NUEVAS FORMULACIONES LIQUIDAS ESTABLES A · PDF filedel ácido ascórbico actualmente preferido es el ascorbato sódico. Los derivados con función tiol preferidos son la ... de semi-síntesis

19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

11© Número de publicación: 2 201 31651© Int. Cl.7: A61K 31/165

A61K 47/12A61K 47/20A61K 47/02A61K 47/26

12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86© Número de solicitud: 97936739 .886© Fecha de presentación: 05.08.199787© Número de presentación de la solicitud: 085832987© Fecha de publicación de la solicitud: 19.08.1998

54© Título: Nuevas formulaciones líquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparación.

30© Prioridad: 05.08.1996 FR 96 09858

45© Fecha de publicación de la mención BOPI:16.03.2004

45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:16.03.2004

73© Titular/es: SCR Pharmatop5, rue D’Angiviller78000 Versailles, FR

72© Inventor/es: Dietlin, François yFredj, Danièle

74© Agente: Gil Vega, Víctor

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E

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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN

Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparación.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones antiálgicas líquidas, estables, a base de paracetamol,asociado o no con un derivado analgésico.

Es conocido, desde hace muchos años y particularmente por un artículo de FAIRBROTHER J.E., titulado: Aceta-minophen, aparecido en Analytical Profiles of Drug Substances (1974), volumen 3, Páginas 1-109, que el paracetamolcolocado en medio húmedo, y a mayor abundamiento igualmente cuando se encuentra en solución acuosa, es suscepti-ble de experimentar una hidrólisis para formar p-amino-fenol, así mismo susceptible de degradarse en quinona-imina.La velocidad de degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Por otro lado, se hadescrito ya ampliamente la inestabilidad del paracetamol en solución acuosa en función del pH de la solución. Así,según el artículo “Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol” (KOSHY K.T. y LACH J.I. J. Pharm.Sci., 50, (1961), páginas 113-118), el paracetamol en solución acuosa presenta una inestabilidad que se traduce por,en primer lugar, una hidrólisis tanto en medio ácido como en medio alcalino. Esta degradación es mínima a un pHpróximo a 6, llegando la vida media de degradación en este caso a 21,8 años a 25ºC.

La aplicación de la ley de Arrhenius con la ayuda de la constante de reacción específica determinada por estosautores conduce a calcular un tiempo de aproximadamente 19 meses para observar una baja de un 5% del títuloen paracetamol de una solución acuosa conservada a 25ºC a un pH óptimo. Independientemente de la hidrólisis, lamolécula de paracetamol experimenta otro tipo de descomposición por la formación de una quinona-imina susceptiblede polimerizarse dando lugar a polímeros nitrogenados.

Estos polímeros y particularmente los de N-acetil-p-benzoquinona-imina han sido descritos además como siendoel metabolito tóxico del paracetamol, particularmente citotóxico y hemolítico. La descomposición de este metabolitoen medio acuoso es aún más compleja y da lugar a la p-benzoquinona y a la hidroquinona (D.DAHLIN J.Med Chem.25 (1982) 885-886). En el estado actual de la técnica y habida cuenta de las exigencias de calidad propias de lareglamentación farmacéutica, la estabilidad del paracetamol en solución acuosa es por este motivo insuficiente y nopermite la realización de composiciones farmacéuticas líquidas inyectables. En consecuencia la puesta a punto deformas farmacéuticas líquidas, particularmente inyectables, de paracetamol, permanecía sin solución.

Algunos ensayos fueron realizados con el fin de limitar la degradación del paracetamol en solución acuosa. Así,en un artículo titulado: Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic acid of amid and other groups in drug compound,(FOGG Q.G y SUMMAN A.M. J. Clin Pharm. Ther, 17, (1992) 107-109), se indica que una solución acuosa deparacetamol al 0,19% presenta un porcentaje de p-amino-fenol, producto de hidrólisis del paracetamol, que llega al19,8% del porcentaje inicial de paracetamol después de la conservación en la oscuridad durante 120 días. La adiciónde EDTA a razón del 0,0075%, limita esta degradación al 7%. Por otro lado, la destilación de una solución alcalina deparacetamol produce un contenido del 14% en amoniaco, en presencia o no de 1000 ppm de ácido ascórbico. En efecto,el ácido ascórbico presenta propiedades satisfactorias para una estabilización de este tipo. Sin embargo, expuesta a unaluz intensa, una solución de paracetamol que contiene 1000 ppm de ácido ascórbico produce, no obstante, amoniacocon un rendimiento del 98%. Por el contrario, la adición de EDTA (0,0075%) a esta solución limita la degradación, noexcediendo el rendimiento en amoniaco del 14%.

La referencia Yan, Yaoxue Tongbao (1986) 21 (7) 387-389 describe el uso de disulfito sódico como antioxidanteen soluciones de paracetamol en el polietilén-glicol. Esta referencia se limita a la utilización de disulfito para tratar deobtener la estabilidad de la solución de paracetamol.

Es preciso tener en cuenta en particular la indicación proporcionada en esta publicación según la cual la presenciade un agente antioxidante no tiene un efecto significativo sobre la estabilidad del paracetamol pero puede evitar lacoloración de la solución.

A pesar de todas estas tentativas, no se habían podido preparar soluciones líquidas acuosas de paracetamol yprincipalmente de las soluciones inyectables, cuya estabilidad pueda garantizarse.

La presente invención tiene por objeto resolver este problema de una forma cómoda y satisfactoria. La invenciónse refiere a composiciones farmacéuticas libres estables a la oxidación a base de paracetamol definidas como en lapresente reivindicación 1. Las mismas se caracterizan por el hecho de que el disolvente acuoso es desoxigenado porborboteo de un gas inerte, que está constituido por agua o por una mezcla formada por agua y por un poliol o un alcanolsoluble en agua, porque las formulaciones contienen además un agente antiradicalar o captador de radicales libres yporque el indicado disolvente acuoso se ajusta a un pH que oscila entre 4 y 8 mediante adición de un agente tampón.Según la invención, el disolvente acuoso puede ser agua o bien mezclas acuosas que incluyen agua y un poliol comoel polietilén-glicol (PEG) 300, 400, 1000, 1 540, 4000 u 8000, el propilén-glicol o el tetraglicol. Se puede igualmenteutilizar un alcanol soluble en agua, como por ejemplo el etanol.

La estabilidad de estas soluciones acuosas no está condicionada solamente por la elección de un vehículo. Lamisma está determinada igualmente por otros parámetros, como el ajuste juicioso del pH, la eliminación del oxígenodisuelto en el vehículo y la adición de un agente anti-radicalar o captador de radicales libres.

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La eliminación del oxígeno disuelto se realiza cómodamente por borboteo de un gas inerte de preferencia porborboteo de nitrógeno.

El agente anti-radicalar apropiado es elegido entre los derivados del ácido ascórbico, los derivados portadores deal menos una función tiol y los polioles lineales o cíclicos.

El derivado del ácido ascórbico es de preferencia el ácido D-ascórbico o el ácido L-ascórbico, un ascorbato demetal alcalino, un ascorbato de metal alcalinotérreo o bien también un éster de ácido ascórbico soluble en medioacuoso.

El captador de radicales libres, portador de una función tiol puede ser un compuesto orgánico sustituido por una ovarias funciones tiol, de la serie alifática como la cisteína, la acetil-cisteína, el ácido tioglicólico y sus sales, el ácidotioláctico y sus sales, el ditiotreitol, el glutation reducido, la tiourea, el α-tioglicerol, la metionina y el ácido mercapto-etano-sulfónico.

El poliol captador de radicales libres es de preferencia un alcohol polihidroxilado lineal o cíclico como el manitol,el sorbitol, el inositol, el isosorbida, el glicerol, la glucosa y los propilén-glicoles.

Entre los captadores de radicales libres cuya presencia es necesaria para la estabilidad del paracetamol, el derivadodel ácido ascórbico actualmente preferido es el ascorbato sódico. Los derivados con función tiol preferidos son lacisteína, el glutation reducido, la N-acetil-cisteína y el ácido mercapto-etano-sulfónico.

Puede mostrarse ventajoso asociar varios captadores de radicales libres en la medida en que sean solubles en aguay compatibles entre si. Un captador de radicales libres particularmente ventajoso es el manitol, la glucosa, el sorbitolo también el glicerol. Puede asociarse sin dificultad.

Puede resultar ventajoso añadir a la preparación, un agente o varios complejantes para asegurar una mejor esta-bilidad de la molécula debido a que el principio activo es sensible a la presencia de trazas metálicas susceptibles defavorecer su degradación.

Los agentes quelatantes son por ejemplo el ácido nitrilo-triacético, el ácido etilén-diamín-tetraacético, el ácidoetilén-diamin-N,N’-diacético o -N,N’-dipropiónico, el ácido etilén-diamín-tetrafosfónico, el ácido 2, 2’-(etilén-diami-no)-dibutírico o el ácido etilén-glicol-bis-(diamín-etil-éter)-N,N,N’,N’-tetraacetico y sus sales sódicas o cálcicas.

El papel del agente quelatante será igualmente complejar los iones divalentes (Cobre, Zinc, Cadmio) eventualmentepresentes que tienen una influencia desfavorable en la evolución de la forma durante el tiempo del almacenamiento.

El gas utilizado para el borboteo de la solución con miras a expulsar el oxígeno puede ser el nitrógeno o el dióxidode carbono o también un gas raro. El gas preferido es el nitrógeno.

La isotonía de la preparación puede ser obtenida mediante aporte de una cantidad juiciosa seleccionada de clorurosódico, glucosa, levulosa o de cloruro de potasio, o de cloruro cálcico, o de glucón-glucoheptonato cálcico, o de susmezclas. El agente isotonizante preferido es el cloruro sódico.

El tampón utilizado es un tampón compatible con una administración inyectable en el hombre, y cuyo pH puedeajustarse entre 4 y 8. Los tampones preferidos son a base de acetatos o de fosfatos de un metal alcalino o alcalinotérreo.El tampón más preferido es el acetato sódico, el difosfato ajustado a un pH requerido por el ácido clorhídrico o elhidróxido sódico. La concentración de este tampón puede estar comprendida entre 0,1 y 10 mg/ml. La concentraciónpreferida está incluida dentro de los límites de 0,25 a 5 mg/ml.

Por otro lado, las preparaciones inyectables deben ser estériles, y deben poder ser esterilizadas mediante el calor.Es conocido que en ciertas condiciones, antioxidantes como el glutation pueden degradarse [FIALAIRE A y col., J.Pharm. Biomed. Anal.. Vol 10, Nº 6, páginas 457-460 (1992)]. El porcentaje de degradación del glutation reducidodurante una esterilización mediante calor varía del 40 al 77% según las condiciones de temperatura retenidas. En eltranscurso de tales esterilizaciones, resulta por consiguiente juicioso utilizar los medios susceptibles de preservar laintegridad de estos antioxidantes. La adición de complejantes a soluciones acuosas, inhibe la degradación por el calorde derivados tioles, tales como el glutation.

Las composiciones farmacéuticas líquidas según la invención son de preferencia composiciones inyectables. Laconcentración en paracetamol de la solución puede estar comprendida entre 2 mg/ml y 50 mg/ml si se trata de solu-ciones denominadas “diluidas”, es decir directamente listas para ser perfundidas por vía intravenosa y entre 60 mg/mly 350 mg/ml si se trata de soluciones denominadas “concentradas”, es decir bien sea destinadas para ser inyectadasdirectamente por vía intravenosa o por vía intramuscular, o destinadas para ser diluidas antes de administrarlas enperfusión lenta. Las concentraciones preferidas están comprendidas en 5 y 20 mg/ml para las soluciones diluidas yentre 100 y 250 mg/ml para las soluciones concentradas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención puede además incluir otro principio activo que refuerce elefecto propio del paracetamol.

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En particular las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir un antiálgico central como porejemplo un analgésico morfínico.

El analgésico morfínico se selecciona entre los derivados morfínicos de extracción, de semi-síntesis o de síntesisy los derivados piperidínicos seleccionados en la lista siguiente, sin que esta sea exhaustiva: buprenorfina, ciramadol,codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, levorfanol,meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, dizocina, diamorfina, dihidrocodeína, dipipanona, metorfano,dextrometorfano...

Los derivados morfínicos preferidos son el sulfato de codeína o el clorohidrato de morfina.

La concentración de codeína o del derivado de la codeína, expresada en codeína base, está comprendida entre 0,2y 25% de la del paracetamol. El derivado de la codeína preferido es el sulfato de codeína. Su concentración preferidase fija entre 0,5 y 15% de la del paracetamol.

La concentración en morfina o en derivado de la morfina, expresada en morfina base, se encuentra comprendida en-tre 0,05 y 5% de la del paracetamol. El derivado de la morfina preferido es el clorohidrato de morfina. Su concentraciónpreferida se fija entre el 0,5 y el 15 % de la del paracetamol.

Las composiciones según la invención pueden igualmente adicionarse con un agente anti-inflamatorio del tipoAINS y en particular derivado de un ácido fenil-acético. Un ejemplo de tales agentes es el cetoprofeno, el flurbiprofeno,el ácido tiaprofénico, el ácido niflúmico, el diclofenaco o el naproxeno.

Las composiciones según la invención pueden igualmente ser adicionadas con un agente anti-emético o neurolép-tico de acción central tal como el haloperidol o la cloropromazina o la metopimazina o de acción gastrocinética comola metoclopramida o la domperidona o también un agente serotoninérgico.

Las composiciones según la invención pueden igualmente ser adicionadas con un medicamento anti-epilépticocomo el valproato sódico, el clonazepan, la carbamazepina o la fenitoína

Se puede igualmente asociar con el paracetamol un corticoesteroide como por ejemplo la prednisona, la predniso-lona, la metil-prednisona, la dexametasona, la betametasona o uno de sus ésteres. Se puede igualmente asociar con elparacetamol un antidepresor tricíclico como la amitriptilina, la imipramina, la clomipramina.

Las concentraciones de agentes anti-inflamatorios pueden escalonarse entre 0,100 g y 0,500 g por 1000 ml depreparación.

Para las soluciones concentradas

La cantidad de agua utilizada en porcentaje es de preferencia superior al 5% del volumen final y de preferenciacomprendida entre un 10 y un 65%.

La cantidad de propilén-glicol utilizada en porcentaje es de preferencia superior al 5% y de preferencia compren-dida entre un 20 y un 50%.

El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300, el PEG 400, el PEG 1000, el PEG 1540 o el PEG 4000. Lasconcentraciones utilizadas se encuentran comprendidas entre un 10 y un 60% en peso. El PEG 300 y el PEG 400 sonlos más preferidos. Las concentraciones preferidas van del 20 al 60%.

Las concentraciones de etanol van del 0 al 30% del volumen final y de preferencia van del 0 al 20%.

Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no exceden del 15% con el fin de tener en cuenta cantidades máximasadministrables diariamente por vía parenteral, a saber 0,7 ml/kg de peso corporal.

La concentración en glicerol varía del 0,5 al 5% en función de la viscosidad del medio compatible visto el modode administración.

Para las soluciones diluidas

La cantidad de agua utilizada en porcentaje es preferentemente superior al 20% del volumen final y de preferenciacomprendida entre el 25 y el 100%.

La cantidad de propilén-glicol utilizada se encuentra en porcentaje de preferencia comprendido entre el 0 y el 10%.

El PEG utilizado es preferentemente el PEG 300, el PEG 400 o el PEG 4000. El PEG 4000 es el preferido.

Las concentraciones preferidas van del 0 al 10%.

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Las concentraciones de tetraglicol utilizadas no exceden del 5%. Las mismas se encuentran comprendidas depreferencia entre el 0 y el 4%.

La concentración de ácido ascórbico o de derivado de ácido ascórbico que se utiliza es de preferencia superior a0,05 mg/ml y de una forma más preferida, comprendida entre 0,15 mg/ml y 5 mg/ml. Cantidades superiores puedenser utilizadas en efecto, dentro de los límites de solubilidad. Se administran dosis de ácido ascórbico o de derivado deácido ascórbico más elevadas a título preventivo o curativo en el hombre.

La concentración en derivado tiol se encuentra comprendida entre 0,001% y 30% y de una manera más prefe-rida, comprendida entre 0,005% y 0,5% para las soluciones diluidas, y entre el 0,1% y el 20% para las solucionesconcentradas.

El pH de la solución se ajusta de preferencia teniendo en cuenta el óptimo de estabilidad del paracetamol ensolución acuosa, es decir a un pH próximo a 6,0.

La composición así preparada podrá acondicionarse en ampollas de vidrio selladas, o en frascos de vidrio taponadoso en frascos de un polímero tal como el polietileno, o en bolsas flexibles de polietileno, de policloruro de vinilo o depolipropileno.

La composición podrá esterilizarse mediante tratamiento térmico, por ejemplo a 121ºC durante 20 minutos o bienpor filtración esterilizante.

Las composiciones actualmente preferidas según la invención tienen las composiciones siguientes:

Soluciones concentradas

Solución inyectable Solución inyectable de paracetamolConstituyente de paracetamol asociado con un morfínico (por ml)

solo (por ml) Codeína Morfina

Paracetamol 0,160 g 0,160 g 0,160 g

Sulfato de codeína.3 H2O - 0,0036 g -

Clorohidrato de morfina.3 H2O - - 0,00037 g

Propilén-glicol 0,270 mg 0,270 ml 0,270 ml

PEG 400 0,360 ml 0,360 ml 0,360 ml

Aceite de sodio 0,002 g 0,002 g 0,002 g

Glutation reducido 0,002 g 0,002 g 0,002 g

Acido clorhídrico 1N csp pH 6,0* Csp pH 6,0* csp pH 6,0*

Agua para prep. inyectables csp 1.000 ml Csp 1.000 ml csp 1.000 ml

Nitrógeno csp borboteo Csp borboteo csp borboteo

* el pH indicado es un pH real. Se obtiene por pHmetria después de la dilución al 1/5 dela solución mediante agua destilada. El pH aparente de la solución pura es diferente.

Esta solución compuesta por una mezcla de disolventes constituida por un 30% de propilén-glicol, 40% de po-lietilén-glicol 400 y 30% de agua (solución nº 20), permite solubilizar aprox. 200 mg/ml de paracetamol a 20ºC. Laelección de una concentración de 160 mg/ml permite evitar todo riesgo de recristalización, particularmente a bajatemperatura. En estas condiciones, un volumen de 6,25 ml de la indicada solución incluye 1000 mg de paracetamol.

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Soluciones diluidas

Solución de Solución de paracetamol asociadoConstituyente paracetamol solo con codeína (por ml)

(por ml) Codeína Morfina

Paracetamol 0,0125 g 0,125 g 0,125 g

Sulfato de codeína. 3H2O - 0,00018 g -

Clorohidrato de morfina. 3H2O - - 0,000019 g

Manitol 0,025 g 0,025 g 0,025 g

Difosfato sódico dihidratado 0,00025g 0,00025g 0,00025g

Cloruro sódico 0,0020 g 0,0020 g 0,0020 g

Etilén-diamín-tetraacetato disódico 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g

Acido clorhídrico o hidróxido sódico csp pH 5,5 csp pH 5,5 csp pH 5,5

Agua para prep. inyectables csp 1.000 ml csp 1.000 ml csp 1.000 ml

Nitrógeno csp borboteo csp borboteo csp borboteo

Las composiciones según la invención encuentran su empleo en terapéutica como medicamento del dolor. Para losdolores moderados, las soluciones contienen solamente paracetamol. Para los dolores más agudos, las soluciones con-tienen además, un analgésico morfínico. Por otro lado, las soluciones de paracetamol tienen propiedades antipiréticas.Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla sin embargo.

Ejemplo 1

Determinación de la mezcla disolvente óptima

1.1.- Soluciones concentradas

Se introdujeron cantidades crecientes de paracetamol en mezclas de disolventes. La velocidad de disolución delparacetamol aumentan con la temperatura, los ensayos de solubilización en estos diferentes medios se realizaroncalentando a 60ºC la mezcla de disolventes. Después de la disolución completa del paracetamol, las soluciones secolocaron 72 horas a 25ºC y a 4ºC. Las solubilidades obtenidas se indican en la tabla dada a continuación:

Nº Agua Propilénglicol PEG 400 Etanol Tetraglicol Solubilidad Solubilidadensayo (ml) (ml) (ml) (ml) (ml) a +4ºC(mg/ml) a +25ºC(mg/ml)

1 0,3 0,4 0,3 - - 110 130

2 0,4 0,3 0,3 - - 110 130

3 0,15 0,3 0,4 - 0,15 190 230

4 0,5 - 0,5 - - 110 150

5 0,4 0,3 0,2 0,1 - < 110 120

6 0,5 0,3 0,1 0,1 - < 100 130

7 0,4 0,4 0,1 0,1 - < 100 150

8 0,5 0,3 0,2 - - < 100 120

9 0,6 0,3 0,1 - - < 100 < 100

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(Tabla continuación)

Nº Agua Propilénglicol PEG 400 Etanol Tetraglicol Solubilidad Solubilidadensayo (ml) (ml) (ml) (ml) (ml) a +4ºC(mg/ml) a +25ºC(mg/ml)

10 0,5 0,4 0,1 - - < 100 110

11 0,55 0,3 0,05 0,1 - < 100 < 100

12 0,45 0,4 0,05 0,1 - < 100 120

13 0,65 0,3 0,05 - - < 100 < 100

14 0,55 0,4 0,05 - - < 100 < 100

15 0,4 0,4 0,2 - - < 100 150

16 0,45 0,45 0,1 - - < 100 110

17 0,4 0,2 0,4 - - 160 200

18 0,5 0,2 0,3 - - 100 160

19 0,5 0,1 0,3 0,1 - 100 190

20 0,3 0,3 0,4 - - 190 200

21 0,3 0,2 0,35 - 0,15 160 210

22 0,25 0,25 0,35 - 0,15 170 220

La solubilidad en las mezclas de disolventes no aumenta siempre con la temperatura. La adición de etanol noaumenta la solubilidad.

Además, debido a fenómenos de sobresaturación que aparecen en tales soluciones, particularmente en los mediosque contienen PEG, se observa un retraso en la cristalización después del enfriamiento. En estas condiciones, estassoluciones se mantuvieron durante 14 días a 20ºC, luego se añadió, en las soluciones que no presentan cristales despuésde este período, un cristal de paracetamol con el fin de provocar la cristalización de las soluciones en sobresaturacióneventual. Finalmente es la solución nº 20 o la solución nº 3 la que presenta la solubilidad más elevada en paracetamol,comprendida entre 160 mg/ml y 170 mg/ml según la temperatura.

1.2.- Soluciones diluidas

Cantidades de paracetamol muy superiores al límite de solubilidad se introdujeron en mezclas de disolventesllevadas a 30ºC. Después de la agitación y enfriamiento a 20ºC, las soluciones se filtraron. El contenido de estassoluciones en paracetamol se determinó por medición de la absorbancia a 240 nm, de una dilución al 1/200º delfiltrado. Los resultados figuran en las tablas dadas a continuación.

Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente Concentración en paracetamolprincipal es agua destilada) (mg/50 ml)

Agua 720

Glucosa 5 % 710

Levulosa 4,82 % 730

Manitol 7% 680

Sorbitol 5 % 685

Cloruro sódico 0,9% 615

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Naturaleza de la solución (salvo indicación contraria, el disolvente Concentración en paracetamolprincipal es agua destilada) (mg/50 ml)

Glucón-glucoheptonato cálcico 10% 670

Solución de Lestradet (glucosa 5%, ClNa 0,2%, ClK 0,15%,glucón-glucoheptonato cálcico 1,1%) 730

Solución de Ringer (ClNa 0,7%, ClK 0,1%,ClCa 0,013%) 730

Solución de Ringer fosfato (ClNa 0,7%, fosfato monopotásico0,182%, ClCa 0,013%) 710

Solución de Ringer acetato (ClNa 0,7%, acetato de potasio0,131%, ClK 0,013%) 715

Urea 0,3 molar 725

Naturaleza de la solución(las soluciones siguientes se realizaron Concentración de paracetamolen la solución de Ringer) (mg/50ml)

Solución de Ringer pura 735

+ PEG 4000 4,0% + propilén-glicol 1,0% + Etanol 0,5% 905



Naturaleza de la solución (las soluciones siguientes se prepararon Concentración en paracetamolen una solución de cloruro sódico 0,9%) (mg/50 ml)

Cloruro sódico 0,9 % 615

+ Tetraglicol 0,6 % 640

+ Tetraglicol 1,2% 680

+ Tetraglicol 3,0% 720

+ PEG 4000 1,0 % 630

+ PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 0,6% 660

+ PEG 4000 1,0% + Tetraglicol 1,2% 710

+ PEG 4000 3,0% + Tetraglicol 2,0% 950

La presencia de PEG aumenta la solubilidad del paracetamol.

Se determinaron las solubilidades del paracetamol en mezclas de PEG 4000 y de solución de cloruro sódico al0,9% en agua destilada, a concentraciones que varían entre 0 y 7%, en función de la temperatura.

Los resultados figuran en la tabla siguiente:

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

Volumen (ml) de disolvente necesario para solubilizar1000 mg de paracetamol en función de la temperatura

Concentración en PEG 4000(%/v) en la soluciónde cloruro sódico al 0,9% 4ºC 17ºC 22ºC 30ºC 42ºC

0% 130 92 80 65 42

1% 99 78 67 63 47

2% 91 72 63 59 45

3% 80 64 56 54 41

4% 82 62 57 49 36

5% 79 59 51 46 34

7% 78 61 48 42 30

1.3.- Solución concentrada

Cantidad

Constituyente Solución sin borboteo de nitrógeno Solución con borboteo de nitrógeno

Paracetamol 0,160 g 0,160 g

Propilén-glicol 0,270 ml 0,270 ml

PEG 400 0,360 ml 0,360 ml

Hidróxido sódico o HCl 1N csp pH 6,0 csp pH 6,0

Nitrógeno Ninguna csp borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables csp 1000 ml csp 1000 ml

La solución 20 que contiene paracetamol a razón de 160 mg/ml, ajustada a un pH de 6,0 mediante hidróxido sódicoo ácido clorhídrico 1N, experimentó o no un borboteo de nitrógeno. Frascos llenos de nitrógeno o de aire, a razón de10 ml de estas soluciones, se taparon cuidadosamente y se rebordearon, se esterilizaron en autoclave a 121ºC durante20 minutos. Se midió seguidamente, por cromatografía líquida, el porcentaje de picos secundarios con relación al picoprincipal del paracetamol, así como la intensidad de la coloración rosa por medición de la absorbancia de la soluciónpor espectrofotometría de absorción a la longitud de onda máxima de absorción, o sea 500 nm.

Resultados

Solución sometida a ensayo Picos secundarios en % respecto al pico Absorbancia de laprincipal del paracetamol solución a 500 nm

Solución en autoclave sin nitrógeno 0,054 0,08

Solución en autoclave con nitrógeno 0,036 0,03

La diferencia de coloración de la solución bajo nitrógeno es por consiguiente muy clara.

Con el fin de comprobar que las soluciones de paracetamol al 0% y 1% de PEG quedaban límpidas en frío, lassoluciones siguientes fueron realizadas:

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

Constituyente Solución sin PEG Solución con PEG 1%

Paracetamol 1 g 1 g

PEG 4000 - 1 g

Solución de ClNa al 0,9% en agua ppi csp 125 ml csp 100 ml

Después del mantenimiento de estas soluciones a 4ºC durante 10 días, ninguno de los frascos sometidos a ensayopresentaba cristalización. La presencia de PEG no es por consiguiente necesaria para el mantenimiento de la claridadde la solución en el lapso de tiempo estudiado.

Ejemplo II

Ensayos de determinación de la naturaleza de la composición del paracetamol en solución

2.1- Evidencia de la inestabilidad del paracetamol en solución

Una solución de paracetamol en agua o en la solución nº 20 se coloreó rápidamente en rosa por exposición a la luz opor mantenimiento a temperatura elevada. A 50ºC, esta coloración se produce después de 2 semanas. La aplicación deesta colocación se traduce por un aumento de la absorbancia de la solución a un máximo de 500 nm. Según el artículode FAIRBROTHER citado más arriba, la exposición del paracetamol a la humedad puede conducir a una hidrólisisen p-amino-fenol, seguida de una oxidación, con aparición de una coloración rosa, característica de la formación dequinona-imina.

2.2.- Naturaleza de los productos de degradación del paracetamol

En las soluciones acuosas o parcialmente acuosas, no se encuentra p-amino-fenol en el transcurso de la conser-vación. Se forman rápidamente compuestos coloreados de tinte rosáceo, siendo la velocidad de reacción función dela temperatura y de la luz. Con el transcurso del tiempo, la intensidad de la coloración de estos derivados aumentay evoluciona al castaño. Todo sucede por consiguiente como si, contrariamente a lo que se indica en la literatura, ladegradación del paracetamol recurriese primeramente a un proceso oxidativo luego a una hidrólisis. En esta hipótesis,el paracetamol podría reaccionar con un oxidante contenido en la solución, por ejemplo el oxígeno disuelto en la faseacuosa. Este mecanismo pondría en juego la formación de radicales libres permitiendo acoplamientos moleculares,responsables de la formación de derivados coloreados que evolucionan del rosa al castaño.

2.3.- Ensayos de inhibición de la formación de compuestos radicalares

Una reacción típica que utiliza la formación de radicales libres está constituida por la adición de una soluciónacuosa de agua oxigenada al 30% y de sulfato de cobre pentahidratado a 62,5 mg/ml de una solución acuosa deparacetamol al 1,25%. En unos minutos, se produce una reacción coloreada que evoluciona del amarillo al castañooscuro. La intensidad de la coloración obtenida disminuye si se añade previamente a la solución de paracetamolcaptadores de radicales libres o de glicerol. La intensidad de la coloración va en función de la naturaleza del captadorde radicales libres añadido, en el orden de intensidad decreciente siguiente:

Paracetamol solo > paracetamol + N-acetil-cisteína > paracetamol + cisteina > paracetamol + sorbitol > paraceta-mol + manitol > paracetamol + glicerol.

Ejemplo III

Estabilización del paracetamol en solución por elección del pH de estabilidad óptima


Solución sometida a ensayo

Constituyente Cantidad

Paracetamol 0,160 g

Propilén-glicol 0,270 ml

PEG 400 0,360 ml

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3



Hidróxido sódico 1N o Acido clorhídrico 1N csp pH 7,0 - 8,0 - 8,5 - 9,0 - 9,5 - 10,0 correspondientea un pH real: pH 5,8 – 6,7 - 7,1 - 7,5 - 8,0 - 8,5

Nitrógeno csp Borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables csp 1000 ml

La solución 20 que contiene el paracetamol a razón de 160 mg/ml se ajustó a diferentes pH : pH aparente respectoal pH real después de la dilución al 1/5 (entre paréntesis) : 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0(8,5) mediante una solución de hidróxido sódico o de ácido clorhídrico normal.

Se esterilizaron frascos llenados bajo nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados yrebordeados en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, luego en todos los casos, se expusieron bien sea a 105ºC en laoscuridad durante 72 horas, o bien a la radiación de una luz actínica a 5000ºK a 25ºC durante 264 horas.

Resultados

Después de la esterilización en autoclave, solo la solución ajustada a un pH de 10 presenta una coloración rosa.Después de la conservación a 105ºC durante 72 horas, la absorbancia a 500 nm así como el contenido en productos dedegradación del paracetamol es mínima en la gama de pH comprendida entre 7,0 y 9,5. Después de la conservación ala luz, la intensidad de la coloración aumenta con el pH. La misma es mínima a un pH de 7,0 (real 5,8). Ni el contenidoen paracetamol, ni el porcentaje de productos de degradación son afectados por el pH.

3.2.- Solución diluida



Paracetamol 0,008 g

Cloruro sódico 0,0067 g

Fosfato disódico dihidratado 0,0012 g

Acido cítrico al 5% csp pH 5,0 - 6,0 - 7,0



La solución acuosa diluida y tamponada conteniendo el paracetamol a razón de 8 mg/ml se ajustó a diferentespH : pH 5,0 - 6,0 - 7,0 con la ayuda de una solución de ácido cítrico.

Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados, seesterilizaron o no, mediante autoclave a 121ºC durante 20 minutos, luego en todos los casos, se expusieron a 70ºC enla oscuridad durante 231 horas.

Resultados

Después del autoclave, solo la solución ajustada a un pH de 7 presenta una coloración de color rosa. Después dela conservación, la misma solución presenta la coloración rosa más intensa. A un pH de 6,0 y 5,0, las soluciones secolorean débilmente.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

Ejemplo IV

Estabilización del paracetamol en solución por eliminación del oxígeno por barboteo de nitrógeno



Cantidad

Constituyente Solución sin borboteo de nitrógeno Solución con borboteo de nitrógeno

Paracetamol 0,008 g 0,008 g

Cloruro sódico 0,008 g 0,008 g

Fosfato disódico dihidratado 0,001 g 0,001 g

Acido cítrico al 5% csp pH 6,0 csp pH 6,0

Nitrógeno Ninguna csp borboteo y llenado

Agua para prep. inyectables csp 1000 ml csp 1000 ml

La solución acuosa diluida que contiene paracetamol se ajustó a un pH de 6,0 con la ayuda de una solución deácido cítrico.

Frascos llenados con nitrógeno a razón de 10 ml de estas soluciones, cuidadosamente taponados y rebordeados semantuvieron en estufa a 98ºC durante 15 horas.

Se midió seguidamente, por cromatografía líquida, el porcentaje de los picos secundarios con relación al picoprincipal del paracetamol, así como la intensidad de la coloración rosa mediante medición de la absorbancia de lasolución por espectrofotometría de absorción a la longitud de onda máxima de absorción, o sea 500 nm.

Resultados

Solución sometida a ensayo Picos secundarios en % respecto al Absorbancia de lapico principal del paracetamol. solución a 500 nm

Solución acondicionada sin nitrógeno 1,57 0,036

Solución acondicionada con nitrógeno 0,44 0,016

La coloración rosa de la solución acondicionada con nitrógeno es considerablemente más baja que la obtenidadespués de la esterilización con nitrógeno de la solución acondicionada sin nitrógeno.

Ejemplo V

Estabilización de soluciones de paracetamol mediante adición de agentes anti-radicalares



Paracetamol 0,160 g


PEG 400 0,360 ml

Acido clorhídrico 1N o NaOH 1N csp PH 6,0

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3



Captador de radicales libres (ver # resultados) cs (ver , resultados)



Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con un tapón de bromo-butilo ycerrados por una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascosse conservaron 48 horas, bien bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Seexaminó la aparición de una colocación eventual de la preparación.

Resultados

Captador de Concentración Aspecto de la solución Aspecto de la soluciónradicales libres a la luz a 70oC

Color Int. Color Int.

Sin captador - Rosa (+) Rosa (++)

Disulfito sódico 0,295 mg/ml Incoloro Incoloro

Ascorbato sódico 1,0 mg/ml Amarillo (+) Amarillo (+)

Glutation reducido 1 mg/ml Incoloro Incoloro

Glutation reducido 8 mg/ml Incoloro Incoloro

Clorohidrato de cisteína 1 mg/ml Turbio Turbio

α-monotio-glicerol 1 mg/ml Incoloro Incoloro

Ditiotreitol 1 mg/ml Incoloro Incoloro

Manitol 50 mg/ml Incoloro Incoloro


Soluciones sometidas a ensayo


Formulación A Formulación B Formulación C

Paracetamol 0,008 g 0,01 g 0,0125 g

Cloruro sódico 0,008 g 0,008 g 0,00486 g

Fosfato disódico dihidratado o Acetato sódico 0,001 g 0,001 g 0,00125 g

Acido clorhídrico csp pH 6,0 csp pH 6,0 csp pH 5,5

C.R.L. cs (ver , resultados)



13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, 100 ml u 80 ml taponados con la ayuda deun tapón de bromo-butilo y cerrados mediante una cápsula de aluminio. Se examinó el roseamiento eventual de lapreparación.

Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, los frascos se conservaron 48 horas, bien seabajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad (formulación A).

Después del sometimiento en autoclave a 124ºC durante 7 minutos, los frascos se conservaron durante 48 horas atemperatura ambiente en la oscuridad (formulación B y C) Se examinó el roseamiento eventual de la preparación y sedosificó el paracetamol así como el C.R.L. cuando se trataba de un derivado tiol.

Resultados

C.R.L. Utilizado Concentración Aspecto de la solución Aspecto de la solucióna la luz a 70oC


Sin C.R.L. - Rosa (+) Rosa (++)

Tiourea 0,5 mg/ml Incoloro Incoloro

Ditiotreitol 1 mg/ml Incoloro Incoloro

α-monotio-glicerol 1 mg/ml Incoloro Incoloro

Glutation 1 mg/ml Incoloro Incoloro

Ascorbato sódico 0,2 mg/ml Rosa (+) Rosa (+)

0,4 mg/ml Incoloro Amarillo (+)

0,6 mg/ml Rosa (+) Amarillo (+)

1,0 mg/ml Incoloro Amarillo (+)

Clorohidrato de cisteína 0,05 mg/ml Incoloro Incoloro

0,1 mg/ml Incoloro Incoloro

0,25 mg/ml incoloro Incoloro



1 mg/ml Incoloro Incoloro

2 mg/ml Incoloro Incoloro

5 mg/ml incoloro Incoloro

C.R.L. Utilizado Concentración Aspecto de la solución Dosificados (en % de lateoría)

Color Int. CRL Paracetamol

Clorohidrato monohidratode cisteína 0,2 mg/ml Incoloro 80% 99,2%

Clorohidrato monohidratode cisteína 0,5 mg/ml Incoloro 95% 99,6%

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3


C.R.L. Utilizado Concentración Aspecto de la solución Dosificados (en % de lateoría)

Color Int. CRL Paracetamol

N-acetil-cisteína 0,2 mg/ml Incoloro 88% 99,2%

Manitol 20 mg/ml Incoloro



Glucosa 50 mg/ml Incoloro

Ejemplo VI

Estabilización de soluciones de paracetamol que contienen un derivado morfínico mediante la adición de captadorde radicales libres

6.1- Solución concentrada



Paracetamol 0,160 g

Fosfato de codeína 0,008 g


PEG 400 0,360 ml

Acido clorhídrico 1N csp csp pH 6,0

Captador de radicales libres Cs (ver , resultados)


Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de bromo-butilo y cerrados mediante una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20minutos, los frascos se conservaron 48 horas bien sea bajo luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o bien bajouna luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en la oscuridad. Se examinó la aparición de una eventualcoloración de la preparación.

Resultados

Captador de radicales libres Concentración Aspecto de la solución Aspecto de la solucióna la luz a 70oC

Color int. Color int.

Sin captador de radicales libres - Rosa (+) Rosa (++)

Disulfito sódico 0,295 mg/ml Amarillo (+) Amarillo (++)

Ascorbato sódico 1,0 mg/ml Amarillo (++) Amarillo (+++)

Glutation reducido 1 mg/ml Amarillo (+) Amarillo caramelo (+++)

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3



Color int. Color int.

8 mg/ml Incoloro Amarillo (++)

16 mg/ml Incoloro Amarillo (+)

Ditiotreitol 1 mg/ml Rosa violeta (+++) Rosa violeta (++++)

Hipofosfito sódico 5 mg/ml Rosa (+) Rosa (++)




Paracetamol 0,008 g

Fosfato de codeína 0,0004 g


Fosfato disódico dihidratado 0,0015 g

Acido clorhídrico csp pH 6,0

Captador de radicales libres cs (ver , resultados)



Las soluciones así preparadas se repartieron en frascos de 10 ml, taponados con la ayuda de un tapón de bromo-butilo y cerrados por una cápsula de aluminio. Después del sometimiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos,los frascos se mantuvieron 48 horas bien sea bajo una luz actínica a 5500ºK a temperatura ambiente, o a 70ºC en laoscuridad. Se examinó la aparición de una colocación de la preparación.

A la solución que no contiene captador de radicales libres y sobre la solución que contiene 0,5 mg/ml de clorohi-drato de cisteína como agente anti-radicalar, se dosificó el paracetamol y la codeína por cromatografía líquida de altorendimiento, inmediatamente después del sometimiento en autoclave, en comparación con las mismas soluciones nosometidas en autoclave.

Resultados sobre el aspecto de las soluciones



Sin captador de radicaleslibres - Rosa (+) Rosa (+)

Disulfito sódico 0,295 mg/ml Incoloro Incoloro

Ditiotreitol 0,5 mg/ml incoloro Incoloro

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3




Monotio-glicerol 0,5 mg/ml Gris Gris

Glutation reducido 2,0 mg/ml Incoloro Incoloro

N-acetil-cisteína 2,0 mg/ml Gris (+) Gris (+)

Clorohidrato de cisteína 0,05 mg/ml Incoloro Rosa (+)








Resultados sobre el dosificado del paracetamol y de la codeína

Solución ensayada Constituyente dosificado Solución no esterilizada Después de la esterilización

Solución sin captador de Paracetamol 0,0078 g/ml 0,0077 g/mlradicales libres codeína 0,00043 g/ml 0,00042 g/ml

Solución conteniendo Paracetamol 0,0082 g/ml 0,0081 g/ml0,5mg/ml de clorohidrato codeína 0,00042 g/ml 0,00042 g/mlde cisteína

Se observó así por una parte la ausencia de aparición de una colocación y por otra parte una perfecta conservaciónde los principios activos después de la esterilización con calor.

Ejemplo VII

Tolerancia biológica de la preparación

7.1.- Tolerancia hematológica



Paracetamol 0,160 g


PEG 400 0,360 ml


Agua para prep. inyectables csp 1.000 ml

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

El pH de esta solución no se ajustó. El pH aparente es de 7,6, o sea un pH real de 6,5.

Se incubó sangre total humana con la solución sometida a ensayo, en volúmenes idénticos. Cada 10 minutos, seextractaron 2 ml de mezcla y se centrifugaron 5 minutos a 5000 rpm. 100 µl del sobrenadante se diluyeron en 1 ml deagua destilada. La absorbancia de esta solución se determinó contra agua a 540 nm. Longitud de onda del máximo deabsorción de la hemoglobina.

El estudio se realizó en comparación con un testigo negativo (suero fisiológico) y un testigo positivo (agua parapreparaciones inyectables pura).

Resultados

Las absorbancias de las distintas soluciones después de los diferentes tiempos de incubación se indican en la tabladada a continuación:

Solución T0 10 min 20 min 30 min 40 min 50 min 60 min

Agua p.p.i 2,23 2,52 2,30 2,37 2,38 2,33 2,36

Suero fisiol. 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04 0,05 0,04

Sol. Ensayada 0,09 0,19 0,27 0,25 0,24 0,24 0,25

Ningún efecto de hemolisis pudo descubrirse.

7.2.- Tolerancia muscular



Paracetamol 0,160 g


PEG 400 0,360 ml


Agua para prep. inyectables csp 1,000 ml

El pH de la solución no se ajustó. El pH aparente es 7,6.

Ratas Sprague-Dawley que pesan entre 260 g y 450 g se anestesiaron mediante una inyección IP de carbamato deetilo (2 mg/kg de una solución acuosa al 50%). El músculo extensor digitorum longus se extirpó de la pata posterior,izquierda o derecha, y se colocó en un medio tampón que responde a la composición siguiente:



Cloruro de potasio 0,4 g

Dextrosa 1,0 g

Bicarbonato sódico 2,2 g

Rojo de fenol (sal de sodio) 0,005 g

Agua destilada csp 1 litro

Acido clorhídrico 1N csp pH 7,4

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

El músculo se fijó provisionalmente sobre una tablilla y se mantuvo por los tendones. El producto a estudiar seinyectó a razón de 15 µl con la ayuda de una jeringa Hamilton nº 702 de 25 µl de capacidad. El músculo se colocóseguidamente sobre una rejilla y se sumergió en la solución tampón mantenida a 37ºC bajo borboteo de carbogenodurante todo el tiempo de duración de la incubación. Cada 30 minutos, los músculos se introdujeron en un tubo quecontiene un tampón nuevo a 37ºC. La operación se reinició 4 veces. La solución de tampón incubada se analizó parala determinación de la actividad de la creatina-quinasa. El estudio se realizó comparativamente respecto al:

- músculo solo no inyectado (blanco)

- aguja sola (introducción de la aguja sin inyección de producto)

- suero fisiológico

- solución de Triton (testigo positivo)

- solución 20

- solución 20 + paracetamol 160 mg/ml

La creatina-quinasa se dosificó en un autómata HITACHI 704 con la ayuda del kit reactivo Enzyline CK NACoptimizado 10 (Biomérieux).

Resultados

Las actividades de la creatina-quinasa (UI/I) en las diferentes soluciones después de distintos tiempos de incuba-ción se indican en la tabla dada a continuación:

Soluciónensayada 30 min 60 min 90 min 120 min total

Músculo solo 23 ± 6 24 ± 12 15 ± 7 13 ± 5 75

Aguja sola 35 ± 6 33 ± 10 20 ± 4 18 ± 7 106

Suero fisiol. 30 ± 6 30 ± 12 17 ± 5 23 ± 4 100

Triton X-100 12802 ± 2114 1716 ± 978 155 ± 89 289 ± 251 14 962

Solución 20 + (excip.) 71 ± 24 89 ± 40 39 ± 27 62 ± 39 261

Solución 20 + paracetamol 141 ± 40 150 ± 60 68 ± 63 34 ± 24 393

Ningún fenómeno de necrosis pudo observarse con las composiciones según la invención, no siendo significativaslas diferencias entre los resultados acumulados con la solución excipiente.

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 201 316 T3

REIVINDICACIONES

1. Formulaciones líquidas, estables a la oxidación, a base de paracetamol en un disolvente acuoso, caracterizadasporque el disolvente acuoso se desoxigena mediante borboteo con un gas inerte, que está constituido por agua o poruna mezcla formada por agua y un poliol o un alcanol soluble en agua, porque las formulaciones contienen además unagente antiradicalar o captador de radicales libres y porque el indicado disolvente acuoso se ajusta a un valor de pHque oscila entre 4 y 8 mediante adición de un agente tampón.

2. Formulaciones líquidas a base de paracetamol según la reivindicación 1, en las cuales el agente tampón adicio-nado proporciona un pH del orden de 6,0.

3. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1, en las cuales el captador deradicales libres es elegido entre los derivados del ácido ascórbico, los compuestos orgánicos portadores de al menosuna función tiol, y los polioles.

4. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en lascuales los derivados del ácido ascórbico son elegidos entre el grupo formado por el ácido D-ascórbico, el ácido L-ascórbico, ascorbatos de metal alcalino, ascorbatos de metal alcalinotérreo y ésteres de ácido ascórbico solubles enmedio acuoso.

5. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1, en las cuales el compuestoorgánico, portador de al menos una función tiol, es elegido entre los compuestos de la serie alifática o cicloalifática,con una o varias funciones tiol.

6. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 1 y la reivindicación 3, enlas cuales el compuesto portador de una función tiol es elegido entre el grupo formado por el ácido tioglicólico, elácido tioláctico, ditiotreitol, glutation reducido, tiourea, α-tioglicerol, cisteína, acetil-cisteína y ácido mercapto-etano-sulfónico.

7. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 3, en las cuales el poliol es unalcohol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

8. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 3, y la reivindicación 7, en lascuales el poliol es un azúcar, un glucitol, lineal o cíclico, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, seleccionados entreel manitol, el sorbitol, el inositol, la glucosa y el glicerol.

9. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadasporque incluyen además al menos un agente complejante.

10. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cualesla concentración en paracetamol varía de 2 mg a 50 mg/ml para soluciones diluidas.

11. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cualesla concentración en paracetamol varía de 60 mg a 350 mg/ml para soluciones concentradas.

12. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, en las cualesse añade a la preparación una cantidad calculada de agente isotonizante.

13. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque para la administración por vía parenteral, se esterilizan las soluciones con calor.

14. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un antiálgico central como por ejemplo un analgésico morfínico.

15. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 14, en las cuales el analgésicomorfínico es un derivado morfínico de extracción, de semi-síntesis o de síntesis, un derivado de la fenil-piperidina, underivado del ácido nipecotico, un derivado del fenil-ciclohexanol o un derivado de la fenil-azepina.

16. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 14, y la reivindicación 15, enlas cuales el analgésico morfínico está presente a una dosis que varía de 0,05 a 5% del paracetamol cuando se trata dela morfina y del 0,2 a 2,5% cuando se trata de la codeína.

17. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un agente anti-inflamatorio del tipo fenil-acético.

18. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según la reivindicación 17, caracterizadas porque elagente anti-inflamatorio es el cetoprofeno.

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ES 2 201 316 T3

19. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un agente anti-emético.

20. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un agente anti-epiléptico.

21. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un corticoesteroide.

22. Formulaciones líquidas a base de paracetamol, estables, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadasporque incluyen además un agente antidepresor tricíclico.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a laDisposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación delConvenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadasantes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieranprotección a productos químicos y farmacéuticos como tales.

Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.

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