Normas para clasificación de Salas Limpias€¦ · Normas para Clasificación de Salas Limpias Evolución de la Federal Standard 209 1963 - FS 209A: 3 clases: 100.000; 10.000; 100

Normas para clasificación de Salas Limpias

Q.F. Wily Jara

¿Por qué la preocupación por las partículas?

Relación entre el tamaño típico del polvo, de las bacterias y los virus

Virus (0,006µm

a 0,03µm)

Partícula de

polvo(0,5µm a

500µm)

Bacteria

(0,2µm a

2µm)

El polvo es el transporte de las bacterias

En un intento por mejorar la relación entre el conteo de partículas no viables y la posible presencia de contaminación por partículas viables ,la UE GMP Anexo 1 requiere una atención particular a las partículas que son de 5 micrones o más grandes. Es ampliamente aceptado que la probabilidad de que un microbio este flotando libremente en el aire sin ataduras a nada es muy poca. La lógica detrás de seguimiento de las partículas de 5 micras es que una partícula no viables de este tamaño podría estar llevando una partícula viable.

Relación entre el conteo de partículas

viables y no viables

Fuentes de contaminación

Porcentaje de distribución de las fuentes de contaminación

Es importante tener en cuenta la contaminación del personal, la que

contribuye considerable en 30% del total de la contaminación en la sala

limpia.

Según la autoridad de aplicación, pueden ser mandatorias o recomendaciones

Generales Federal Standard (obsoleto) ISO 14644

Especificas: GMP

FDA Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced byAseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice(Setiembre 2004)

EU Guide To Good Manufacturing Practice, Annex 1(Febrero 2008) WHO – World Health Organization, Technical Report 961, Forty-

fifth report, 2011 USP <797> - Preparación Magistral – Preparaciones Estériles

(Desde USP 27, 2004) DIGEMID Guía de Buenas Practicas de Manufactura,1999

Normas para Clasificación de Salas Limpias

Las normas no dicen mucho … pero

Las regulaciones de GMPs generalmente describe los resultados a obtenerse pero no como obtenerlos.

Las regulaciones tienen términos como “eficaz”, “apropiado”, “adecuado”, “satisfactorio” que requiere experiencia para interpretarlos.

Le da la libertad a la industria para mejorar y "saltarse" en mejora ( "c" en cGMPs siempre los cambios)

Parenterales han sido la fuerza impulsora para salas limpias

Federal Standard 209,reseña histórica

El primer estándar de clasificación data de 1961 y recibe el

nombre Technical Manual (T.O.) 00-25-203. Este estándar

se debe a la fuerza aérea norteamericana.

Posteriormente, en 1963, aparece el estándar que más

influencia ha tenido en los posteriores sistemas de

clasificación, el Federal Standard 209 .

Normas para Clasificación de Salas

Limpias


Evolución de la Federal Standard 209

1963 - FS 209A: 3 clases: 100.000; 10.000; 100 (Versión civil de la norma militar).

1963 -FS 209B: Se convirtió el documento de coordinación (FS 209A) en la versión aceptada que se mantuvo por 25 años.

1987 - FS 209C: 6 clases.

1988 - FS 209D: Se aprueba la anterior con correcciones: Clases 100.000; 10.000; 1.000; 100; 10; 1; para partículas de > 0,5 µm.

1992 -FS 209E: Se redefinen las clases con inclusión del sistema métrico y se definen exhaustivamente todas las condiciones y mediciones de la clasificación. Esta norma se convierte en la base para la posterior elaboración del estándar internacional ISO 14644.

La norma FS 209E fue cancelado en Noviembre de 2001 y reemplazado en los

Estados Unidos por los estándares internacionales ISO 14644-1 y 14644-2.


FDAEMA


FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Producedby Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice, Setiembre 2004

FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced byAseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004

Principio: Esta guía tiene el propósito de ayudar a los fabricantes a cumplir los requerimientos de las normas de las buenas prácticas de manufactura vigentes (cGMP) (21 CFR, partes 210 y 211) cuando se elaboran medicamentos estériles y productos biológicos usando procesamiento aséptico.

Atención: Este documento se considera como un

conjunto de recomendaciones que no es

legalmente exigible. Refleja el pensamiento de

la FDA sobre estos temas.

Sólo pueden exigirse los requisitos regulatorios o

legales citados específicamente (CFR)

Fue desarrollado la CDER (Center fo Drug

Evaluation and Research)


Temario:

I. Introducción

II. Antecedentes

III. Alcance

IV. Edificios e instalaciones

V. Personal, Entrenamiento, calificación y monitoreo

VI. Componentes y envases / tapas

VII. Control de endotoxinas

VIII. Limitaciones de tiempo

IX. Validación del procesamiento aséptico y esterilización

X. Controles de laboratorio

XI. Ensayos de esterilidad

XII. Revisión del registro de lote: Documentación de control de proceso

Apéndice 1: Aisladores de procesamiento aséptico

Apéndice 2: Tecnología de Soplado-Llenado-Sellado

Apéndice 3: Procesamiento previo a las operaciones de llenado y sellado.


Temario:

IV. Edificios e instalaciones

Las áreas separadas o definidas de una operación en una planta de procesamiento aséptico deben controlarse para alcanzar diferentes grados de limpieza del aire, dependiendo de la naturaleza de la operación.

El diseño de un área dada involucra la satisfacción de criterios microbiológicos y de partículas como se define mediante el equipamiento, componentes y el producto expuesto, así como también las actividades operativas que se conducen en el área.

Los parámetros de control de la Sala Limpia deben estar apoyados por los datos microbiológicos y de partículas obtenidos durante los estudios de calificación.


Tabla 1 – Clasificaciones de Aire

FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Producedby Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004

Notas :

(a) Todas las clasificaciones se basan en los datos medidos en la ubicación adyacente de los materiales / artículos expuestos durante los períodos de actividad.

(b) Las designaciones ISO 14644-1 proveen valores uniformes de concentración de partículas para áreas limpias en múltiples industrias. Una concentración de partículas ISO 5 es igual a la Clase 100 y aproximadamente igual a EU Grado A


Notas :

(c) Los valores representan los niveles recomendados de calidad ambiental. Usted puede hallar apropiado establecer niveles alternativos de acción microbiológica debidos a la naturaleza de la operación o el método de análisis.

(d) Es opcional el uso adicional de las placas de sedimentación.

(e) Las muestras de ambientes de Clase 100 (ISO 5), no deberán producir normalmente contaminantes microbiológicos.


Se consideran dos Salas Limpias de particular importancia para la calidad

del producto farmacéutico estéril:

• El área crítica

• Las áreas limpias de apoyo asociadas al área crítica


El área crítica

Un área crítica es aquella en la que el producto farmacéutico esterilizado, los envases y los tapones, están expuestos a las condiciones ambientes las cuales deben diseñarse para mantener la esterilidad del producto.

Las actividades realizadas en tales áreas incluyen las manipulaciones (p.ej., conexiones asépticas, agregados de ingredientes estériles) de los materiales estériles, previas y durante las operaciones de llenado y cierre.

Las mediciones para confirmar la limpieza del aire en las áreas críticas deben tomarse en las ubicaciones donde hay mayor riesgo potencial para el producto esterilizado expuesto, los envases y los tapones. Debe hacerse en una orientación que demuestra que se obtiene una muestra significativa.


El área crítica

Debe hacerse un monitoreo regular. Recomendamos realizar un monitoreo de partículas no viables con un sistema remoto de conteo.

Algunas operaciones pueden generar altos niveles de partículas de producto (p. ej., polvo), que no ponen en riesgo de contaminación de producto. Puede no ser posible medir calidad de aire dentro de 1 ft (0.3 m) de distancia por lo que se debe muestrear de modo de caracterizar el nivel verdadero de la contaminación particulada extrínseca.


Las áreas limpias de apoyo asociadas al área crítica

Tienen varias clasificaciones y funciones (preparación, almacenamiento o transferencia de componentes no estériles, productos formulados, materiales en proceso, equipos y envases / tapas.

Están correctamente diseñadas cuando minimizan el nivel de contaminantes del producto final y controlan la carga microbiana (bioburden) de los artículos y componentes que son subsiguientemente esterilizados.

La FDA recomienda que el área que rodea inmediatamente a la línea de procesamiento aséptico cumpla como mínimo los estándares de una Clase 10,000 (ISO 7) bajo condiciones dinámicas.

Un área de Clase 100,000 (ISO 8) es apropiada para las actividades menos críticas (p.ej., limpieza de equipos)


• Separación de áreas limpias

Segregación de contaminación mediante presión diferencial entre áreas.

Usualmente 10 a 15 Pa entre áreas de diferente clasificación (con puertas cerradas)

El tiempo en que las puertas quedan abiertas debe controlarse estrictamente.

La FDA recomienda monitorear continuamente la presión diferencial a lo largo de cada turno y el registro frecuente de datos. Todas las alarmas deben documentarse y las desviaciones, investigarse.

Las renovaciones de aire son importantes para el diseño. Para un área de Clase 100,000 (ISO 8), 20 renovaciones son típicamente aceptables.


Filtros HEPA

Debe mantenerse la integridad para asegurar las condiciones asépticas.

Los ensayos de integridad deben realizarse dos veces por año para el cuarto de procesamiento aséptico.

También deben ensayarse por pérdidas los filtros instalados en los túneles y estufas de despirogenado.

Los ensayos de integridad deben incluir un aerosol de desafío en concentración adecuada, corriente arriba del filtro ensayado.

Verificar con un fotómetro de 1 cfm. Se considera pérdida a la lectura del 0.01% respecto de la concentración de desafío.


Filtros HEPA

También deben monitorearse periódicamente los atributos del filtro, tales como la uniformidad de velocidad (0.45 m/s ± 20%). La velocidad se mide a 15 cm de la cara del filtro y al nivel próximo a la superficie de trabajo en el área crítica.

Los trabajos se pueden contratar como servicios externos pero el elaborador de productos farmacéuticos es el responsable de asegurar que las especificaciones de equipos, los métodos de ensayo y los criterios de aceptación estén definidos y que las actividades esenciales de certificación se realicen satisfactoriamente.


EU GMP Annex 1

EU Guide to Good Manufacturing Practice For Medicinal Products; Anexo 1: Manufactura de productos medicinales estériles

Principio: La manufactura de productos estériles está

sujeta a requerimientos especiales para minimizar

riesgos de contaminación microbiológica y de

contaminación particulada y de pirógenos.

Nota: Estas recomendaciones no establecen métodos

detallados

Para determinar la limpieza microbiológica y en

partículas del aire, superficies, etc. Se debe referir a

estándares tales como los ISO.

Generalidades:

La elaboración de productos estériles debe realizarse en Salas Limpias.

Las diversas operaciones (preparación de producto y llenado) deben llevarse a cabo en áreas separadas dentro de Salas Limpias.

Las Salas Limpias para la manufactura de productos estériles, se clasifican de acuerdo con las características requeridas del ambiente.

Para cumplir con las condiciones “en operación”, estas áreas deben diseñarse para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire en el estado de ocupación “at-rest”.

Los estados “operativo” y “at rest”, deben definirse para cada Salas Limpias o conjunto de Salas Limpias.

Para la manufactura de productos medicinales estériles, se distinguen 4 grados.



Condiciones “At Rest” e “In Operation”

En el orden de alcanzar “in operation” condiciones, estas áreas deberían ser diseñadas para alcanzar ciertas especificas niveles de limpieza de aire en el estado de ocupación “at rest”.

El estado “at rest” es la condición donde la instalación esta instalando y operando, con equipo de producción completa pero no con personal presente operando. La condición “At Rest” debe ser alcanzada en 15 a 20 minutos después que las operaciones han cesado.

El estado “in-operation” es la condición donde la instalación esta funcionando en un modo de operación definido con un especifico número de personal trabajando.


EU GMP Limites 2008

NUEVO Cláusulas generales 4 - 7

Cláusula general 4 cont.

Mínimo volumen de 1m3 por localización, para conseguir los requerimientos de probabilidad en el conteo de partículas del standard ISO14644-1.

No usar tubos de muestreo durante la certificación.

El Grado A es esencialmente una ISO Clase 4.8 basado sobre el límite de partículas de 5.0 um .

International Standard ISO 14644

Cleanrooms and associated

controlled environments

(Salas Limpias y ambientes

controlados asociados)

International Standard ISO 14644-1

Standard Internacional ISO 14644

ISO 14644 consiste de las siguientes partes, bajo el titulo general de áreas limpias y ambientes controlados asociados :

Parte 1 : Clasificación de la limpieza de aire

Parte 2 : Especificaciones para las pruebas y monitoreo para probar el continuo cumplimiento con ISO 14644-1

Parte 3 : Métodos de prueba

Parte 4 : Diseño, construcción y puesta en marcha

Parte 5 : Operación

Parte 6 : Vocabulario

Parte 7 : Dispositivos de separación (campanas de aire limpio, caja de guantes, aisladores y mini-ambientes)

Parte 8 : Clasificación de la contaminación aerotransportada molecular

ISO 14644–1:1999Clasificación de la limpieza de aire

Sala limpia (Cleanroom)

“Un cuarto en la cual la concentración de partículas aerotransportadas es controlada, y la cual esta construida y usada en una manera que minimiza la introducción, generación, y retención de partículas dentro del cuarto y en la cual otros parámetros relevantes, como por ejemplo temperatura, humedad, y presión, son controlados tanto como sea necesario”

Zona limpia

“Espacio dedicado en la cual la concentración de partículas aerotransportadas esta controlada, y la cual esta construida y usada en una manera que minimiza la introducción, generación, y retención de partículas dentro de la zona y en la cual otros parámetros relevantes, como por ejemplo temperatura, humedad, y presión, son controlados tanto como sea necesario”

Nota : Esta zona podría ser cerrada o abierta y podría ser o no ser localizada dentro de una Sala Limpia.

ISO 14644–1:1999Clasificación de la limpieza de aire

3.2 Número de clasificación

(Ecuación 1)

Cn representa la máxima concentración permitida (en partículas/m3 de aire) de partículas aerotransportadas que son iguales o mas grandes que el tamaño de partícula considerado; Cn es redondeado al más cercano número entero.

N es el numero de clasificación ISO, la cual no debería de exceder del valor 9. Intermediarios números de clasificación ISO podrían ser especificados, con 0.1 el mas pequeño incremento permitido de N.

D es el tamaño de partícula considerado en μm

0.1 es una constante con una dimensión en μm

ISO 14644-1:1999 - Tabla 1

Clases seleccionadas de limpieza de partículas portadas en aire,

para áreas y zonas limpias

ISO

Número de

clasificación (N)

Límites de máxima concentración( Partículas/m3 de aire) para partículas iguales o

mayores que los tamaños considerados abajo (los límites se calcularon de acuerdo con la

ecuación 3.2)

>= 0.1µm >= 0.2µm >= 0.3µm >= 0.5µm >= 1µm >= 5.0µm

ISO Clase 1 10 2

ISO Clase 2 100 24 10 4

ISO Clase 3 1000 237 102 35 8

ISO Clase 4 10000 2370 1020 352 83

ISO Clase 5 100000 23700 10200 3520 832 29

ISO Clase 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293

ISO Clase 7 352000 83200 2930

ISO Clase 8 3520000 832000 29300

ISO Clase 9 35200000 8320000 293000

Estándares ISO 14644: Salas Limpias y

ambientes controlados asociados

TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments

(Comité Técnico 209: Áreas limpias y ambientes controlados asociados)

Estandarización de equipos, facilidades y métodos operacionales para áreas limpias (.cleanrooms.) y ambientes controlados asociados.

Esto incluye: los límites de procedimientos, límites operativos y procedimientos de ensayos para alcanzar los atributos deseados que minimicen la micro contaminación.

Los tópicos de interés son las partículas no viables, partículas viables, limpieza superficial, perfiles de temperatura y de humedad del cuarto, patrones de flujo de y velocidades, perfiles de vibración del cuarto, niveles de iluminación del cuarto, fugas de infiltración del cuarto, procedimientos del personal, vestimenta del personal del área limpia, preparación de los equipos y cualquier otro tópico relacionado con la optimización de las operaciones de las áreas limpias.

Reporte 45 de la organización mundial de la salud(OMS)

WHO expert committe on specifications for pharmaceutical

preparation Forty-fifth report, 2011

El detalle de los métodos para determinar limpieza de aire microbiológica y de partículas, superficies, no esta dado aquí. La referencia se debe hacer a otras guías tales como las farmacopeas Europea, Japonesa y la de Estados Unidos, o en documentos publicados por el Comité Europeo para la estandarización y la organización internacional de estandarización (ISO).

Comparación de diferentes sistemas de

clasificación de partículas aéreas para Salas

Limpias.

La FDA clasifica las áreas solo para partículas de 0,5µm y en estado operativo

Sistema de clasificación del aire en la fabricación

de productos estériles-DIGEMID MINSA

Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos, Ministerio de salud, dirección general de medicamentos, insumos y drogas (DIGEMID) ,1999Productos Farmacéuticos Estériles

¿Preguntas?

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