administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico.

Evite el uso concomitante de tacrolimus con Viekira Pak a menos que los beneficios superen los riesgos. Si tacrolimus y Viekira Pak se utilizan en forma concomitante, no se deberá administrar tacrolimus en el día en que se inicie el tratamiento con Viekira Pak. Comenzando en el día posterior del inicio del tratamiento con Viekira Pak, reinicie la administración de tacrolimus en una dosis reducida con base en las concentraciones




de tacrolimus en la sangre total. La dosis recomendada de tacrolimus es de 0.5 mg cada 7 días (ver Interacciones Medicamentosas).

Las concentraciones de tacrolimus en la sangre total deberán ser monitoreadas al iniciar, y a lo largo de, la administración concomitante con Viekira Pak y la dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse según sea necesario. Se deberá monitorear a los pacientes con frecuencia para detectar cualquier cambio de la función renal o cualquier evento adverso asociado con tacrolimus. Para más instrucciones sobre la posología y la administración de tacrolimus consulte la información para prescripción correspondiente.

6. REACCIONES ADVERSAS

Si VIEKIRA PAK se administra con Ribavirina (RBV), remitirse a la información para prescribir de la ribavirina para un listado de reacciones adversas asociadas a la ribavirina. La siguiente reacción adversa se describe abajo y también en la información para prescribir:

• Riesgo de Descompensación Hepática e Insuficiencia Hepática en Pacientes con Cirrosis [Véase Advertencias y Precauciones (5.2)]

• Riesgo elevado de aumento de la ALT [Ver Advertencias y Precauciones (5.3)]

6.1 Experiencia en Estudios Clínicos Teniendo en cuenta que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de VIEKIRA PAK no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pudieran no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La evaluación de seguridad se basó en datos de siete estudios clínicos en más de 2000 sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con o sin ribavirina por 12 o 24 semanas.

VIEKIRA PAK con Ribavirina en estudios controlados con Placebo La seguridad de VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina se evaluó en 770 sujetos con infección crónica con VHC genotipo (GT1) en dos estudios controlados con placebo (SAPPHIRE-I y II) .Las reacciones adversas que ocurrieron más a menudo en sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina comparado con el placebo fueron fatiga, náuseas, prurito, otras reacciones de la piel, insomnio y astenia (ver tabla 3). La mayoría de las reacciones adversas fueron leves en severidad. Dos por ciento de los sujetos experimentaron un evento adverso serio (EAS). La proporción de sujetos que descontinuaron el tratamiento permanentemente debido a reacciones adversas fue menor del 1%.

Tabla 3 Reacciones Adversas de mayor frecuencia ≥5% reportadas en sujetos con Infección Crónica por VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina comparadas con el placebo por 12 semanas.

SAPPHIRE I Y IIVIEKIRA PAK + RBV

12 Semanas N= 770

%

Placebo12 Semanas

N= 255 %

Fatiga 34 26Nauseas 22 15




Prurito* 18 7Reacciones de la piel ** 16 9Insomnio 14 8Astenia 14 7*El Término “prurito” incluyó los términos preferidos Prurito y Prurito generalizado.** Término agrupado: erupción, eritema, eczema, erupción maculopapular, erupción macular, dermatitis, erupción papular, exfoliación de la piel, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, erupción exfoliativa, dermatitis, reacción de foto sensibilidad, psoriasis, reacción de la piel, ulcera, urticaria.

VIEKIRA PAK con y sin Ribavirina en estudios de régimen controlado Se evaluó VIEKIRA PAK con y sin Ribavirina en 401 y 509 sujetos respectivamente con infección crónica con VHC, en tres estudios clínicos (PEARL-II, PEARL- III Y PEARL- IV). Prurito, náuseas, insomnio, y astenia fueron identificados como los eventos adversos que ocurrieron más a menudo en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina (ver tabla 4). La mayoría de eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. La proporción de sujetos que descontinuaron permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos fue menor al 1% tanto para VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina, como para VIEKIRA PAK solo.

Tabla 4. Eventos adversos reportados con mayor frecuencia ≥5% en sujetos con infección crónica con VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK en combinación con Ribavirina comparado con VIEKIRA PAK por 12 semanas.

PEARL II, III Y IVVIEKIRA PAK + RBV

12 Semanas N= 401

%

VIEKIRA PAK12 Semanas

N= 509 %

Nauseas 16 8Prurito * 13 7Insomnio 12 5Astenia 9 4*El Término “prurito” incluyó los términos preferidos Prurito y Prurito generalizado.

VIEKIRA PAK con Ribavirina en sujetos infectados con GT1 con cirrosis compensada Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 380 sujetos con infección por genotipo 1 y cirrosis compensada quienes fueron tratados con VIEKIRA PAK y Ribavirina por 12 semanas (n=208) o 24 (n=172) (TURQUOISE II).El tipo y la severidad de los eventos adversos en los sujetos con cirrosis compensada fueron comparables con los de los sujetos no cirróticos en otros estudios fase 3. La fatiga, reacciones de la piel, y disnea ocurrieron al menos 5% más a menudo en sujetos tratados por 24 semanas. La mayoría de eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. La proporción de sujetos tratados con VIEKIRA PAK por 12 y 24 semanas con EAS fue 6% y 5% respectivamente y 2% de los sujetos descontinuaron permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos en cada grupo de tratamiento.

VIEKIRA PAK sin Ribavirina en Sujetos infectados con GT1b con Cirrosis Compensada VIEKIRA PAK sin ribavirina por 12 semanas fue evaluada en 60 sujetos con infección por genotipo 1b y cirrosis compensada (Turquesa-III). El tipo y la gravedad de los eventos adversos y anormalidades de




laboratorio en los sujetos infectados con genotipo 1b con cirrosis compensada fueron comparables a los sujetos en otros ensayos sin ribavirina.

Reacciones de la Piel En PEARL-II, III y IV, 7% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK solo y 10% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina reportaron eventos relacionados a erupción. En SAPPHIRE I Y II, 16% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina y 9% de los sujetos que recibieron placebo reportaron reacciones de la piel. En TURQUOISE-II, 18% y 24% de los sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 o 24 meses reportaron reacciones de la piel. La mayoría de los eventos fueron catalogados como leves en severidad.

Alteraciones en las pruebas de Laboratorio Elevaciones de la ALT sérica Aproximadamente el 1% de sujetos tratados con VIEKIRA PAK tuvieron niveles post- línea base de ALT sérico mayores a 5 veces al límite superior normal (LSN) después de iniciar el tratamiento. La incidencia se incrementó hasta el 25% (4/16) entre las mujeres que tomaban concomitantemente medicamentos con etinilestradiol [ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y Precauciones (5.3)]. La incidencia de elevaciones de ALT clínicamente relevantes entre mujeres que usaban estrógenos aparte de etinilestradiol, tales como estradiol y estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo hormonal fue de 3% (2/59).

Las elevaciones de la ALT fueron típicamente asintomáticas, generalmente ocurrieron durante las primeras 4 semanas de tratamiento (tiempo medio 20 días, rango 8-57 días) y la mayoría se normalizó en el transcurso de la terapia. La mayoría de estas elevaciones de la ALT fueron evaluadas como daño hepático relacionado al medicamento. Las elevaciones en la ALT generalmente no estuvieron asociadas a aumentos en la bilirrubina. La cirrosis no fue un factor de riesgo para la ALT elevada [Ver Advertencias y Precauciones (5.3.)]

Elevaciones de Bilirrubina SéricaSe observaron elevaciones post línea base en la bilirrubina de al menos 2 x LSN en el 15% de sujetos que recibieron VIEKIRA PAK con ribavirina comparado con el 2% de aquellos que recibieron VIEKIRA PAK solo. Estos aumentos en la bilirrubina fueron de predominancia indirecta y relacionados a la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1/1B3 por el paritaprevir y por hemolisis inducida por la ribavirina. Las elevaciones de bilirrubina ocurrieron después de la iniciación del tratamiento con el pico más alto en la semana 1 del estudio y generalmente se normalizó en el transcurso de la terapia. Las elevaciones de bilirrubina no estuvieron relacionadas con las elevaciones de la ALT sérica.

Anemia / Hemoglobina baja A través de todos los estudios de fase 3, el cambio medio desde la línea base en los niveles de hemoglobina en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina fue de -2.4 g/dL y el cambio medio en los sujetos tratados con VIEKIRA PAK solo, fue de -0.5 g/dL. Las disminuciones en los niveles de hemoglobina ocurrieron tempranamente en el tratamiento (semana 1-2) con reducciones adicionales en la semana 3. Los valores de hemoglobina permanecieron bajos durante el resto del tratamiento y volvieron a los niveles de la línea base en la semana 4 post tratamiento. Menos del 1% de los sujetos tratados con VIEKIRA PAK con ribavirina tuvieron disminución de los niveles de hemoglobina hasta menos de 8.0 g/dL durante el tratamiento. Siete por ciento de los sujetos tratados con VIEKIRA PAK en combinación con ribavirina fueron sometidos a reducción de dosis de ribavirina debido a la disminución en los niveles de hemoglobina; tres




sujetos recibieron transfusión de sangre y cinco requirieron eritropoyetina. Un paciente descontinuó la terapia debido a anemia. Ningún sujeto tratado con VIEKIRA PAK solo, tuvo un nivel de hemoglobina menor de 10 g/dL.

VIEKIRA PAK en sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 63 sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 quienes estaban en terapia antiretroviral estable. Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los sujetos fueron fatiga (48%), insomnio (19%), náusea (17%) dolor de cabeza (16%), prurito (13%), tos (11%), irritabilidad (10%) e ictericia ocular (10%).

En 34 (54%) de los sujetos ocurrieron aumentos en la bilirrubina total más de 2 x LSN (mayormente indirecta). Quince de estos sujetos también estaban recibiendo atazanavir en el momento de la elevación de la bilirrubina y nueve también tuvieron eventos adversos de ictericia ocular, ictericia o hiperbilirrubinemia. Ninguno de los sujetos con hiperbilirrubinemia tuvo elevaciones concomitantes de las aminotransferasas. [Ver Advertencias y Precauciones (5.6), Reacciones Adversas (6.1). Ninguno de los sujetos experimentó elevación de grado 3 de la ALT.

Siete sujetos (11%) tuvieron al menos un valor de hemoglobina post línea base de menos de 10 g/dL y seis de estos sujetos tuvieron una modificación de la dosis de ribavirina; ningún sujeto de esta pequeña cohorte requirió una transfusión de sangre o eritropoyetina.

Se observaron disminuciones medias en los conteos de células T CD4+ de 47 células/mm3 y 62 células/mm3

al final de las 12 y 24 semanas de tratamiento respectivamente y la mayoría volvió a los niveles de la línea base posterior al tratamiento. Dos sujetos tuvieron disminuciones del conteo de células T CD4+ hasta menos de 200 células/mm3 durante el tratamiento sin disminución en el % de CD4. Ningún sujeto experimentó infección oportunista relacionada al SIDA.

VIEKIRA PAK en Receptores Seleccionados de Trasplante Hepático Se evaluó VIEKIRA PAK con ribavirina en 34 sujetos post trasplante hepático con infección recurrente del VHC. Los eventos adversos que ocurrieron en más del 20% de sujetos incluyeron fatiga 50%, dolor de cabeza 44%, tos 32%, diarrea 26%, insomnio 26%, astenia 24%, nauseas 24%, espasmos musculares 21% y erupción 21%. Diez sujetos (29%) tuvieron al menos un valor de hemoglobina post línea base de menos de 10 g/dL. Diez sujetos fueron sometidos a modificación de dosis de ribavirina debido a la disminución en la hemoglobina y 3% (1/34) tuvieron interrupción de la ribavirina. Cinco sujetos recibieron eritropoyetina, todos ellos iniciaron la ribavirina con la dosis del comienzo de 1000 a 1200 mg/diariamente. Ningún sujeto recibió transfusión de sangre.

6.2 Reacciones Adversas Post-Comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de VIEKIRA PAK. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.

Trastornos del sistemainmunológico: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema):




Trastornos hepatobiliares: descompensación hepática, insuficiencia hepática [ver Advertencias y Precauciones (5.2)].

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Eritema multiforme (EM por sus siglas en inglés).

6.3 Viekira Pak sin ribavirina en sujetos infectados por GT1b sin experiencia previa al tratamiento y sin cirrosis tratados por 8 semanas

El perfil de seguridad general en sujetos infectados por HCV del genotipo 1b sin experiencia previa al tratamiento y sin cirrosis que fueron tratados por 8 semanas fue similar al observado en sujetos infectados por HCV del genotipo 1b que fueron tratados durante 12 semanas.

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Potencial de VIEKIRA PAK para Afectar Otros MedicamentosEl ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir son inhibidores del UGT1A1, y ritonavir es un inhibidor de la CYP3A4. El paritaprevir es un inhibidor del OATP1B1 y OATP1B3 y paritaprevir, ritonavir y dasabuvir son inhibidores de BCRP. La coadministración de VIEKIRA PAK con medicamentos que son sustrato de CYP3A, UGT1A1, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3 puede resultar en concentraciones plasmáticas aumentadas de tales medicamentos. Ver también Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.5) y Farmacología Clínica (11.3)

Fluctuaciones en los valores del cociente normalizado internacional (INR por sus siglas en inglés) pueden ocurrir en pacientes que reciben tratamiento concomitante de warfarina para el virus de Hepatitis C, incluyendo el tratamiento con VIEKIRA PAK. Si el VIEKIRA PAK es coadministrado con la warfarina, se recomienda monitorear cuidadosamente los valores de INR durante el tratamiento y el seguimiento post-tratamiento.

7.2 Potencial de Otros Medicamentos de Afectar Uno o Más Componentes de VIEKIRA PAKEl paritaprevir y ritonavir son primariamente metabolizados por enzimas CYP3A. La administración de VIEKIRA PAK con inhibidores fuertes de CYP3A pueden incrementar las concentraciones de paritaprevir y ritonavir. El dasabuvir es primariamente metabolizado por enzimas CYP2C8.La coadministración de VIEKIRA PAK con medicamentos que inhiben las CYP2C8 pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir. El ombitasvir es primariamente metabolizado por hidrólisis de amidas mientras que las enzimas CYP juegan un papel menor en su metabolismo. El ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir y ritonavir son sustratos de P-gp. El ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir son sustratos de BCRP, el paritaprevir es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. La inhibición de P-gp, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3 puede incrementar las concentraciones en plasma de varios componentes de VIEKIRA PAK.

7.3 Interacciones medicamentosas establecidas y otras potenciales Si los ajustes de dosis de los medicamentos concomitantes se hacen debido al tratamiento con VIEKIRA PAK, las dosis se deben reajustar después de que se termine la administración de VIEKIRA PAK. No se requiere ajuste de dosis para VIEKIRA PAK. La tabla 5 provee el efecto de coadministración de VIEKIRA PAK en concentraciones de medicamentos concomitantes y el efecto del medicamento concomitante sobre los varios componentes de VIEKIRA PAK. Ver




Contraindicaciones (4) para medicamentos que están contraindicados con VIEKIRA PAK. Remitirse a la información para prescribir de ritonavir para otras interacciones medicamentosas potencialmente significativas con ritonavir.

Tabla 5. Interacciones medicamentosas establecidas basadas en los estudios de interacción medicamentosa

Clase de medicamento concomitante: nombre del medicamento

Efecto en la concentración


BLOQUEADOR DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA (por ejemplo)valsartan*

losartan*

candesartan*

↑ bloqueador del receptor de la angiotensina

Disminuir la dosis de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina y controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipotensión y/o empeoramiento de la función renal. Si se producen tales eventos, considere más reducción de la dosis del bloqueador de los receptores de angiotensina o cambiar a una alternativa al bloqueador del receptor de angiotensina.

ANTIARRITMICOSAmiodarona, bepridil, disopiramida, flecainida, lidocaína (sistémico) , mexiletina, propafenona, quinidina

↑ anti arrítmicos Para antiarrítmicos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]

Monitoreo de la concentración terapéutica (si está disponible) para los anti arrítmicos cuando se coadministran con VIEKIRA PAK.

ANTIMICOTICOSKetoconazol ↑ Ketoconazol Cuando VIEKIRA PAK se administra con

ketoconazol, la dosis diaria máxima de ketoconazol debería limitarse a 200 mg/día

Voriconazol ↓ Voriconazol La coadministración de VIEKIRA PAK con voriconazol no se recomienda a menos que una evaluación de riesgo beneficio justifique el uso de voriconazol.

ANTIDIABÉTICOSMetformina ↔ metformina Monitorear para signos del inicio de acidosis

láctica, tales como dificultad respiratoria, somnolencia y malestar abdominal no-específico o deterioro de la función renal. No se recomienda el uso concomitante de metformina en pacientes con disfunción renal o disfunción hepática. Referirse a la información de prescripción de metformina para mayor guía.

ANTIPSICÓTICOSQuetiapina* ↑ quetiapina Para antipsicóticos contraindicados [ver

Contraindicaciones (4)]

• Inicio de VIEKIRA PAK en pacientes que toman quetiapina: Considerar una terapia anti-VHC alternativa para evitar aumentos en las exposiciones de quetiapina. Si la administración







conjunta es necesaria, reducir la dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y monitorizar por posibles reacciones adversas asociadas con la quetiapina. Consultar la información de prescripción de quetiapina para conocer las recomendaciones sobre el monitoreo de las reacciones adversas.

• Inicio de quetiapina en pacientes que toman VIEKIRA PAK: Consultar la información de prescripción de quetiapina para conocer la dosis inicial y la titulación de quetiapina.

BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIOAmlodipinoNifedipina* Dilitiazem Verapamilo*

↑ Bloqueadores del canal de calcio

Disminuir la dosis del bloqueador del canal de calcio. La dosis de amlodipino se debe disminuir en al menos 50%. Se recomienda la monitorización clínica de los pacientes para edema y/o signos y síntomas de hipotensión. Si tales eventos ocurren, considerar una reducción adicional de la dosis del bloqueador del canal de calcio o cambiar a una alternativa al bloqueador del canal de calcio.

CORTICOSTERIODES (INHALADOS/NASALES)Fluticasona ↑ Fluticasona El uso concomitante de VIEKIRA PAK con

fluticasona inhalada o nasal puede reducir las concentraciones séricas de cortisol. Se deben considerar otros corticosteroides alternativos, particularmente para uso a largo plazo.

DIURETICOSFurosemida ↑ furosemida (Cmax) Se recomienda monitoreo clínico de los pacientes

y la terapia debe individualizarse basado en la respuesta del paciente

AGENTES ANTIVIRALES - HIVAtazanavir / ritonavir una vez al día

↑ paritaprevir Cuando se coadministra con VIEKIRA PAK, solo 300 mg de atazanavir (sin ritonavir) deberían administrarse en la mañana.

Darunavir / ritonavir ↓ darunavir (Cmin) Pacientes sin experiencia de tratamiento o con experiencia de tratamiento sin sustituciones asociadas a daranuvir:

Daranuvir 800 mg una vez al día (sin ritonavir) puede coadministrarse con VIEKIRA PAK.

Tratamientos con experiencia de tratamiento con al menos una sustitución asociada a resistencia a daranuvir o sin ninguna información basal de resistencia:

La coadministración de daranuvir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día con VIEKIRA PAK no está







recomendada. Lopinavir / ritonavir ↑ paritaprevir La coadministración de VIEKIRA PAK con lopinavir

/ ritonavir no está recomendada Rilpivirina ↑ rilpivirina Para inhibidores de la transcriptasa reversa no

nucleósidos contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]

La coadministración de VIEKIRA PAK con rilpivirina una vez al día no está recomendada debido al potencial de prolongación del intervalo QT con mayores concentraciones de rilpivirina.

INHIBIDORES DE LA HMG CoA REDUCTASARosuvastatina ↑ rosuvastatina Para inhibidores de la HMG CoA reductasa

contraindicados [ver Contraindicaciones (4)]

Cuando VIEKIRA PAK se administra con rosuvastatina, la dosis de rosuvastatina no debe exceder 10 mg por día.

Pravastatina ↑ pravastatina Cuando VIEKIRA PAK se administra con pravastatina, la dosis de pravastatina no debe exceder 40 mg por día.

INMUNOSUPRESORESCiclosporina ↑ ciclosporina Para inmunosupresores contraindicados [ver


Cuando se inicia la terapia con VIEKIRA PAK, reducir la dosis de ciclosporina a 1/5 de la dosis de ciclosporina actual. Valorar las concentraciones de ciclosporina en sangre para determinar las modificaciones posteriores de la dosis. Una vez se termine la terapia con VIEKIRA PAK el tiempo apropiado para volver a las concentraciones de ciclosporina previas al VIEKIRA PAK debe ser guiado por la evaluación de las concentraciones de ciclosporina en sangre. Se recomienda la evaluación frecuente de la función renal y de los efectos secundarios relacionados a la ciclosporina.

AGONISTAS DE ADRENORECEPTORES BETA DE ACCION PROLONGADASalmeterol ↑ salmeterol La administración concurrente de VIEKIRA PAK y

salmeterol no está recomendada. La combinación puede resultar en un incremento de eventos adversos cardiovasculares relacionados con el salmeterol, incluyendo prolongación del QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

RELAJANTES MUSCULARESCarisoprodol ↓ carisoprodol

↔ mepobramato (metabolito de carisoprodol)

Incrementar la dosis si está clínicamente indicado.

Ciclobenzaprina ↓ ciclobenzaprina Incrementar la dosis si está clínicamente indicado.







↓ norciclobenzaprina (metabolito de ciclobenzaprina)

ANALGESICOS NARCOTICOSBuprenorfina / naloxona ↑ buprenorfina

↑ norbuprenorfina Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente para efectos cognitivos y de sedación.

Acetaminofén/hidrocodona ↑ hidrocodona↔ acetaminofén

Reducir la dosis de hidrocodona por 50% y monitorear a los pacientes para depresión respiratoria y sedación a intervalos frecuentes. Al finalizar la terapia con VIEKIRA PAK, ajustar la dosis de hidrocodona y monitorear para signos de abstinencia de opioides.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol ↓ omeprazol Monitorizar los pacientes para eficacia reducida

del omeprazol. Considerar el incremento de la dosis de omeprazol en aquellos pacientes cuyos síntomas no estén bien controlados; evitar el uso de más de 40 mg de omeprazol por día.

SEDATIVOS / HIPNOTICOSAlprazolam ↑ alprazolam Para sedativos/hipnóticos contraindicados [ver


Se recomienda monitoreo clínico de los pacientes. Se puede considerar una disminución de la dosis de alprazolam basado en la respuesta clínica.

Diazepam ↓ diazepam↓ nordiazepam (metabolito de diazepam)

Incrementar la dosis si está clínicamente indicado.

Ver Farmacología Clínica, tablas 6 y 7La dirección de la flecha indica la dirección del cambio en la exposición (Cmax y ABC) (↑= incremento de más del 20%, ↓=disminución de más del 20%, ↔= sin cambio o cambio menor al 20%)

7.4 Medicamentos sin interacciones clínicamente significativas con VIEKIRA PAK No se recomiendan ajustes de dosis cuando se coadministra VIEKIRA PAK con los siguientes medicamentos: abacavir, dolutegravir, digoxina, duloxetina, emtricitabina /fumarato de disoproxil de tenofovir, escitalopram, lamivudina, metadona, anticonceptivos de solo progestina, raltegravir, sofosbuvir, sulfametoxazol, trimetroprim y zolpidem.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo Resumen del Riesgo Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, el régimen en combinación está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas compañeras estén embarazadas. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para mayor información de su uso en embarazo.




No están disponibles datos adecuados en humanos para establecer si o no VIEKIRA PAK representa un riesgo para los resultados del embarazo. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando los componentes de VIEKIRA PAK se administran por separado durante la organogénesis y la lactancia. Durante la organogénesis, las exposiciones fueron hasta 28 y 4 veces (ratones y conejos, respectivamente; ombitasvir), 8 y 98 veces (ratones y ratas, respectivamente; paritaprevir, ritonavir), y 24 y 6 veces (ratas y conejos, respectivamente; dasabuvir) exposiciones a la dosis clínica recomendada de VIEKIRA PAK. En roedores pre/posnatal estudios del desarrollo en roedores pre/posnatal, las exposiciones sistémicas de las madres (AUC) para ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir fueron de aproximadamente 25, 17 y 44 veces, respectivamente, la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada [ver Datos].

El riesgo de fondo de los principales defectos de nacimiento y el aborto involuntario de la población indicada es desconocida. En la población general en EE.UU., el riesgo estimado de fondo de los principales defectos de nacimiento y aborto involuntario en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y el 15% y el 20%, respectivamente.

Datos Datos en animales

Ombitasvir Ombitasvir se administró oralmente a ratones gestantes (0, 15, 50, o 150 mg / kg / día) y conejos (0, 10 o 60 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en días de gestación (GD) 6 a 15, y GD 7-19, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados a ombitasvir (malformaciones o toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. Las exposiciones sistémicas en las dosis más altas eran 28 veces más alta (ratones) y 4 veces más alta (conejos) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en los ratones, ombitasvir se administró oralmente a los 0, 10, 40 ó 200 mg / kg / día desde el GD 6 al dia 20 de lactancia. No hubo efectos relacionados a ombitasvir- en exposición materna 25 veces más alta que la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada . Los principales metabolitos humanos de ombitasvir, M29 y M36, se probaron en ratones embarazadas durante el período de organogénesis de GD 6 a 15. M29 se administró por vía oral a dosis de 0, 1, 2.5 o 4.5 mg / kg / día. M36 se dosificó por vía oral a dosis de 1,5, 3, o 6 mg / kg / día. En ambos casos, no hubo ningún efectos embriofetal relacionado al tratamiento (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis. Las dosis más altas produjeron exposiciones aproximadamente 26 veces mayor que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.

Paritaprevir / ritonavir Paritaprevir / ritonavir se administró por vía oral a ratas embarazadas (0/0, 30/15, 100/15, 450/45 mg / kg / día) y ratones (0/0, 30/30, 100/30, o 300/30 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en GD 6-17, y GD 6 a 15, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados al artículo-probado (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. La exposición sistémica más alta de paritaprevir fue 8 veces mayor (ratas) y 98 veces mayor (ratones) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.




En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, paritaprevir / ritonavir se administraron por vía oral a 0/0, 6/30, 30/30, 300/30 o mg / kg / día desde el día 7 al GD lactancia 20. No hubo efectos relacionados con el tratamiento con la exposición materna 17 veces superior a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Dasabuvir Dasabuvir se administró por vía oral a ratas embarazadas (0, 60, 300 y 800 mg / kg / día) y conejos (0, 100, 200 o 400 mg / kg / día) durante el período de organogénesis (en GD 6 a 17 y GD 7 a 20, respectivamente). No hubo efectos embriofetales relacionados al artículo probado (malformaciones ni toxicidad fetal) en cualquier nivel de dosis en una u otra especie. La exposición sistémica más alta de dasabuvir era 24 veces mayor (ratas) y 6 veces mayor (conejos) que las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, dasabuvir se administró oralmente a 0, 50, 200, o 800 mg / kg / día desde el GD 7 al día 21 de lactancia. No hubo efectos relacionados con el tratamiento con la exposicion materna 44 veces más alta que la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

8.2 Madres Lactantes

Resumen del Riesgo No se sabe VIEKIRA PAK y sus metabolitos están presentes en leche humana, si afecta la producción de leche humana o si tiene efecto en el lactante. El ombitasvir intacto, paritaprevir y su producto de la hidrólisis M13 y dasabuvir fueron los componentes predominantes observados en la leche de ratas lactantes sin efecto sobre los cachorros lactantes. . [Ver Datos].

El desarrollo y los beneficios en la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de VIEKIRA PAK y cualquier efecto adverso potencial de VIEKIRA PAK sobre el niño lactante o de las condiciones maternas subyacentes.

Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, la información de madres lactantes para ribavirina también aplica a este régimen de combinación.Ver información para prescribir para ribavirina con más informaciones de uso durante la lactancia.

Datos en Animales

Ombitasvir No se observaron efectos de ombitasvir sobre el desarrollo, crecimiento y posnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (200 mg / kg / día) en ratones. La exposición sistémica materna (AUC) para ombitasvir fue de aproximadamente 25 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no midió directamente, ombitasvir probablemente estuvo presente en la leche de ratones lactantes en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 21 (aproximadamente el 16% de la exposición materna).

Cuando se administró ombitasvir a ratas lactantes (5 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue 4 veces mayor que en el plasma, con fármaco original sin cambios (91%), representando la mayoría de material relacionado al fármaco en la leche. Paritaprevir / ritonavir No se observaron efectos de paritaprevir / ritonavir sobre el crecimiento y desarrollo postnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (300/30 mg / kg / día) en ratas. La exposición sistémica materna




(AUC) para paritaprevir fue aproximadamente 17 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no se midió directamente, paritaprevir estuvo probablemente presente en la leche de ratas lactantes en la dosis alta en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 15 (aproximadamente el 0,3% de la exposición materna).

Cuando se administró paritaprevir / ritonavir a ratas lactantes (30/15 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue la mitad que en el plasma, con el producto de hidrólisis M13 (84%) y fármaco original sin cambios (16%), que representan todo el material relacionado paritaprevir-en la leche.

Dasabuvir No se observaron efectos de dasabuvir sobre el desarrollo, crecimiento y posnatal de las crías de enfermería a la dosis más alta probada (800 mg / kg / día) en ratas. La exposición sistémica materna (AUC) para dasabuvir era aproximadamente 44 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Aunque no se midio directamente, dasabuvir estuvo probablemente presente en la leche de ratas lactantes en este estudio, ya que se observó una exposición sistémica en las crías de enfermería en el día postnatal 14 (aproximadamente el 14% de la exposición materna).

Cuando se administró dasabuvir a ratas lactantes (5 mg / kg en días post-parto 10 a 11), la exposición en la leche (AUC) fue de 2 veces mayor que en el plasma, con fármaco original sin cambios (78%), que representan la mayoría de material relacionado al fármaco en la leche.

8.3 Mujeres y Hombres con potencial reproductivo Si VIEKIRA PAK es administrado con ribavirina, la información de la ribavirina con respecto a las pruebas de embarazo, anticoncepción e infertilidad también se aplican a este régimen de combinación. Consulte la información de prescripción ribavirina para obtener información adicional.

8.4 Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de VIEKIRA PAK en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

8.5 Uso Geriátrico No se aconseja ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes geriátricos. Del número total de sujetos en los estudios clínicos de VIEKIRA PAK, 8.5% (174/2053) fueron de 65 años y más. En general no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia de estos sujetos y los más jóvenes y otra experiencia clínica reportada no identificó diferencias en las respuestas los sujetos mayores y los más jóvenes, pero la mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no se puede descartar.

8.6 Disfunción Hepática No se requiere ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A). VIEKIRA PAK está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C). [Ver Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2) y Farmacología Clínica (11.3)].

8.7 Disfunción Renal No se requiere ajuste de dosis de VIEKIRA PAK en pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa incluyendo aquellos en diálisis. Para pacientes que requieren ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina con respecto al uso en pacientes con disfunción renal. [Ver Farmacología Clínica (11.3)]




9. SOBREDOSIS

En caso de sobredosis se recomienda que el paciente sea monitoreado para detectar signos y síntomas de reacciones adversas e inmediatamente se aplique el tratamiento sintomático apropiado.

10. DESCRIPCION

VIEKIRA PAK son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, coempacadas con tabletas de dasabuvir.

La tableta de dosis fijas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir incluye un inhibidor NS5A del virus de la hepatitis C (ombitasvir), un inhibidor de la proteasa NS3/4a del virus de la hepatitis C (paritaprevir) y un inhibidor de CYP3A (ritonavir) que inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del paritaprevir, de esta manera provee concentraciones plasmáticas incrementadas de paritaprevir. Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la proteasa NS5B palma del virus de la hepatitis C, el cual es suministrado como tableta separada en el coempaque. Ambas tabletas son para administración oral.

Ombitasvir

El nombre químico del ombitasvir es Dimetil ([(2S,5S)-1-(4-tert-butilfenil)pirrolidina-2,5diil]bis{benzeno-4,1-diilcarbamol(2S)pirrolidina-2,1-diil[(2S)-3-metil-1-oxobutano-w1,2diil]})biscarbamato hidrato. La fórmula molecular es C50H67N7O8•4.5H2O (hidrato) y el peso molecular para el principio activo es 975.20 (hidrato). El principio activo es un polvo blanco a amarillo pálido a rosa pálido y es prácticamente insoluble en tampones acuosos pero es soluble en etanol. El ombitasvir tiene la siguiente estructura molecular:

Paritaprevir

El nombre químico del paritaprevir es (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(ciclopropilsulfonil)-6{[(5-metilpirazina-2-il)carbonil]amino}-5,16-dioxo-2-(fenantridina-6-iloxi) 1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecina-14a(5H)-carboxamida dihidrato. La fórmula molecular es C40H43N7O7S• 2H2O (dihidrato) y el peso molecular del principio activo es de 801.91 (dihidrato). El principio activo es un polvo blanco a casi blanco con muy baja solubilidad en agua. El paritaprevir tiene la siguiente estructura molecular:




Ritonavir

El nombre químico del ritonavir es [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] 10-Hidroxi-2-metil-5-(1metietil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12 tetraazatridecano-13- ácido oico,5-tiazolilmetil éster. La fórmula molecular es C37H48N6O5S2 y el peso molecular del principio activo es 720.95. El principio activo es un polvo blanco a casi blanco a ligeramente bronceado, prácticamente insoluble en agua y fácilmente soluble en metanol y etanol. El ritonavir tiene la siguiente estructura molecular:

Tabletas en combinación con dosis fijas de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir

Las tabletas recubiertas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir son tabletas de liberación inmediata co-formuladas. Las tabletas contienen copovidona, valor K 28, vitamina E polietilenglicol succinato, propilenglicol monolaurato tipo I, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal / sílice coloidal anhidra, estearil fumarato de sodio, alcohol polivínilico, polietilenglicol 3350 /macrogol 3350, talco, dióxido de titanio (CI 77891, E171) y óxido de hierro rojo (CI 77491, E172). La concentración de la tableta es de 12.5 mg de ombitasvir, 75 mg de paritaprevir y 50 mg de ritonavir.

Dasabuvir

El nombre químico del dasabuvir es Sodio 3-(3-tert-butil-4-metoxi-5-{6[(metilsulfonil) amino] naftaleno-2-yl} fenil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidina-1-ide hidrato (1:1:1). La fórmula molecular es C26H26N3O5S•Na•H2O (sal, hidrato) y el peso molecular del principio activo es 533.57 (sal, hidrato). El principio activo es un polvo blanco a amarillo pálido a rosado, poco soluble en agua y muy poco soluble en metanol y alcohol isopropílico. El dasabuvir tiene la siguiente estructura molecular:




El dasabuvir está formulado como una tableta recubierta de 250 mg de liberación inmediata que contiene celulosa micro cristalina, lactosa monohidratada, copovidona valor K 28, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal / sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350 /macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (CI 77492, E172), óxido de hierro rojo (CI 77491, E172) y óxido de hierro negro (CI 77491, E172). Cada tableta contiene 270.26 mg de dasabuvir sódico monohidratado equivalente a 250 mg de dasabuvir.

11. FARMACOLOGIA CLINICA

11.1 Mecanismo de Acción. VIEKIRA PAK combina tres agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C, con diferente mecanismo de acción. [Ver microbiología (11.4)].

El ritonavir no es un activo contra el VHC, el Ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A que incrementa las concentraciones plasmáticas de paritaprevir en el pico y el valle y la exposición total del medicamento. (Es decir, área bajo la curva).

11.2 Farmacodinamia Electrofisiología Cardíaca El efecto de una combinación de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado por placebo y activo (moxifloxacina 400mg), cruzado de 4 vías a través del QT en 60 sujetos sanos. A concentraciones de aproximadamente 6, 1.8, y 2 veces las concentraciones terapéuticas de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir, la combinación no prolongó el QTc de manera clínicamente relevante.

11.3 Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de VIEKIRA PAK están en la Tabla 6. Con base en el análisis farmacocinético de la población, la mediana de los parámetros farmacocinéticos en estado estable de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en sujetos infectados por el VHC están en la Tabla 7.

Tabla 6. Propiedades farmacocinéticas de los componentes de VIEKIRA PAK Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Dasabuvir

AbsorciónTmax (hr) ~ 5 ~ 4-5 ~ 4-5 ~ 4Biodisponibilidad absoluta (%) 48 53 NA 70Efecto de la comida con contenido grasa 1.82 3.11 1.49 1.30




moderado (en relación el ayuno)a (1.61-2.05) (2.16-4.46) (1.23-1.79) (1.08-1.55)Efecto de la comida con contenido de grasa alto (en relación el ayuno)a

1.76(1.56-1.99)

2.80(1.95-4.02)

1.44(1.19-1.73)

1.22(1.01-1.46)

Accumulaciónb 0.90- a 1.03-veces

1.5- a 2-veces 0.96-veces

Distribuición% Unido a las proteínas plasmáticas humanas

99.9 97-98.6 >99 >99.5

Relación sangre-plasma 0.49 0.7 0.6 0.7Volumen de distribución en estado estable (Vss) (L)

173 103 21.5c 149

MetabolismoMetabolismo hidrólisis de

amida seguida de metabolismo

oxidativo

CYP3A4 (mayor), CYP3A5

CYP3A (mayor), CYP2D6

CYP2C8 (mayor), CYP3A

Eliminaciónd

Principal vía de eliminación excreción biliar metabolismo metabolismo metabolismot1/2 (hr)e 21-25 5.5 4 5.5-6% de la dosis excretada en las hecesf 90.2 88 86.4 94.4% de la dosis excretada sin modificación en las heces

87.8 1.1 33.8 26.2

% de la dosis excretada en la orinaf 1.91 8.8 11.3 ~ 2% de la dosis excretada sin modificacion en la orina f

0.03 0.05 3.5 0.03

NA - datos no disponibles a. Los valores se refieren a la relación (IC 90%) del promedio sin ayuno/ ayuno en la exposición sistémica (AUC). Comida con contenido moderado de grasa ~ 600 Kcal, 20-30% de calorías proveniente de grasa. Comida con contenido alto de grasa ~ 900 kcal, 60% de calorías proveniente de grasa. b. Exposiciones en estado estable son alcanzadas después de aproximadamente 12 días de dosificación. c. Es volumen aparente de distribución (V/F) para ritonavir. d. Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir no inhiben el transportador de aniones orgánicos (OAT1) in vivo y en base a los datos in vitro, no se espera que va inhibir el transportador catión orgánico (OCT2), transportador de aniones orgánicos (OAT3), o proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1 y MATE2K) a concentraciones clínicamente relevantes. e. Los valores de t1 / 2 se refieren a la promedio de la vida media de eliminación . f. La dosificación en los estudios de balance de masa: la administración de una sola dosis de ombitasvir [14C]; administración de una dosis única de [14C] paritaprevir co-dosificados con 100 mg de ritonavir; administración de una dosis única de dasabuvir [14C].

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos en el estado estable de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir y

Dasabuvir después de la administración oral de VIEKIRA PAK en sujetos infectados por el VHC Parámetros farmacocinéticosa

Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir Dasabuvir

Cmax (ng/mL) 68 262 682 667

AUCtau (ng*h/mL)b 1000 2220 6180 3240

a. Mediana de los valores reportados en base a análisis PK de población.b. AUC0-24 para ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y AUC0-12 para dasabuvir.

Poblaciones Específicas Disfunción Hepática




La farmacocinética en una sola dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir fue evaluada en sujetos no infectados con el VHC con disfunción hepática (Child-Pugh categoría A; calificación de 5-6), disfunción hepática moderada (Child-Pugh categoría B, calificación de 7-9) y disfunción hepática severa (Child-Pugh, categoría C, calificación 10-15).

Con respecto a sujetos con función hepática normal los valores del ABC de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir disminuyeron en 8%, 29% y 34%, respectivamente, y los valores del ABC de dasabuvir se incrementaron en 17% en los sujetos con disfunción hepática leve.

Con respecto a los sujetos con función hepática normal los valores del ABC de ombitasvir, ritonavir y dasabuvir los valores disminuyeron en 30%, 30% y 16% y los valores del ABC de paritaprevir incrementaron en 62% en los sujetos con disfunción hepática moderada.

Con respecto a los sujetos con función hepática normal los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir los valores se incrementaron en 945%, 13% y 325% respectivamente y los valores del ABC de ombitasvir disminuyeron en 54% en los sujetos con disfunción hepática severa. [ver Dosis e Administración (2.4), Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.2) y Uso en Poblaciones Especificas (8.6)].

Disfunción Renal La farmacocinética en una sola dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir fue evaluada en sujetos no infectados con el VHC, con disfunción renal leve (CLcr: 60 a 89 mL/min), moderada (CLcr: 30 to 59 mL/min) y severa (CLcr: 15 to 29 mL/min) (Clcr= depuración de creatinina).

En general, no se espera que los cambios por exposición a ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir en sujetos no infectados con el VHC, con disfunción renal leve, moderada y severa, sean clínicamente relevantes. No hay datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de VIEKIRA PAK en sujetos no infectados con el VHC con enfermedad renal en etapa terminal (ERET).

Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 19%, 42% y 21%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal leve.

Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 33%, 80% y 37%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal moderada.

Con respecto a sujetos con función renal normal, los valores del ABC de paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se incrementaron en 45%, 114% y 50%, respectivamente, mientras que los valores del ABC de ombitasvir se mantuvieron iguales en sujetos con disfunción renal severa. [Ver Uso en Poblaciones específicas (8.7)]

Población PediátricaNo se ha establecido la farmacocinética en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad [Ver uso en Poblaciones Específicas (8.4)]




SexoNo se recomiendan ajustes de dosis basados en el sexo o peso corporal

Raza / EtniaNo se recomiendan ajustes de dosis basados en la raza o la etnia. EdadNo se recomiendan ajustes de dosis en pacientes geriátricos [Ver uso en Poblaciones Específicas (8.5)]

Estudios de interacciones Medicamentosas Ver también Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.4), Interacciones Medicamentosas (7) Los efectos de los medicamentos tratados en la tabla 5 sobre la exposición de los componentes individuales de VIEKIRA PAK se muestran en la tabla 6. Para información referente a recomendaciones clínicas, ver Interacciones medicamentosas (7).

Tabla 8. Interacciones medicamentosas: Cambio en parámetros farmacocinéticos de los componentes individuales de VIEKIRA PAK en presencia de medicamentos co-administrados.

Medicamento co-administrado

Dosis del medicamento co-

administrado (mg)

n DAA Relación (Con/sin medicamento co-administrado) de parámetros farmacocinéticos del DAA (90% CI) sin

efecto = 1.00

Cmax ABC Cmin

Alprazolam 0.5 dosis única 12 ombitasvir 0.98

(0.93, 1.04)

1.00

(0.96, 10.4)

0.98

(0.93, 104)

paritaprevir 0.91(0.64, 1.31)

0.96(0.73, 1.27)

1.12(1.02, 1.23)

ritonavir 0.92

(0.84, 1.02)

0.96

(0.89, 1.03)

1.01

(0.94, 1.09

dasabuvir 0.93(0.83, 1.04)

0.98(0.87, 1.11)

1.00(0.87, 1.15)

Amlodipino 5 dosis única 14 ombitasvir 1.00(0.95, 1.06)

1.00(0.97, 1.04)

1.00(0.97, 1.04)


0.78(0.68, 0.88)

0.88(0.80, 0.95)

ritonavir 0.96(0.87, 1.06)

0.93(0.89, 0.98)

0.95(0.89, 1.01)

dasabuvir 1.05(0.97, 1.14)

1.01(0.96, 1.06)

0.95(0.89, 1.01)

Atazanavir/ ritonavira

Atazanavir 300 ritonavir 100 una vez al día en la noche

11 ombitasvir 0.83(0.72, 0.96)

0.90(0.78, 1.02)

1.00(0.89, 1.13


3.16(2.40, 4.17)

11.95(8.94, 15.98)

ritonavir 1.60(1.38, 1.86)

3.18(2.74, 3.69)

24.65(18.64, 32.60)

dasabuvir 0.81

(0.73, 0.91)

0.81

(0.71, 0.92)

0.80

(0.65, 0.98)

Carbamazepina 200 una vez al día seguido de 200 dos veces al día

12 ombitasvir 0.69 (0.61, 0.78)

0.69 (0.64, 0.74)

NA

paritaprevir 0.34 0.30 NA






administrado (mg)


efecto = 1.00

(0.25, 0.48) (0.23, 0.38

ritonavir 0.17

(0.12, 0.24)

0.13

(0.09, 0.17) NA

dasabuvir 0.45 (0.41, 0.50)

0.30 (0.28, 0.33

NA

Carisoprodol 250 dosis única 14 ombitasvir 0.98(0.92, 1.04)

0.95(0.92, 0.97)

0.96(0.92, 0.99)


0.96(0.85, 1.08)

1.14(1.02, 1.27)

ritonavir 0.94(0.87, 1.02)

0.94(0.88, 0.99)

0.95(0.89, 1.03)

dasabuvir 0.96(0.91, 1.01)

1.02(0.97, 1.07)

1.00(0.92, 1.10)

Ciclobenza-prina 5 dosis única 14 ombitasvir 0.98(0.92, 1.04)

1.00(0.97, 1.03)

1.01(0.98, 1.04)


1.13(1.00, 1.28)

1.13(1.01, 1.25)

ritonavir 0.93(0.87, 0.99)

1.00(0.95, 1.06)

1.13(1.05, 1.21)

dasabuvir 0.98

(0.90, 1.07)

1.01

(0.96, 1.06)

1.13

(1.07, 1.18)

Ciclosporina 30 dosis únicab 10 ombitasvir 0.99 (0.92, 1.07)

1.08 (1.05, 1.11)

1.15 (1.08, 1.23)

paritaprevir 1.44 (1.16, 1.78)

1.72 (1.49, 1.99)

1.85 (1.58, 2.18)

ritonavir 0.90 (0.78, 1.04)

1.11 (1.04, 1.19)

1.49 (1.28, 1.74)

dasabuvir 0.66 (0.58, 0.75)

0.70 (0.65, 0.76)

0.76 (0.71, 0.82)

Darunavirc 800 una vez al día 9 ombitasvir 0.86 (0.77, 0.95)

0.86 (0.79, 0.94)

0.87 (0.82, 0.92)


1.29 (1.04, 1.61)

1.30 (1.09, 1.54)

ritonavir 0.84 (0.72, 0.98)

0.85 (0.78, 0.93)

1.07 (0.93, 1.23)

dasabuvir 1.10 (0.88, 1.37)

0.94 (0.78, 1.14)

0.90 (0.76, 1.06)

Darunavir/

ritonavird

Darunavir 600 dos

veces al día y ritonavir 100 una vez al día en la noche

7 ombitasvir 0.76

(0.65, 0.88)

0.73

(0.66, 0.80)

0.73

(0.64, 0.83)


0.59 (0.44, 0.79)

0.83 (0.69, 1.01)

ritonavir 1.61

(1.30, 2.00)

1.28

(1.12, 1.45)

0.88

(0.79, 0.99)

dasabuvir 0.84 0.73 0.54






administrado (mg)


efecto = 1.00

(0.67, 1.05) (0.62, 0.86) (0.49, 0.61)

Diazepam 2 dosis única 13 ombitasvir 1.00

(0.93, 1.08)

0.98

(0.93, 1.03)

0.93

(0.88, 0.98)


0.91(0.78, 1.07)

0.92(0.82, 1.03)

ritonavir 1.10(1.02, 1.19)

1.06(0.98, 1.14)

0.98(0.92, 1.03)

dasabuvir 1.05(0.98, 1.13)

1.01(0.94, 1.08)

1.05(0.98, 1.12)

Darunavir/Ritonavire

Darunavir 800 y ritonavir 100 una vez al día en la noche

12 ombitasvir 0.87 (0.82, 0.93)

0.87 (0.81, 0.93)

0.87 (0.80, 0.95)


0.81 (0.60, 1.09)

1.59 (1.23, 2.05)

ritonavir 1.19 (1.06, 1.33)

1.70 (1.54, 1.88)

14.15 (11.66, 17.18)

dasabuvir 0.75 (0.64, 0.88)

0.72 (0.64, 0.82)

0.65 (0.58, 0.72)

Etinil estradiol/Norgestimato

Ethinyl estradiol 0.035 y Norgestimato 0.25 una vez al día

7f ombitasvir 1.05 (0.81, 1.35)

0.97 (0.81, 1.15)

1.00 (0.88, 1.12)

paritaprevir 0.70

(0.40, 1.21)

0.66

(0.42, 1.04)

0.87

(0.67, 1.14)

ritonavir 0.80 (0.53, 1.21)

0.71 (0.54, 0.94)

0.79 (0.68, 0.93

dasabuvir 0.51 (0.22, 1.18)

0.48 (0.23, 1.02)

0.53 (0.30, 0.95)

Everolimus 0.75 dosis única 12 ombitasvir 0.99(0.95, 1.03)

1.02(0.99, 1.05)

1.02(0.99, 1.06)


1.26(1.07, 1.49)

1.06(0.97, 1.16)

ritonavir 1.07(0.99, 1.16)

1.05(1.00, 1.10)

1.07(1.02, 1.13)

dasabuvir 1.03(0.90, 1.18)

1.08(0.98, 1.20)

1.14(1.05, 1.23)

Furosemida 20 dosis única 12 ombitasvir 1.14 (1.03, 1.26)

1.07 (1.01, 1.12)

1.12 (1.08, 1.16)


0.92 (0.70, 1.21)

1.26 (1.16, 1.38)

ritonavir 1.10

(0.96, 1.27)

1.04

(0.92, 1.18)

1.07

(0.99, 1.17)

dasabuvir 1.12 (0.96, 1.31)

1.09 (0.96, 1.23)

1.06 (0.98, 1.14)

Gemfibrozilog 600 dos veces al

día

11 ombitasvir NA NA NA


1.38 (1.18, 1.61)

NA






administrado (mg)


efecto = 1.00

ritonavir 0.84 (0.69, 1.03)

0.90 (0.78, 1.04

NA

dasabuvir 2.01 (1.71, 2.38)

11.25 (9.05, 13.99)

NA

Hidrocodona/ Acetaminofén

5/300 dosis única 15 ombitasvir 1.01(0.93, 1.10)

0.97(0.93, 1.02)

0.93(0.90, 0.97)


1.03(0.89, 1.18)

1.10(0.97, 1.26)

ritonavir 1.01(0.90, 1.13)

1.03(0.96, 1.09)

1.01(0.93, 1.10)

dasabuvir 1.13(1.01, 1.26)

1.12(1.05, 1.19)

1.16(1.08, 1.25)

Ketoconazol 400 una vez al día 12 ombitasvir 0.98

(0.90, 1.06)

1.17

(1.11, 1.24 NA


1.98 (1.63, 2.42)

NA

ritonavir 1.27

(1.04, 1.56)

1.57

(1.36, 1.81 NA

dasabuvir 1.16 (1.03, 1.32)

1.42 (1.26, 1.59 NA

Lopinavir/Ritonavir

400/100 dos veces al día

6 ombitasvir 1.14 (1.01, 1.28) 1.17 (1.07, 1.28) 1.24 (1.14, 1.34)

paritaprevir 2.04

(1.30, 3.20)

2.17

(1.63, 2.89)

2.36

(1.00, 5.55)

ritonavir 1.55 (1.16, 2.09)

2.05 (1.49, 2.81)

5.25 (3.33, 8.28)

dasabuvir 0.99

(0.75, 1.31)

0.93

(0.75, 1.15)

0.68

(0.57, 0.80)

Lopinavir/Ritonavirh

800/200 una vez al día

12 ombitasvir 0.87 (0.83, 0.92)

0.97 (0.94, 1.02)

1.11 (1.06, 1.16)


1.87 (1.40, 2.52)

8.23 (5.18, 13.07)

ritonavir 1.57 (1.34, 1.83)

2.62 (2.32, 2.97)

19.46 (15.93, 23.77)

dasabuvir 0.56 (0.47, 0.66)

0.54 (0.46, 0.65)

0.47 (0.39, 0.58)

Omeprazol 40 una vez al día 11 ombitasvir 1.02 (0.95, 1.09)

1.05 (0.98, 1.12)

1.04 (0.98, 1.11)


1.18 (1.03, 1.37)

0.92 (0.76, 1.12)

ritonavir 1.04 (0.96, 1.12)

1.02 (0.97, 1.08)

0.97 (0.89, 1.05)

dasabuvir 1.13 1.08 1.05






administrado (mg)


efecto = 1.00

(1.03, 1.25) (0.98, 1.20) (0.93, 1.19)

Pravastatina 10 una vez al día 12 ombitasvir 0.95

(0.89, 1.02)

0.94

(0.89, 0.99)

0.94

(0.89, 0.99)


1.13 (0.92, 1.38)

1.39 (1.21, 1.59)

ritonavir 0.89 (0.73, 1.09)

0.95 (0.86, 1.05)

1.08 (0.98, 1.19)

dasabuvir 1.00 (0.87, 1.14)

0.96 (0.85, 1.09)

1.03 (0.91, 1.15)

Rilpivirina 25 una vez al día(mañana)i

10 ombitasvir 1.11(1.02, 1.20)

1.09(1.04, 1.14)

1.05(1.01, 1.08)


1.23(0.93, 1.64)

0.95(0.84, 1.07)

ritonavir 1.10(0.98, 1.24)

1.08(0.93, 1.27)

0.97(0.91, 1.04)

dasabuvir 1.18(1.02, 1.37)

1.17(0.99, 1.38)

1.10(0.89, 1.37)

Rosuvastatina 5 una vez al día 11 ombitasvir 0.92 (0.82, 1.04)

0.89 (0.83, 0.95)

0.88 (0.83, 0.94)

paritaprevir 1.59

(1.13, 2.23)

1.52

(1.23, 1.90)

1.43

(1.22, 1.68)

ritonavir 0.98 (0.84, 1.15)

1.02(0.93, 1.12)

1.00 (0.90, 1.12)

dasabuvir 1.07 (0.92, 1.24)

1.08 (0.92, 1.26)

1.15 (1.05, 1.25)

Sirolimus 0.5 dosis únicaj 11 ombitasvir 1.03(0.93, 1.15)

1.02(0.96, 1.09)

1.05(0.98, 1.12)


1.19(0.97, 1.46)

1.16(1.00, 1.34)

ritonavir 1.00(0.85, 1.17)

1.04(0.94, 1.15)

1.10(1.04, 1.17)

dasabuvir 1.04(0.89, 1.22)

1.07(0.95, 1.22)

1.13(1.01, 1.25)

Tacrolimus 2 dosis única 12 ombitasvir 0.93 (0.88, 0.99)

0.94 (0.89, 0.98)

0.94 (0.91, 0.96)


0.66 (0.54, 0.81)

0.73 (0.66, 0.80)

ritonavir 0.76

(0.63, 0.91)

0.87

(0.79, 0.97)

1.03

(0.89, 1.19)

dasabuvir 0.85 (0.73, 0.98)

0.90 (0.80, 1.02)

1.01 (0.91, 1.11)

a. Atazanavir más 100 mg de ritonavir administrada en la noche, 12 horas después de la dosis de la mañana de

VIEKIRA PAK. b. 30 mg de ciclosporina fue administrado con VIEKIRA PAK y 100 mg en el grupo de referencia sin VIEKIRA PAK






administrado (mg)


efecto = 1.00

c. Darunavir administrado con VIEKIRA PAK en la mañana fue comparado con darunavir administrado con 100 mg de ritonavir en la mañana.

d. Darunavir administrado con VIEKIRA PAK en la mañana y 100 mg de ritonavir en la noche se comparó con darunavir

administrado con 100 mg de ritonavir en la mañana y en la noche. e. Darunavir más 100 mg de ritonavir administrado en la noche, 12 horas después de la dosis de la mañana de

VIEKIRA PAK comparado con darunavir administrado con 100 mg de ritonavir en la noche. f. N=3 para dasabuvir g. El estudio fue realizado con paritaprevir, ritonavir y dasabuvir.

h. Lopinavir/ ritonavir administrado en la noche, 12 horas después de la dosis de la mañana de VIEKIRA PAK i. Se observaron incrementos similares cuando se dosificó rilpivirina en la noche con comida o 4 horas después de la

comida. j. 0.5 mg sirolimus fue administrado con VIEKIRA PAK en el grupo de prueba y 2 mg sirolimus fue administrado en el

grupo de referencia sin VIEKIRA PAK.

NA: No aplica / No disponible; DDA: Agente Antiviral Activo Directo; CI: Intervalo de Confianza Las dosis de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir fueron 25 mg, 150 mg y 100 mg. Las dosis de dasabuvir fueron 250 mg o 400 mg (ambas dosis mostraron exposición similar) El ombitasvir, paritaprevir y ritonavir fueron dosificados una vez al día y el dasabuvir dosificado dos veces al día en todos los estudios anteriores excepto los estudios con gemfibrozilo, ketoconazol y carbamazepina que usaron dosis únicas.

La tabla 9 resume los efectos de VIEKIRA PAK en la farmacocinética de los medicamentos co-administrados que mostraron cambios clínicamente relevantes. Para información con respecto a recomendaciones clínicas, ver Interacciones Medicamentosas (7).

Tabla 9. Interacciones Medicamentosas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para medicamentos co-administrados en presencia de VIEKIRA PAK


Dosis del medicamento co administrado (mg)

n

Proporción (con/sin VIEKIRA PAK) de los Parámetros farmacocinéticos del

medicamento co-administrado (90% CI); Sin Efecto = 1.00

Cmax ABC Cmin

Alprazolam Dosis única 0.5 12 1.09

(1.03, 1.05)

1.34

(1.15, 1.55)

NA

Amlodipino Dosis única 5 14 1.26

(1.11, 1.44)

2.57

(2.31, 2.86)

NA

Atazanavir/ritonavira Atazanavir 300 y Ritonavir 100 una vez al día en la noche

12 1.02

(0.92, 1.13)b

1.19

(1.11, 1.28)b

1.68

(1.44, 1.95)b

Buprenorfina Buprenorfina: 4 a 24 una vez al día y Naloxona 1 a 6 una vez al día

10 2.18

(1.78, 2.68)c

2.07

(1.78, 2.40)c

3.12

(2.29, 4.27)c

Norbuprenorfina 2.07

(1.42, 3.01)c

1.84

(1.30, 2.60)c

2.10

(1.49, 2.97)c

Naloxona 1.18

(0.81, 1.73)c

1.28

(0.92, 1.79)c

NA

Carbamazepina 200 una vez al día seguido de 200 dos veces al día

12 1.10

(1.07, 1.14)

1.17

(1.13, 1.22)

1.35

(1.27, 1.45)






n



Metabolito de Carbamazepina, carbamazepina-10,11-

epoxido (CBZE)

0.84

(0.82, 0.87)

0.75

(0.73, 0.77)

0.57

(0.54, 0.61)

Carisoprodol 250 dosis única 14 0.54

(0.47, 0.63)

0.62

(0.55, 0.70) NA

Meprobramato, metabolito

de carisoprodol, 1.17

(1.10, 1.25)

1.09

(1.03, 1.16) NA

Ciclobenzaprina 5 dosis única 14 0.68

(0.61, 0.75)

0.60

(0.53, 0.68) NA

Norciclobenzaprina, metabolito de ciclobenzaprina

1.03

(0.87, 1.23)

0.74

(0.64, 0.85) NA

Ciclosporina 30 dosis únicad 10 1.01

(0.85, 1.20)c

5.82

(4.73, 7.14)c

15.80

(13.81, 18.09)c

Darunavire 800 una vez al día 8 0.92

(0.87, 0.98)b

0.76

(0.71, 0.82)b

0.52

(0.47, 0.58)b

Darunavir/ritonavirf Darunavir 600 dos veces al día y ritonavir 100 una vez al día en la noche

7 0.87

(0.79, 0.96)b

0.80

(0.74, 0.86)b

0.57

(0.48, 0.67)b

Darunavir/ritonavirg Darunavir 800 y ritonavir 100

una vez al día en la noche

10 0.79

(0.70, 0.90)b

1.34

(1.25, 1.43)b

0.54

(0.48, 0.62)b

Diazepam 2 dosis única 13 1.18

(1.07, 1.30)

0.78

(0.73, 0.82)

NA

Nordiazepam, metabolito de diazepam

1.10

(1.03, 1.19)

0.56

(0.45, 0.70)

NA

Etinil Estradiol Etinil estradiol 0.035 y Norgestimato 0.25 una vez al

día

8 1.16

(0.90, 1.50)

1.06

(0.96, 1.17)

0.12

(0.94, 1.33)

Norelgestromina 9 2.01

(1.77, 2.29)

2.60

(2.30, 2.95)

3.11

(2.51, 3.85)

Norgestrel 9 2.26

(1.91, 2.67)

2.54

(2.09, 3.09)

2.93

(2.39, 3.57)

Everolimus 0.75 dosis única 12 4.74

(4.29, 5.25)

27.12

(24.5, 30.1)

16.10

(14.5, 17.9)

Furosemida 20 Dosis única 12 1.42

(1.17, 1.72)

1.08

(1.00, 1.17)

NA

Ketoconazol 400 una vez al día 12 1.15

(1.09, 1.21)

2.17

(2.05, 2.29)

NA

Hidrocodona 5 dosis única 15 1.27

(1.14, 1.40)

1.90

(1.72, 2.10)

NA

Lopinavir/ritonavir 400/100 dos veces al día 6 0.87

(0.76, 0.99)b

0.94

(0.81, 1.10)b

1.15

(0.93, 1.42)b






n



Lopinavir/ritonavirh 800/200 una vez al día 12 0.86

(0.80, 0.93)b

0.94

(0.87, 1.01)b

3.18

(2.49, 4.06)b

Omeprazol 40 una vez al día 11 0.62

(0.48, 0.80)

0.62

(0.51, 0.75)

NA

Pravastatina 10 una vez al día 12 1.37

(1.11, 1.69)

1.82

(1.60, 2.08)

NA

Rosuvastatina 5 una vez al día 11 7.13

(5.11, 9.96)

2.59

(2.09, 3.21)

0.59

(0.51, 0.69)

Rilpivirina 25 una vez al día (en la mañana)i

8 2.55

(2.08, 3.12)

3.25

(2.80, 3.77)

3.62

(3.12, 4.21)

Sirolimus 0.5 dosis únicaj 11 6.40

(5.34, 7.68)c

37.99

(31.5, 45.8)c

19.55

(16.7, 22.9)c

Tacrolimus 2 dosis única 12 3.99

(3.21, 4.97)c

57.13

(45.53, 71.69)c

16.56

(12.97, 21.16)c

a. Atazanavir más 100 mg de ritonavir administrada en la noche, 12 horas después de la dosis de la mañana de

VIEKIRA PAK. b. Se reportan los parámetros de Atazanavir o darunavir o lopinavir c. Parámetros normalizados de dosis reportados. d. 30 mg de ciclosporina se administraron con VIEKIRA PAK y 100mg en el grupo e referencia sin VIEKIRA

PAK.

e. Darunavir administrado con VIEKIRA PAK en la mañana se comparó con darunavir administrado con 100 mg de ritonavir en la mañana.

f. Darunavir administrado con VIEKIRA PAK en la mañana y con 100 mg de ritonavir en la noche fue comparado con darunavir administrado con 100 mg de ritonavir en la mañana y en la noche.

g. Darunavir más 100 mg de ritonavir administrados en la noche, 12 horas después de la dosis de VIEKIRA

PAK comparado con darunavir administrado con 100 mg de ritonavir en la noche. h. Lopinavir/ ritonavir administrado en la noche, 12 horas después de la dosis de la mañana de VIEKIRA PAK i. Se observaron incrementos similares cuando se dosificó rilpivirina en la noche con comida o 4 horas después

de la comida. j. 0.5 mg sirolimus fue administrado con VIEKIRA PAK en el grupo de prueba y 2 mg sirolimus fue administrado

en el grupo de referencia sin VIEKIRA PAK.

NA: No aplica / No disponible; CI: Intervalo de Confianza Las dosis de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir fueron 25 mg, 150 mg y 100 mg. Las dosis de dasabuvir fueron 250 mg o 400 mg (ambas dosis mostraron exposición similar)

El ombitasvir, paritaprevir y ritonavir fueron dosificados una vez al día y el dasabuvir dosificado dos veces al día en todos los estudios anteriores excepto los estudios con gemfibrozilo, ketoconazol y carbamazepina que usaron dosis únicas.




11.4 Microbiología

Mecanismo de Acción VIEKIRA PAK combina tres diferentes agentes antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción y perfiles de resistencia que no se traslapan para dirigirse al VHC en múltiples etapas en el ciclo de vida viral.

Ombitasvir El ombitasvir es un inhibidor de la NS5A del VHC, el cual es esencial para la replicación del ARN viral y el ensamblaje del virión. El mecanismo de acción del ombitasvir ha sido caracterizado basado en la actividad antiviral en cultivos celulares y los estudios de mapeo de resistencia al medicamento.

Paritaprevir El paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC, que es necesaria para el clivaje proteolítico de la poliproteína codificada del VHC (en formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y es esencial para la replicación viral. En un ensayo bioquímico, el paritaprevir inhibió la actividad proteolítica de las enzimas recombinantes de proteasa NS3/4a de los genotipos 1a y 1b del VHC con valores IC50 de 0.18 nM y 0.43 nM, respectivamente.

Dasabuvir El Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC codificada por el gen NS5B, que es esencial para la replicación del genoma viral. En un ensayo bioquímico, el dasabuvir inhibió un panel de polimerasas NS5B de genotipos 1a y 1b, con valores medios de IC50 de 2.8 nM (rango 2.4 nM a 4.2 nM; n=3) y 3.7 nM (rango 2.2 nM a 10.7 nM; n=4), respectivamente. Basado en un estudio de mapeo de resistencia al medicamento de los genotipos 1a y 1b del VHC, el dasabuvir se dirigió al dominio palma de la polimerasa NS5B, y por lo tanto es mencionado como un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B-palma.

Actividad Antiviral

Ombitasvir Los valores EC50 de ombitasvir contra cepas de genotipo 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares de replicones de VHC fueron de 14.1 pM y 5 pM, respectivamente. Los valores medios de EC50 de ombitasvir contra los replicones de VHC conteniendo genes NS5A de un panel de aislados de genotipos 1a y 1b de sujetos sin tratamiento fueron de 0.68 pM (rango 0.35 a 0.88 pM; n = 11) y 0.94 pM (rango 0.74 a 1.5 pM; n = 11), respectivamente.

Paritaprevir Los valores EC50 de paritaprevir contra cepas de genotipo 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares de replicones de VHC fueron de 1.0 nM y 0.21 nM, respectivamente. Los valores medios de EC50 de paritaprevir contra los replicones de VHC conteniendo genes NS3 de un panel de aislados de genotipos 1a y 1b de sujetos sin tratamiento fueron de 0.68 nM (rango 0.43 a 1.87 nM; n = 11) y 0.06 nM (rango 0.03 nM a 0.09 nM; n = 9), respectivamente.




Ritonavir En ensayos de cultivos celulares de replicones de VHC, el ritonavir no mostró un efecto antiviral directo y la presencia de ritonavir no afectó la actividad antiviral del paritaprevir.

Dasabuvir Los valores EC50 de dasabuvir contra cepas de genotipo 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares de replicones de VHC fueron de 7.7 nM y 1.8 nM, respectivamente. Los valores medios de EC50 de dasabuvir contra los replicones de VHC conteniendo genes NS5B de un panel de aislados de genotipos 1a y 1b de sujetos sin tratamiento fueron de 0.6 nM (rango 0.4 nM a 2.1 nM; n = 11) y 0.3 nM (rango 0.2 nM a 2 nM; n = 10), respectivamente.

Actividad Antiviral en Combinación La evaluación de combinaciones pareadas de ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir y ribavirina en ensayos de cultivos celulares replicones de genotipo 1 del VHC no mostró evidencia de antagonismo en la actividad antiviral.

Resistencia En Cultivos CelularesLa exposición de replicones genotipos 1a y 1b del VHC a ombitasvir, paritaprevir o dasabuvir resultó en la aparición de replicones resistentes al medicamento portando sustituciones de amino ácidos en NS5A, NS3, o NS5B, respectivamente. Las sustituciones de aminoácidos en NS5A, NS3, o NS5B, seleccionadas en cultivos celulares o identificadas en estudios clínicos en fase 2b y 3 fueron caracterizadas fenotípicamente en replicones de genotipo 1a o 1b.

Para ombitasvir, en replicones de genotipo 1a del VHC, sustituciones simples M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, y Y93C/H/L/N de NS5A, redujeron la actividad antiviral del ombitasvir en 58 a 67000 veces. En replicones de genotipo 1b, sustituciones simples L28T, L31F/V, y Y93H de NS5A, redujeron la actividad del ombitasvir de 8 a 661 veces. En general las combinaciones de sustituciones asociadas a resistencia de ombitasvir en replicones de genotipo 1a y 1b del VHC redujeron posteriormente la actividad antiviral del ombitasvir.

Para Paritaprevir en replicones de genotipo 1a del VHC, sustituciones simples F43L, R155G/K/S, A156T, y D168A/E/F/H/N/V/Y de NS3 redujeron la actividad antiviral del paritaprevir de 7 a 219 veces. Una sustitución Q80K de NS3 en un replicón de genotipo 1a redujo la actividad antiviral del paritaprevir 3 veces. Las combinaciones de V36M, Y56H, o E357K con sustituciones R155K o D168 redujeron adicionalmente la actividad del paritaprevir de 2 a 7 veces, con respecto a las sustituciones solas R155K o D168 en replicones de genotipo 1a. En replicones de genotipo 1b, sustituciones simples A156T y D168A/H/V de NS3 redujeron la actividad antiviral del paritaprevir de 7 a 159 veces. La combinación de Y56H con sustituciones D168 redujeron adicionalmente la actividad de paritaprevir de 16 a 26 veces con respecto a las sustituciones simples de D168 en replicones de genotipo 1b.

Para dasabuvir en replicones de genotipo 1a del VHC, sustituciones simples C316Y, M414I/T, E446K/Q, Y448C/H, A553T, G554S, S556G/R, y Y561H de NS5B redujeron la actividad antiviral de dasabuvir de 8 a 1472 veces. En replicones de genotipo 1b sustituciones simples C316H/N/Y, S368T, N411S, M414I/T, Y448C/H, A553V, S556G y D559G de NS5B redujeron la actividad antiviral del dasabuvir de 5 a 1569 veces. En Estudios Clínicos




En un análisis combinado de sujetos tratados con regímenes conteniendo ombitasvir, paritaprevir, y dasabuvir con o sin ribavirina (por 12 o 24 semanas) en estudios clínicos de fase 2b y fase 3, se realizaron análisis de resistencia para 64 sujetos que presentaron falla virológica (20 con falla virológica durante el tratamiento y 44 con recidiva post tratamiento). Las sustituciones emergentes durante el tratamiento, observadas en poblaciones virales de estos sujetos se muestran en la tabla 10. Las sustituciones emergentes durante el tratamiento se detectaron en todos los tres blancos (objetivo) del medicamento del VHC en 30/57 (53%) de los sujetos infectados con el VHC genotipo 1a, y 1/6 (17%) de los sujetos infectados con el VHC genotipo 1b.

Tabla 10. Sustituciones de amino ácidos emergentes durante el tratamiento en el análisis combinado de regímenes de VIEKIRA PAK con o sin ribavirina (12 o 24 semanas de duración) en estudios clínicos en fase 2b y fase 3 Blanco (objetivo)

Sustituciones de amino ácidos emergentes Genotipo 1a N= 58a

% (n)

Genotipo 1b N=6 % (n)

NS3 Cualquiera de las siguientes sustituciones de NS3: V36A/M/T, F43L, V55I, Y56H, Q80L, I132V, R155K, A156G, D168(cualquiera), P334S,

S342P, E357K, V406A/I, T449I, P470S, V23A (NS4A)

88 (51) 67 (4)

V36A/M/Tb 7 (4) ---

V55Ib 7 (4) ---

Y56Hb 10 (6) 50 (3)

I132Vb 7 (4) ---

R155K 16 (9) ---

D168 (cualquiera)d 72 (42) 67 (4)

D168V 59 (34) 50 (3)

P334Sb,c 7 (4) ---

E357Kb,c 5 (3) 17 (1)

V406A/Ib,c 5 (3) ---

T449Ib,c 5 (3) ---

P470Sb,c 5 (3) ---

NS4A V23Ab --- 17 (1)

F43Lb, Q80Lb, A156G, S342Pb,c <5% ---

NS5 cualquiera de las siguientes sustituciones de NS5A: K24R, M28A/T/V, Q30E/K/R, H/Q54Y, H58D/P/R, Y93C/H/N

78 (45) 33 (2)

K24R 5 (3) ---

M28A/T/V 33 (19) ---

Q30E/K/R 47 (27) ---

H/Q54Y --- 17(1)

H58D/P/R 7 (4) ---

Y93C/N 5 (3) ---

Y93H --- 33 (2)

NS5B Cualquiera de las siguientes sustituciones de NS5B: G307R, C316Y, M414I/T, E446K/Q, A450V, A553I/T/V, G554S, S556G/R, G558R,

D559G/I/N/V, Y561H

67 (38) 33 (2)

C316Y 4(2) 17 (1)

M414I --- 17 (1)

M414T 5 (3) 17 (1)




Blanco

(objetivo)

Sustituciones de amino ácidos emergentes Genotipo

1a N= 58a

% (n)

Genotipo

1b N=6 % (n)

A553I/T/V 7 (4) ---

S556G/R 39 (22) 17 (1)

D559G/I/N/V 7 (4) ---

Y561H 5 (3) ---

G307R, E446K/Q, A450V, G554S, G558R <5% ---

a. N = 57 para el blanco NS5B. b. Se observaron sustituciones en combinación con otras sustituciones emergentes en NS3 posiciones R155 o D168. c. Posición localizada dominio helicasa NS3.

d. D168A/F/H/I/L/N/T/V/Y.

Persistencia de Sustituciones Asociadas a Resistencia Se evaluó la persistencia de sustituciones de aminoácidos emergentes en el tratamiento de ombitasvir, paritaprevir, y dasabuvir en NS5A, NS3, y NS5B, respectivamente en sujetos infectados con VHC genotipo 1a, en estudios de fase 2 cuyos virus tuvieron al menos una sustitución asociada a resistencia emergente en el tratamiento en el blanco del medicamento y con datos disponibles a través de al menos 24 semanas posteriores al tratamiento. El análisis de la población y la secuencia de nucleótidos clonales (sensibilidad del análisis del 5-10%) se realizó para detectar la persistencia de las poblaciones virales con sustituciones emergentes en el tratamiento.

Para ombitasvir, las poblaciones virales con 1 o más sustituciones emergentes en el tratamiento en NS5A, persistieron en niveles detectables hasta al menos la semana 24 post tratamiento en 24/24 (100%) de los sujetos y hasta la semana 48 post tratamiento en 18/18 (100%) de los sujetos con datos disponibles.

Para Paritaprevir, las poblaciones virales con 1 o más sustituciones emergentes en el tratamiento en NS3, persistieron en niveles detectables hasta al menos la semana 24 post tratamiento en 17/29 (59%) de los sujetos y hasta la semana 48 post tratamiento en 5/22 (23%) de los sujetos. La variante R115K asociada a resistencia permaneció detectable en 5/8 (63%) individuos a la semana 24 post tratamiento y en 1/5 (20%) sujetos a la semana 48 post tratamiento. Las sustituciones D168 asociadas a resistencia permanecieron detectables en 6/22 (27%) de sujetos a la semana 24 y no se detectaron más en la semana 48 post tratamiento.

Para dasabuvir, las poblaciones virales con 1 o más sustituciones emergentes en el tratamiento en NS5B, persistieron en niveles detectables al menos en la semana 24 post tratamiento en 11/16 (69%) sujetos y hasta la semana 48 post tratamiento en 8/15 (53%) sujetos con datos disponibles. El S556G emergente en el tratamiento persistió hasta la semana 48 post tratamiento en 6/9 (67%) pacientes.

Entre los sujetos infectados con VHC genotipo 1b que experimentaron fracaso virológico con un régimen que incluye ombitasvir y paritaprevir, la sustitución NS5A Y93H emergente por tratamiento persistió durante al menos la semana 48 después de tratamiento en 2/2 sujetos, y la sustitución NS3 D168V emergente por tratamiento persistió a través del tratamiento post-semana 24 en 2/4 sujetos, pero ya no era detectable a través de post-tratamiento Semana 48 sujetos (0/4).




La falta de detección de virus conteniendo sustituciones asociadas a resistencia no indica que el virus resistente ya no esté presente en niveles clínicamente significativos. El impacto clínico a largo plazo del surgimiento o persistencia de virus conteniendo sustituciones asociadas a resistencia de VIEKIRA PAK es desconocido.

Efecto de los Polimorfismos del VHC de la Línea Base en la Respuesta al Tratamiento Se realizó un análisis combinado de sujetos en estudios clínicos en fase 3 de ombitasvir, paritaprevir, y dasabuvir con o sin ribavirina para explorar la asociación entre los polimorfismos asociados a resistencia de HCV NS5A, NS3, o NS5B de la línea base y el resultado del tratamiento.

Se analizaron las muestras de línea base de sujetos infectados con VHC genotipo 1a que experimentaron falla virológica (n=47), así como las muestras de un subgrupo de sujetos parejos demográficamente que alcanzaron SVR (n=94), para comparar las frecuencias de polimorfismo asociado a resistencia en estas dos poblaciones. El polimorfismo Q80K de NS3 se detectó en aproximadamente 38% de los sujetos en este análisis y aumentó aproximadamente 2 veces en sujetos con falla virológica comparada con sujetos que alcanzaron SVR. Los polimorfismos asociados a resistencia de ombitasvir en NS5A (datos combinados de todas las posiciones asociadas a resistencia) fueron detectados en aproximadamente 22% de los sujetos en este análisis y de la misma manera aumentaron aproximadamente dos veces en sujetos con falla virológica. Los polimorfismos asociados a resistencia de dasabuvir en NS5B fueron detectados en aproximadamente 5% de los sujetos en este análisis y no aumentaron en sujetos con falla virológica.

En contraste con el análisis del subgrupo de fase 3, no se observó asociación de los polimorfismos de NS3 o NS5A y el resultado del tratamiento en el análisis de sujetos no cirróticos infectados con VHC genotipo 1a (n=174 para NS3 y n=183 para NS5A) que recibieron ombitasvir, paritaprevir, y dasabuvir con o sin ribavirina (por 12 o 24 semanas) en un estudio fase 2b.

No se espera que los polimorfismos del VHC de la línea base tengan un impacto substancial en la probabilidad de alcanzar SVR cuando se usa VIEKIRA PAK como recomendación para pacientes infectados con el VHC genotipos 1a y 1b, con base en las bajas tasas de falla virológica observadas en los estudios clínicos.

Resistencia cruzada Se espera resistencia cruzada por clase entre los inhibidores de NS5A, inhibidores de la proteasa NS3/4A e inhibidores no nucleósidos NS5B-palma. El dasabuvir retuvo la actividad completa contra los replicones del VHC conteniendo una sustitución simple L159F, S282T o V321A de NS5B,, que está asociada con la resistencia a inhibidores de la polimerasa NS5B análogo de nucleós(t)ido. En estudios clínicos de VIEKIRA PAK ningún sujeto que presentó falla virológica tuvo sustituciones emergentes en el tratamiento potencialmente asociadas con resistencia a inhibidores de la polimerasa NS5B análogo de nucleót(s)ido.

El impacto de la experiencia de tratamiento previo con ombitasvir, paritaprevir, o dasabuvir sobre la eficacia de otros inhibidores de NS5A, inhibidores de la proteasa NS3/4A, o inhibidores de NS5B no ha sido estudiada.

De la misma forma la eficacia de VIEKIRA PAK no ha sido estudiada en sujetos en quienes ha fallado el tratamiento previo con otro inhibidor NS5A, inhibidor de la proteasa NS3/4A o inhibidor NS5B.




12. TOXICOLOGIA NO CLINICA

12.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad

Carcinogénesis y mutagénesis Ombitasvir El ombitasvir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos hasta la dosis más alta probada (150 mg por Kg por día).

El estudio de carcinogenicidad de ombitasvir en ratas está en curso.

El ombitasvir y sus mayores metabolitos inactivos humanos (M29 y M36) no fueron genotóxicos en una batería de ensayos in vivo e in vitro, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberraciones cromosómicas usando linfocitos de sangre periférica humana y ensayos in vivo de micronúcleos en ratón.

Paritaprevir, ritonavir El paritaprevir/ritonavir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos hasta la dosis más alta probada (300/30 mg por Kg por día). De la misma forma el paritaprevir/ ritonavir no fue carcinogénico en un estudio de 2 años en ratas hasta la dosis más alta probada (300/30 mg por Kg por día), resultando en exposiciones de paritaprevir aproximadamente 9 veces más altas que la dosis en humanos a 150 mg. El paritaprevir fue positivo en una prueba de aberraciones cromosómicas in vitro usando linfocitos humanos. El paritaprevir fue negativo en el ensayo de mutación bacteriana y en dos ensayos de toxicología genética in vivo. (Prueba de micronúcleos en médula ósea de ratas y prueba Comet en hígado de rata).

Dasabuvir El dasabuvir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos hasta la dosis más alta probada (2000 mg por Kg por día). Similarmente, dasabuvir no fue carcinogénico en un estudio de 2 años en ratas, hasta la dosis más alta (800 mg por kg por día), resultando en exposiciones de dasabuvir aproximadamente 19 veces mayores que aquellas en humanos a 500 mg.

El dasabuvir no fue genotóxico en una batería de ensayos in vivo e in vitro, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberraciones cromosómicas usando linfocitos de sangre periférica humana y ensayos in vivo de micronúcleos en rata.

Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina para obtener información sobre carcinogénesis y mutagénesis.

Trastornos de la Fertilidad

Ombitasvir El ombitasvir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal o sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratones hasta la dosis más alta de 200 mg por Kg por día. Las exposiciones de ombitasvir a esta dosis fue aproximadamente 25 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Paritaprevir/ritonavir




El Paritaprevir/ritonavir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal o sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratas hasta la dosis más alta de 300/30 mg por Kg por día. Las exposiciones de paritaprevir a esta dosis fue aproximadamente 2 a 5 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Dasabuvir El dasabuvir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal o sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratas hasta la dosis más alta de 800 mg por Kg por día. Las exposiciones de paritaprevir a esta dosis fue aproximadamente 16 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada. Si se administra VIEKIRA PAK con ribavirina, remítase a la información para prescribir de ribavirina para obtener información sobre trastornos de la fertilidad.

13. ESTUDIOS CLINICOS 14.14.1 Descripción de los Estudios Clínicos La Tabla 11 presenta el diseño de ensayos clínicos incluyendo diferentes grupos de tratamiento que se realizaron con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina en pacientes con infección crónica 1 de la hepatitis C (VHC) genotipo (GT1). Para una descripción detallada del diseño del ensayo y el régimen y la duración recomendadas [ver Dosis y Administración (2) y Estudios Clínicos (14)].

Tabla 11 Estudios clínicos realizados con VIEKIRA PAK con o sin ribavirina (RBV) en sujetos con infección crónica con el VHC GT1

Estudio Población Grupos del estudio y Duración(número de sujetos tratados)

SAPPHIRE –I(Doble ciego)

GT1 (a y b) TNa sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (473) • Placebo por 12 semanas (158)

SAPPHIRE –II(Doble ciego)

GT1 (a y b) TEb sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (297) • placebo por 12 semanas (97)

PEARL –II(Rótulo abierto)

GT1b TE sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (88) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (91)

PEARL –III(Doble ciego)

GT1b TN sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (210) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (209)

PEARL –IV(Doble ciego)

GT1a TN sin cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por 12 semanas (100) • VIEKIRA PAK por 12 semanas (205)

TURQUOISE-II(abierto)

GT1 (a y b) TN y TE con cirrosis • VIEKIRA PAK + RBV por12 semanas (208) • VIEKIRA PAK + RBV por 24 semanas (172)

TURQUOISE-III (abierto)

GT1bTN y TE con cirrosis compensada

• VIEKIRA PAK por 12 semanas (60)

GARNET(marbete abierto)

GT1b • VIEKIRA PAK (8 semanas)

a. Sin tratamiento previo (treatment-naïve, TN): se definió como un sujeto que no había recibido ningún tratamiento anterior para la infección por VHC

b. Con tratamiento anterior (treatment-experienced, TE): se definió como los que no respondieron al tratamiento previo con pegIFN / RBV.

VIEKIRA PAK con RBV también se evaluó en los dos siguientes estudios:

• Infectados con VHC GT1 receptores de trasplante hepático (CORAL-I) [véase Estudios clínicos (13.5)].

• Los sujetos con VHC GT1 co-infectados con VIH-1 (Turquesa-I) [véase Estudios clínicos (13.6)].




En todos los ensayos clínicos la dosis de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir fue25/150/100 mg una vez al día y la dosis de dasabuvir fue 250 mg dos veces al día. Las dosis de las drogas en VIEKIRA PAK no se ajustaron. Para los sujetos que recibieron RBV, la dosis RBV fue 1000 mg por día para los sujetos de menos de 75 kg o 1.200 mg por día para los sujetos con un peso mayor o igual a 75 kg. Ajustes de la dosis de RBV se llevaron a cabo de acuerdo con el etiquetado RBV. En todos los ensayos clínicos, la respuesta virológica sostenida se definio como ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (<LLOQ) 12 semanas después del final del tratamiento (RVS12). Los niveles plasmáticos de ARN del VHC se midieron usando la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para su uso con el sistema High Pure, excepto GARNET que utilizó COBAS Ampliprep/COBAS TaqMan HCV test v 2.0). El ensayo con High Pure System tuvo un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 IU por mL y el ensayo Ampliprep tuvo un LLOQ de 15 IU por mL. Los resultados para los sujetos que no lograron un RVS12 se registraron como fallo virológico (FV) en tratamiento, recaída post-tratamiento virológico hasta la semana 12 o \ fracaso después del tratamiento debido a otras razones no virológicas (por ejemplo, la interrupción prematura, evento adverso, perdido durante el seguimiento, el consentimiento retirado).

14.2 Resultados de los estudios clínicos en adultos con infección crónica con el VHC genotipo 1a y 1b sin cirrosis.

Sujetos con Infección Crónica con VHC GT 1a sin Cirrosis. Los sujetos con infección del CHC GT1a sin cirrosis tratados con VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas en los estudios SAPPHIRE-I y II y en PEARL –IV [ver Estudios Clínicos (14.1)] tenían una edad media de 53 años (rango 18 a 70), 63% de los sujetos eran hombres; 90% eran blancos; 7% eran negros/afroamericanos; 8% eran Hispanos o latinos, 19% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m2; 55% de los pacientes fueron reclutados en lugares de estados Unidos; 72% tenían genotipo IL28B no-CC; 85% tenían niveles de línea base del VHC ARN de al menos 800.000 UI por mL. La tabla 12 presenta los resultados del tratamiento para los sujetos con y sin tratamientos previos para VHC GT1 tratados con VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas en los estudios clínicos SAPPHIRE-I, PEARL IV y SAPPHIRE-II. Lo sujetos infectados con VHC GT1a sin tratamiento previo con cirrosis tratados con VIEKIRA PAK en combinación con RBV por 12 semanas en PEARL-IV tuvieron una tasa de SVR12 significativamente más alta que los sujetos tratados solo con VIEKIRA PAK (97% y 90% respectivamente , diferencia +7% con intervalo de confianza 95%, +1% a +12%) . VIEKIRA PAK solo no fue estudiado en los sujetos con tratamiento previo con infección de GT1a. En SAPPHIRE I y SAPPHIRE II, ningún sujeto con placebo alcanzó un VHC ARN <25 UI/mL durante el tratamiento.

Tabla 12. SRV12 para Sujetos Infectados con VHC Genotipo 1a sin Cirrosis sin tratamiento previo o con tratamiento previo de PegINF/RBV.

VIEKIRA PAK con RBV por 12 semanas % (n/N)

GT1a sin tratamiento previoSAPPHIRE-I SVR12

Resultado para sujetos sin SVR12 (VF) falla virológica durante el tratamiento

Recidiva Otros

96% (308/322)

<1% (1/322) 2% (6/314) 2% (7/322)

PEARL-IV SVR12 97% (97/100)




Resultado para sujetos sin SVR12(VF) falla virológica durante el tratamiento

Recidiva Otros

1% (1/100) 1% (1/98)

1% (1/100) GT1a con tratamiento previo

SAPPHIRE-II SVR12Resultado para sujetos sin SVR12

(VF) falla virológica durante el tratamiento Recidiva

Otros

96% (166/173)

0% (0/173) 3% (5/172) 1% (2/173)

SVR12 por tratamiento previo con pegIFNSin Respuesta

Respuesta parcial Recidiva

95% (83/87) 100% (36/36) 94% (47/50)

Sujetos con infección crónica por VHC GT1b Sin Cirrosis Los sujetos con infección por VHC GT1b sin cirrosis fueron tratados con VIEKIRA PAK con o sin RBV por 12 semanas en PEARL II y III [Ver estudios Clínicos (14.1)]. Los sujetos tenían una edad media de 52 años (rango 22 a 70); 47% de los sujetos eran hombres; 93% eran blancos; 5% eran negros /afroamericanos; 2% eran hispanos o latinos; 21% tenían un índice de masa corporal de al menos 30 Kg por m2; 21% de los pacientes fueron reclutados en lugares de estados Unidos; 83% tenían genotipo IL28B (rs12979860)no-CC; 77% tenían niveles de VHC ARN de al menos 800.000 UI/ ml.

La tasa de SRV para los sujetos infectados con VHC GT1b sin cirrosis tratados con VIEKIRA PAK sin RBV por 12 semanas en PEARL II (con tratamiento previo: sin respuesta, n=32; respuesta parcial, n=26; recidiva, n=33) y PEARL III (sin tratamiento previo n=209) fue del 100%.

GARNET – Genotipo 1b, sin exposición previa al tratamiento

GARNET fue un estudio de marbete abierto, de un solo brazo, multicéntrico, que evaluó la eficacia y la seguridad de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir administrados durante 8 semanas en adultos infectados por HCV del genotipo 1b sin exposición previa al tratamiento y sin cirrosis.

Los sujetos tratados (N = 166) tenían una edad mediana de 53 años (rango: 22 a 82); 56.6% eran de sexo femenino, 3.0% eran de raza asiática, 0.6% eran de raza negra, 14.5% tenían un índice de masa corporal por lo menos de 30 kg por m2, 68.5% tenían el genotipo IL28B no CC, 7.2% tenían HCV RNA basal por lo menos de 6,000,000 IU por mL, 9% tenían fibrosis avanzada (F3) y 98.2% tenían infección por HCV del genotipo 1b (un sujeto tenía el genotipo 1a, otro sujeto tenía el genotipo 1d y otro más tenía el genotipo 6).

La Tabla 14 muestra las tasas de RVS12 para los sujetos infectados por el genotipo 1b sin exposición previa al tratamiento y sin cirrosis que recibieron Viekira Pak durante 8 semanas en el estudio GARNET.

Tabla 13. RVS12 para los sujetos infectados por el genotipo 1b que no tenían exposición previa al tratamiento y no presentaban cirrosis

Resultado del Tratamiento Viekira Pak por 8 semanas

% (n/N)

SVR12 F0-F3 98.2% (160/163)a

SVR12 F0-F2 99.3% (147/148)b




Resultado para los sujetos sin RVS12

VF en el tratamientoc 0% (0/163)

Recaídad 1.2% (2/161)

Otroe 0.6% (1/163)

VF = falla virológica.

a. Excluye a tres sujetos sin infección por el genotipo 1b. b. Excluye a los pacientes con F3, para los cuales la tasa de RVS fue de 86.6% (13/15) a causa de dos recaídas. c. El VF en el tratamiento se definió como HCV ≥15 IU/mL confirmado después de HCV RNA <15 IU/mL durante el

tratamiento, aumento confirmado de 1 log10 IU/mL en HCV RNA desde el nadir o HCV RNA persistentemente ≥15 IU/mL con al menos 6 semanas de tratamiento.

d. La recaída se definió como un nivel confirmado de HCV RNA ≥15 IU/mL post-tratamiento antes o durante la ventana de RVS12 entre los sujetos con HCV RNA <15 IU/mL en la última observación después de al menos 51 días de tratamiento.

e. “Otro” incluye sujetos que no lograron RVS12 pero tampoco experimentaron VF en el tratamiento o recaída (por ejemplo, valores faltantes de HCV RNA en la ventana de RVS12).

14.3 Resultados de los Estudios Clínicos en Adultos con Infección Crónica con VHC Genotipo 1a y 1b con Cirrosis Compensada.

VIEKIRA PAK con y sin ribavirina se evaluó en dos ensayos clínicos en pacientes con cirrosis compensada. El TURQUOISE-II fue un estudio de rótulo abierto que reclutó 380 sujetos infectados con VHC GT1 con cirrosis y disfunción hepática (Child-Pugh A) quienes no habían recibido tratamiento previo o que no alcanzaron el SVR con el tratamiento previo de PegIFN/RBV. Los sujetos fueron aleatoriamente escogidos para recibir VIEKIRA PAK en combinación con RBV por 12 o 24 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados tenían una edad promedio de 58 años (rango 21 a 71); el 70% de los sujetos eran hombres, 95% eran blancos, 3% negros /afroamericanos; 12% fueron hispanos o latinos; el 28% tuvo un índice de masa corporal de al menos 30Kg por m2; 43% de los pacientes fueron reclutados en lugares de Estados Unidos; 82% tenían genotipo IL28B (rs12979860) no-CC; 86% tenían niveles de VHC ARN en la línea base de al menos 800.000 UI/mL; 69% tuvieron infección por VHC GT1a; 31% tuvieron infección por VHC GT1b; 42% no tuvieron tratamiento previo, 36% no tuvieron respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV; 8 %tuvieron respuestas parciales al tratamiento previo con pegIFN/RBV; 14% tuvieron recidivas al tratamiento previo con pegIFN/RBV; 15% tuvieron recuentos de plaquetas de menos de 90 x 109 por L; 50% tuvieron albúmina menor de 4.0 mg por dL. TURQUOISE-III fue un ensayo abierto que incluyó a 60 sujetos infectados por el VHC GT1b con cirrosis e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) con o sin tratamiento previo o no alcanzaron una RVS con el tratamiento previo con pegIFN/RBV. Los sujetos recibieron VIEKIRA PAK sin RBV durante 12 semanas. Los sujetos tratados tenían una edad media de 61 años (rango 26 a 78); incluyendo 45% sin tratamiento previo y el 55% con tratamiento previo con pegIFN/RBV; 25% eran ≥ 65 años; 62% eran hombres; 12% eran Negro; 5% eran hispanos o latinos; 28% tenía un índice de masa corporal de al menos 30 kg por m2; 40% de los pacientes se inscribieron en los sitios de los Estados Unidos; 22% tenían recuentos de plaquetas de menos de 90 x 109 por litro; 17% tenían albúmina de menos de 35 g/L; 92% tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI por ml; 83% tenían IL28B (rs12979860) no genotipo CC.

La Tabla 13 presenta los resultados del tratamiento para sujetos infectados con GT1a- y GT1b no tratados previamente o con tratamiento previo. En los sujetos infectados con GT1a, la diferencia de la tasa total de SVR12 entre 24 y 12 semanas de tratamiento con VIEKIRA PAK fue +6% con intervalo de confianza 95%, -0.1% a +13% con diferencias variables por la historia del tratamiento previo.




Tabla 14. TURQUOISE-II y TURQUOISE III: SVR12 para Sujetos con Infección Crónica del VHC Genotipo 1 con Cirrosis compensada sin Tratamiento Previo o con Tratamiento Previo con pegIFN/RBV

GT1a(TURQUOISE II)

GT1b(TURQUOISE III)

VIEKIRA PAK con RBV por 24 semanas

% (n/N)

VIEKIRA PAK con RBVpor 12 semanas

% (n/N)

VIEKIRA PAK sin RBV por 12 semanas

% (n/N) SVR12 Resultado para sujetos sin SVR12

95% (115/121) 89% (124/140) 100% (60/60)

VF durante el tratamiento 2% (3/121) <1% (1/140) 0Recidiva 1% (1/116) 8% (11/135) 0

Otros 2% (2/121) 3% (4/140) 0

SVR12 sin tratamiento previo 95% (53/56) 92% (59/64) 100% (27/27)

SVR12 por tratamiento previo con pegIFN

100% (33/33)

Sin Respuesta 93% (39/42) 80% (40/50) 100% (7/7)Con Respuesta Parcial 100% (10/10) 100% (11/11) 100% (5/5)

Con Recidiva 100% (13/13) 93% (14/15) 100% (3/3)

14.4 Efecto de las Reducciones de Dosis de Ribavirina en SVR12 Siete por ciento de los sujetos (101/1551) tratados con VIEKIRA PAK con RBV tuvieron un ajuste de dosis de RBV debido a baja del nivel de hemoglobina; de estos, el 98% (98/100) alcanzó un SVR12.

14.5 Estudio Clínico de Receptores Seleccionados de Trasplante de Hígado (CORAL-I) Se administró VIEKIRA PAK con RBV por 24 semanas a 34 receptores de trasplante de hígado infectados con VHC GT1 que tenían por lo menos 12 meses post trasplante al momento del reclutamiento con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de fibrosis Metavir de F2 o menos). La dosis inicial de RBV se dejó a discreción del investigador con 600 a 800 mg por día siendo el rango de dosis más frecuentemente seleccionado al inicio y al final del tratamiento con VIEKIRA PAK.

De los 34 sujetos (29 con infección del VHC GT1a y con infección del VHC GT1b) reclutados, (97%) alcanzaron SVR12 (97% en sujetos con infección GT1a y 100% de los sujetos con infección GT1b). Un sujeto con infección del VHC GT1a tuvo recidiva post tratamiento.

14.6 Estudio Clínico en Sujetos con Co-infección de VHC/VIH-1 (TURQUOISE-I) En un estudio clínico de rótulo abierto 63 sujetos con infección del VHC GT1 co-infectados con VIH-1 fueron tratados por 12 o 24 semanas con VIEKIRA PAK en combinación con RBV. Los sujetos estaban en un régimen de terapia antirretroviral (TAR) para VIH-1 estable que incluía fumarato de disoproxilo de tenofovir más emtricitabina o lamivudina administrado con raltegravir o con atazanavir potenciado con ritonavir. Los sujetos con atazanavir pararon el componente ritonavir de su régimen TAR para HIV-1 una vez iniciaron el tratamiento con VIEKIRA PAK en combinación con RBV. El atazanavir fue tomado con la dosis de la mañana de VIEKIRA PAK. El componente ritonavir del régimen TAR del VIH-1 se reinició después de terminar el tratamiento con VIEKIRA PAK y RBV.

Los sujetos tratados tenían una edad media de 51 años (rango 31 a 69); 24% de los sujetos eran negros; 81% de los sujetos tenían genotipo IL28B(rs12979860) no-CC; 19% de los sujetos tenían cirrosis compensada; 67% de los sujetos no tuvieron tratamiento previo para VHC; a 33% de los sujetos les había fallado el tratamiento previo con pegIFN/RBV; 89% de los sujetos tenían infección del VHC genotipo 1a.




Las tasas SVR12 fueron de 91% (51/56) para sujetos con infección del VHC GT1a y 100% (7/7) para aquellos con infección del VHC GT1b. De los 5 sujetos que no tuvieron respuesta, 1 tuvo brote viral, 1 descontinuó el tratamiento, 1 tuvo recidiva y dos sujetos tuvieron evidencia de reinfección de VHC post tratamiento. Se confirmó que un sujeto tuvo >400 copias/mL del ARN VIH-1 durante el período post tratamiento. Este sujeto no tuvo evidencia de resistencia al régimen TAR. Ningún sujeto cambio su régimen TAR debido a pérdida de supresión del ARN HIV-1 en plasma.

Durabilidad de la Respuesta En un estudio clínico de rótulo abierto, 92% de los sujetos (526/571) que recibieron varias combinaciones de antivirales de acción directa incluidos en VIEKIRA PAK con o sin RBV alcanzaron SVR12 y 99% de los que alcanzaron SVR12 mantuvieron su respuesta hasta 48 semanas post tratamiento (SVR48).

14. PRESENTACIÓN COMERCIAL /ALMACENAMIENTO Y MANEJO

VIEKIRA PAK se dispensa en caja mensual, para un total de 28 días de terapia. Cada caja mensual contiene cuatro cajas semanales. Cada caja semanal contiene siete empaques de dosis diaria. Cada empaque a prueba de niños de dosis diaria contiene cuatro tabletas, dos tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir 12.5/75/50 mg y dos de dasabuvir tabletas 250mg, e indica qué tabletas deben tomarse en la mañana y en la noche. Las tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir 12.5/75/50 mg son rosadas, recubiertas, oblongas, biconvexas, con “AV1” grabado en una cara. Las tabletas de dasabuvir son beige, recubiertas, ovaladas, con “AV2” grabado en una cara.

Almacenar a temperatura no mayor a 30°C.

13. INFORMACION DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE

Aconsejar al paciente de que lea la Guía de medicación.

Informar al paciente que revise la Guía de medicación para Ribavirina [ver Advertencias y Precauciones (5.4)].

Riesgo de reactivación del virus de la Hepatitis B en pacientes coinfectados con HCV y HBV Informar a los pacientes de que durante o después del tratamiento de la infección por VHC puede ocurrir la reactivación del VHB en pacientes coinfectados con VHB. Aconsejar a los pacientes de que le indiquen a su proveedor de salud si tienen un historial de infección por el virus de la hepatitis B [ver Advertencias y precauciones (5.1).]

Riesgo de Elevación de la ALT o Descompensación Hepática e Insuficiencia Hepática Indicar al paciente que vigile los signos tempranos de alerta de inflamación o insuficiencia hepática tales como fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómito así como signos tardíos como ictericia, la aparición de confusión mental, hinchazón abdominal, decoloración de heces y consultar a su médico sin demoras si cualquiera de estos síntomas ocurre. [Ver Advertencias y Precauciones (5.2 y 5.3) y Reacciones Adversas (6)].




Embarazo Aconsejar al paciente tomando VIEKIRA PAK con ribavirina de evitar el embarazo durante el tratamiento y por 6 meses después de parar de tomar la ribavirina. Informar a los pacientes de notificarle a su médico inmediatamente en caso de embarazo. [Ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]

Interacciones Medicamentosas Informar a los pacientes que VIEKIRA PAK puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto los pacientes deben ser aconsejados de reportar a su médico, el uso de cualquier medicamento con o sin prescripción o productos herbales [ver Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.5), e Interacciones medicamentosas (7)].Informar a las pacientes que los anticonceptivos que contienen etinilestradiol están contraindicados con VIEKIRA PAK [ver Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.3)].Administración

Aconsejar a los pacientes a tomar VIEKIRA PAK todos los días a la hora programada regularmente con una comida sin tener en cuenta el contenido de grasa o de calorías [ver Dosis y Administración (2.1)].Informar a los pacientes de que es importante que no se pierda o se salte ninguna dosis y tomar VIEKIRA PAK durante el tiempo que es recomendado por el profesional de la salud.

Instruir al paciente de no tomar más de la dosis prescrita de VIEKIRA PAK para ajustar una dosis omitida.

Manufacturado por: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Tabletas Recubiertas: Fournier Laboratories Ireland Limited. Cork, Irlanda.

Dasabuvir Tabletas Recubiertas: AbbVie Ireland NL B.V. Sligo, Irlanda.

Acondicionado por: AbbVie Inc. North Chicago, Estados Unidos.

REFERENCIAS

• AbbVie Inc, USA. 2016. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Tablets and Dasabuvir Tablets Company Core Data Sheet, CCDS 04891116.

• U.S. Food and Drug Administration. Viekira Pak (ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets; dasabuvir tablets) co-packaged for oral use, Prescribing Information, revised 03/2017. Reference ID:4073521 .

Fecha de revisión: Noviembre 2017

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