Nuevos alcances de la hipertermia en medicina naturista

Las proteínas de shock térmico y su importancia inmunológica

Dr. Osear de Villavicencio Médico cirujano graduado en la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima. Perú. Presidente de la Sociedad Peruana de Medicina Biológica Ponencia presentada en el 1 Congreso 1 beroamericano y 11 Congreso Latinoamericano de Medicina natural. La Habana. Cuba, Mayo 18-21 de 1994.

NEW ASPECTS OF HYPERTHERMIA IN NATURAL MEDICINE. VILLAVICENCIO O. Keywords: Fever, Hyperthermia, Heath shock proteinas, Inmune system English abstract: In the past 7 years there have been many studies about heat shock proteins, that each and every cell is capable to produce in cases of alarm events such as fever, specially when it is greater than 37.5' C, these proteines are involved with cellullar protection and defense mechanisms against injuries. Further studies have shown that these proteins, also called 'strress proteins" are not only transient clustering of abnormal proteins but are also involved in the inner c.ell defense mechanisms. The heath shock proteins are also known to participate in the inmunopathology process and in inmunotherapy of several disorders like syphillis, psoriasis, melanoma, gonorrhea, lepra, tuberculosis, rheuma­toid arthritis, systemic lupus erytematous, and others.

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Introducción

El uso de la hipertermia en medicina natural es tan anti­guo como el hombre mismo: El sólo hecho de saber mane­jar el efecto de la fiebre en un individuo en forma natural sin apresurarnos a bloquear la respuesta biológica que todo ser vivo tiene ante un eventual agente agresor es un método naturista y estamos haciendo uso de la misma, tal como el médico alemán Wer-. ner Kollath enseñaba: " Dejad a lo natural lo más natural posible " como postulado en medicina naturista hipocráti­ca, y esto es lo que se hace cuando se maneja adecuada­mente la fiebre en un indivi­duo al aplicar técnicas de hidroterapia hipertérmica.

Posiblemente resulte inade­cuado, hasta osado hablar de nuevos alcances de la hiper­termia puesto que lo que se va a exponer son estudios e investigaciones que se han venido realizando en las últi­mas décadas y que probable­mente no hayan tenido la suficiente difusión, sobre todo porque se trata de su

aplicación en medicina natu­rista. Al fin y al cabo lo que hacemos los médicos cuando salimos de la Universidad con orientación a la naturopatía es fundamentar con argumen­tos sólidos aquello que son grandes verdades expuestas por geniales observadores de la antigüedad como Hipócra­tes el Grande quien señalaba "Dadme una fiebre y yo cura­ré cualquier enfermedad" ; así como también naturistas de comienzos de siglo, época de oro del naturismo neohipo­crático donde podemos men­cionar a María Schlenz gran precursora austríaca del uso de los baños de hipertermia en medicina naturista.

Una de las observaciones más interesantes desde el punto de vista fisiológico y bioquímico resulta ser la res­puesta de la célula al aumen­to de calor (hipertermia) y que está relacionada con la acción de las interleuquinas del interferón, del factor de necrosis tumoral o caquectina y al papel intrínseco que jue­gan las prostraglandinas El -E2 y otros metabolitos todos ellos vinculados con la pro-

ducción de fiebre. Además de ello, y al mismo tiempo que se ponen en marcha estos com­plejos " activad ores térmicos " la célula sufre cambios mor­fológico� y fisiológicos nota­bles como edema celular, redistribución de mitocon­drias, fragmentación del com­plejo de Golgi, colapso de los filamentos del citoesqueleto, agregación de partículas pre­ribosomales en el nucleolo, interrupción en la síntesis del DNA, movilización del calcio intracelular y cambios pro­fundos en las vías metabóli­cas, pero la más interesante sin duda es la producción de moléculas proteicas (Proteí­nas de shock térmico) que juegan un rol importante en la amortiguación de posibles daños de lo que hace 3 déca­das se denominó "respuesta al choque térmico " .

Sobre la investigación de la estructura y función de las proteínas de ·shock térmico se deduce que son algo más que simples moléculas de defensa y que intervienen activamente en procesos metabólicos esen­ciales incluidas la síntesis y ensamblaje de otras proteínas

celulares así como también dirigen las actividades de molé­culas que regulan el crecimien­to y diferenciación celular.

Algunos aspectos fisiológicos y filogenéticos

Resulta poco probable que la historia filogenética de la fiebre, se pueda haber conser­vado durante centenares de millones de años y esté tan extendida entre los vertebra­dos e inclusive invertebrados como el escorpión, uno de los animales más antiguos y resis­tentes sobre la tierra, si no representara algún efecto beneficioso para los organis­mos vivos.

Es posible que los antepasa­dos del hombre al tener que afrontar a sus enemigos y agresores naturales ponían en marcha un mecanismo primi­tivo de protección, la fiebre, el cual le permitiría recuperarse de las heridas que pudiera recibir.

Para probar esta hipótesis los fisiólogos Joseph Cannon y Mathew Muger de la Uni­versidad de Michigan toma­ron dos muestras de sangre a individuos voluntarios: la pri­mera inmediatamente antes de que comenzaran a hacer ejercicio y la segunda después de haber pedaleado durante una hora en bicicleta fija . Ambas muestras se inyecta­ron en ratas: las primeras muestras no desencadenaron ninguna reacción, pero la muestra tomada después del ejercicio produjo fiebre y junto con ello un recuento más alto de glóbulos blancos; disminución de las concentra­ciones de zinc y hierro, que son las típicas reacciones de defensa de fase aguda de cual­quier enfermedad, la cual hace más lenta la reproduc­ción de bacterias y virus.

Las evidencias existentes de que la fiebre actúa como defensa ante cualquier patolo­gía son muchas. Dado que todos los microorganismos tienen temperaturas óptimas de crecimiento sería lógico considerar que podría retar­dar e inclusive inhibir su desa-

rrollo. La tasa de crecimiento del virus de la poliomielitis es 250 veces más rápida a 36° que a 40° C. si recordamos la historia de la medicina nos habla de tratamientos térmi­cos haciendo padecer a los pacientes enfermedades como el paludismo, entidad que se caracteriza por fuertes crisis febriles. (Wagner Jauregg Pre­mio Nobel en Medicina y Fisiología de 1927); de igual manera tumores benignos y malignos limitaban e inhibían su crecimiento ante la acción de la fiebre inducida y en cier­tos casos cuando el tumor era incipiente podían desaparecer, esto se explica puesto que algunas células tumorales son más débiles al calor, y empie­zan literalmente a explotar a temperaturas de 41 o- 42° C.

Fiebre e Hipertermia

Existe un centro regulador de temperatura, ubicado en el área preóptica del hipotálamo anterior, que esta encargado de regular a un valor superior al normal según las necesida­des, produciendo de esta manera una temperatura supe­rior a la basal del organismo.

En estas condiciones todos los mecanismos que permiten aumentar la temperatura cor­poral entran en j uego hasta que ésta temperatura alcanza el nivel de ajuste hipotalámi­co. (Fig. 1)

La fiebre es el resultado de un aumento regulado de la temperatura corporal, que es impuesto por el termostato hipotalámico al que denomi­namos punto de ajuste hipo­talámico. Una vez desapareci­do el factor responsable de la fiebre. el termostato hipotalá­mico vuelve a su valor normal de 37° C. el individuo se encuentra entonces en Hiper­termia, cuando el aumento de la temperatura está por enci­ma del punto de ajuste hipo­talámico. Esta situación es debida a incapacidad transi­toria para disipar el exceso de calor producido y almacena­do durante la fase de la fiebre. Finalmente los mecanismos de disipación se imponen (transpiración, vasodilatación

etc. ) . (Fig. 2) . Existen drogas que impiden la contracción muscular y la de los vasos, así también hay multiples plantas psicotrópicas que actúan sobre el sistema nervioso central, vale decir sobre el centro de termoregulación, alterando es­tos mecanismos de respuesta.

La Hiperpirexia es el aumento de la temperatura por encima de 41 .5°, sucede en infecciones del sistema ner­vioso central y en la hemorra­gia cerebral. La Hipertermia maligna se da cuando la tem­peratura· alcanza 41 o - 4 2 o e, y no puede ser controlada, produciéndose por adminis­tración de anestésicos, entre otras causas.

Bases históricas del descubrimiento de las proteínas de shock térmico

Las primeras observaciones de la existencia de una nueva proteína vinculada con el aumento de la temperatura distan a 30 años. cuando en 1963 F.M. Ritossa del Labo-

FIEBRE

Figura 1

HIPERTERMIA

Figura 2

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Existen razones biológicas para

suponer que las proteínas de

shock térmico participan en la regulación de la

respuesta inmune

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ratorio de Genética Física de Nápoles preocupado por desenmarañar las bases gené-

. ticas del desarrollo del em­brión a adulto en los seres vivos, descubrió un patrón nuevo de engrosamiento cro­mosómico en las glándulas salivales de la Drosophilla melanogaster tras la exposi­ción a temperaturas ligeramen� te superiores a las óptimas.

Las glándulas salivales de la Drosophilla melanogaster son una parte idónea para la investigación del desarrollo y crecimiento de los seres vivos, porque tienen 4 cromosomas donde el ADN se ha duplica­do múltiples veces permane­ciendo sus copias alineadas y juntas. Estos cromosomas van adquiriendo mayor grosor en diferentes partes como resul­tado de su expresión génica.

Posteriormente en 1974 Al­fred Tissieres de la Universi­dad de Ginebra y K. Michell del Instituto de Tecnología de California pudieron seguir el hilo de las investigaciones de Ritossa y determinaron que simultáneamente a un nuevo patrón de engrosamiento cro­mosómico inducido por el calor se producía una nueva proteína a la que denominó proteína de choque ó de shock térmico.

Estas proteínas de shock térmico constituían una pro­piedad general de todas las células, como bacterias, leva­duras, plantas, células anima­les cultivadas, que eran capa­ces de sintetizarla al ser expuestas al calor. Además estas proteínas particulares eran capaces de sintetizarse no tan sólo por la exposición al calor, sino también cuando eran sometidas a otros tipos de ·agresiones ambientales, por ejemplo la exposición a metales tóxicos, alcoholes, muchos venenos metabólicos, y por está razón se amplio la denominación al llamarlas " proteínas antiestrés".

Luego se logró la identifica­ción y aislamiento de los genes responsables primero en organismos unicelulares y luego en animales superiores, y en los seres humanos encon­traron los genes situados en los cromosomas 6, 14 y 21

que codifican la síntesis de esta proteína.

Las investigaciones poste­riores comenzaron a acumular pruebas sobre los beneficios de estas nuevas proteínas. Las bacterias expuestas a tempera­turas altas aumentan las pro­teínas de shock térmico y pre­sentan defectos en la síntesis de ADN y ARN, no se dividen normalmente y son incapaces de afrontar una proteolisis normal. Por otra parte las células animales que eran expuestas a temperaturas leves, suficiente para aumentar los niveles de proteínas de shock térmico soportaban mejor una segunda exposición a temperaturas letales; asimis­mo, estas células termotole­rantes eran menos susceptibles

. a otros agentes tóxicos.

En estudios de investigación se concluye que la célula mio­cárdica y cerebral ante una isquemia produce mucha pro­teína de shock térmico lo cual facilita su supervivencia.

Posteriormente los trabajos pioneros de Costa Georgo­poulos de la Universidad de Utah para determinar la forma de defenderse de una bacteria frente a un virus determinaron la relación exis­tente de proteínas de shock de calor groel y groes cuyas mutaciones impedían el en­samblaje adecuado de las pro­teínas víricas encontrándose después proteínas similares a las bacterianas en plantas, levaduras, y células animales. (hsp 10 y hsp 60).

Fisiología de las proteínas de shock térmico

Carabinas moleculares de ensamblaje

Las proteínas constituyen largas cadenas de aminoáci­dos en cuya disposición y ple­gamiento se requiere mucha precisión, cualquier altera­ción en su conformación puede producir la pérdida de su función biológica.

Desde los primeros trabajos en 1973 de Christian B. Anfi-

sen, Premio Nobel de Quími­ca, quien defendía en sus investigaciones el principio de autoensamblaje de las proteí­nas que constituye la fuerza primaria que dirige a éstas hacia su conformación final, pero es evidente que el plega­miento de la proteína requiere la actividad de otros compo­nentes celulares, donde parti­cipan algunas proteínas de shock térmico las cuales si bien no portan información para el plegamiento ó ensam­blaje de proteínas, sí aseguran que tales procesos ocurran con rapidez y precisión, evi­tando de esta manera que el " autoensamblaje proteico " siga una vía de plegamiento incorrecta, por ello muchas investigaciones han conveni­do en llamarlas con el nombre de 'carabinas' ó 'chaperonas', como nos dice John Ellis, de la Universidad de Warwick.

Muchos agentes tóxicos y el aumento de calor son bási­camente desnaturalizantes proteicos, es decir alteran su conformación normal. En 1980 Hightower, de Connec­ticut, Voellmy en Miami, y Golberg en Harvard, se plan­tean que la acumulación intracelular de proteínas des­naturalizadas o de constitu­ción anormal desencadenan la formación acelerada de las proteínas de shock térmico ó ami-estrés. Estas proteínas facilitarían la identificación y eliminación de las proteínas desnaturalizadas de las célu­las traumatizadas así como también tienen la capacidad de devolverles a algunas de estas proteínas desnaturaliza­das su conformación correcta biológicamente activa, como lo señaló Hugh Pelham, del laboratorio de Biología Mole­cular en Cambridge. (Fig. 3 )

Protectores contra oncovirus ·

Hacia 1980, el interés de los investigadores, oncólogos, virólogos y genetistas, estaba dirigido a comprender los mecanismos intrínsecos por los cuales algunos virus infec­taban células y las transfor­maban en malignas, así los estudios se centralizaban en el modelo experimental del Sar­coma de Rous.

PROTEINAS DE SHOCK TERMICO CARABINAS MOLECULARES DE ENSAMBLAJE

[5+ ;���Q� HSP 60 o e PROTEINAS HSP 70 RECIEN

[5+�c��c)�� PROTEINAS Figura 3 DESNATURALIZADAS

PROTEINAS DE SHOCK O PROTEINAS ANTI-ESTRESS "Las proteínas de shock de calor representan un ejemplo biológico de conserva­

ción filogenética. El sistema genético que /as codifica es e/ más conservado evolu­

tivamente y se ha identificado en todos los organismos estudiados hasta la fecha".

PROTEINAS DE SHOCK TERMICO PROTECTORES CONTRA ONCOVIRUS

CELULA INFECTADA POR ONCOVIRUS

A ENZIMA VIRICA INACTIVA

B ENZIMA VI RICA ACTIVA

Figura 4

CAMBIOS MORFOLOGICOS CELULARES POR EL CHOQUE TERMICO 1.- Edema celular.

2.- Redistribución de mitocondrias. 3.- Fragmentación del Complejo de Go/gi. 4.- Colapso de los filamentos del citoesqueleto.

5.- Agregación de partículas prerribosomales en el nucleolo.

6.-·/nterrupción en la síntesis de DNA.

7.- Movilización de Calciointracelular.

8.- Cambios profundos en /as vías metabólicas.·

9.- Síntesis de PROTEINAS DE SHOCK TERM/CO.

PROTEINAS DE SHOCK TERMICO FEED BACK SECUNDARIO HORMONAL

o 'o• C. ., o

e o o') o� off' o

RECEPTOR ACTIVADO

RECEPTOR INACTIVADO

ACTIVACION 6 REPRESION DE CIERTOS GENES

e GENES o HORMONA

• Hsp 90

Figura 5

El v1rus del Sarcoma de Rous presenta un gen respon­sable del desarrollo de las pro­piedades malignas, el cual sin­tetiza una enzima, llamada pp 60 src la cual se asocia rápida­mente con dos proteínas la p 50 y un cierto tipo de proteína de shock térmico (HSP 90) y, de esta manera permanece inactiva en el citoplasma celu­lar. Si la tríada de moléculas se desplaza hacia la membrana plasmática las proteínas p 50 y HSP 90 se retiran y la enzima PP 60 src se activa actuando sobre su diana celular e ini­ciando el mecanismo de desa­rrollo maligno.

De esta manera se han encontrado interacciones simi­lares de estas 2 proteínas con enzimas sintetizadas por cier­tos virus tumorales como el caso del papovavirus en el cán­cer del cuello uterino. (Fig.4).

Feed back secundario hormonal

Otro de los mecamsmos interesantes de la proteína de shock térmico, es su partici­pación y relación con recepto­res hormonales, sobre todo de tipo esteroideo lo cual le vin­cula con procesos biológicos vitales como la diferenciación y desarrollo sexual, y ciertas acciones específicas como la antiinflama toria.

Sucede que los receptores hormonales para permanecer inactivos se asocian con va­rias proteínas celulares, entre ellas la proteína de shock tér­mico (HSP 90). Cuando se une finalmente a su hormona específica el receptor se libera de la proteína de shock térmi­co y experimenta una serie de transformaciones que lo ca­pacitan para unirse al ADN, y de esta manera activan o inhiben la expresión de ciertos genes vinculados con la acción específica hormonal. (Fig. 5)

Reguladores de la respuesta inmune

Existen razones biológicas para suponer que las proteí­nas de shock térmico partici­pan en la regulación de la res­puesta inmune como ventaja filogenética. La respuesta de

Ciertos . . m1croorgan1smos

infecciosos producen sus

propias proteínas de shock térmico

como mecanismo de

evasión antigén ica dando

lugar a fenómenos

autoinmunitarios

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Las proteínas de shock térmico las

sintetizan todas las células al ser

expuestas al calor o a un

elemento agreSIVO

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choque térmico provee a los organismos de un sistema universal de adaptación con­tra agresores ambientales incluido el reconocimiento temprano de antígenos exóge­nos y toxinas peptídicas.

Algunos detalles que permi­ten afirmar esto es que las infecciones generalizadas, las quemaduras, los fenómenos alérgicos representan mode­los de activación inmunológi­ca, por otra parte la activa­ción de los linfocitos T que depende de la regulación autócrina de interleuquina 2 se acompaña de aumento de la síntesis de proteína de shock térmico; además se han identi­ficado 2 exones que participan en la síntesis de proteínas de shock térmico en el cromoso­ma humano d�ntro de la secuencia del complejo princi­pal de histocompatiblidad, adyacentes a los genes de clase III. Sin embargo, su importan­cia genética aun se desconoce pero podrían representar mar­cadores de información celu­lar. Las infecciones bacterianas como la tuberculosis, lepra, listeriosis monocitógena, así como ciertos virus son capaces de producir sus propias proteí­nas de shock térmico, y se han sugerido que su función pri­mordial, al agregar antígenos dentro de la célula parasitada es la de proveerla de un recur­so adaptativo para discriminar lo propio de lo extraño.

En contraposición mencio­naremos no sólo lo bueno que pueden aportar estas pro­teínas, sino también algunos aspectos negativos de estas proteínas: se sabe que los patógenos intracelulares cró­nicos al producir sus propias proteínas de shock térmico pueden utilizar éstas como mecanismo de evasión antigé­nica aprovechando su seme­janza (homología) con las pro­teínas de shock térmico de la célula infectada, dando lugar a fenómenos autoinmunes, teo­ría que se ha dado en llamar " mimetismo molecular".

Otro dato a tener en cuenta sobre la producción de este mecanismo de evasión antigé­nica es que se han encontrado anticuerpos contra proteínas de shock térmico derivados de Mycobacterium tuberculo-

sis y de Mycobacterium leprae en pacientes con Artri­tis reumatoide y en lupus eri­tematoso generalizado así como células T autorr�activas en sujetos sanos que recono­cen determinantes antigénicos en proteínas de shock térmi­co. Así se llega a la conclusión que estos elementos forman parte de la llamada 'vigilancia inmunológica ' .

Relaciones algo similares se han encontrado en Artritis reactivas donde se han podi­do determinar que infecciones de repetición urogenitales ( Chlamydia tracomatis) o enterales recidivantes (Shig­hella, Yersinia, Salmonella) pueden producir el cuadro. Las proteínas de membrana externa de estas bacterias tie­nen notable similitud proteica con las proteínas de shock térmico. Por otra parte el 25% de pacientes con Espon­dilitis anquilosante tienen anticuerpos circulantes con­tra las proteínas de shock tér­mico. Debido a que las proteí­nas de shock térmico de las bacterias implicadas en la Espondilitis anquilosante (Kleb­siella pneumoniae) y ciertos proteoglicanos de cartílago comparten secuencia de ami­noácidos se sospecha que en estas proteínas reside el " es la­bón perdido " implicado en la etiopatogenia de las espondi­loartropatias.

Sin embargo ninguna de estas observaciones clínicas se ha correlacionado con la acti­vidad de la enfermedad, el tiempo de evolución ó el per­fil inmunogenético de los pacientes afectados conside­rándose hasta la fecha como asociaciones circunstanciales.

Tipos de proteína de shock térmico:

A,- HSP 1 10: Es una fami­lia de proteínas de shock tér­mico producida por células superiores o eucariontes, des­crita detalladamente en ma­míferos, aun no se han aisla­do los genes que la codifican, predominan en el núcleo celu­lar y están concentradas en el nucleolo, se sugiere .que las HSP 1 confieren protección al nucleolo.

B.- HSP 90: Este tipo de proteínas tienen una relación filogenética muy estrecha, ya que tienen una homología estructural hasta del 50% entre sí. Los genes que los codifican se aislaron y se clo­naron recientemente, partien­do de la manipulación del genoma de Levaduras y Esquerichia coli.

Se asocia con diversos tipos de cinasas, participando en su fosforilación y modulando su actividad enzimattca. así como también cumplen una función estabilizadora hor­monal al interactuar algunos de sus receptores.

Su papel primordial es el de "chaperonina molecular", es decir, acompañan y modulan la síntesis o activación de pro­teínas constitutivas y biológi­camente necesarias.

C.- HSP 70: Estas proteínas son las más abundantes en la naturaleza, muestran notable conservación genética y se inducen en forma importante ante el calor ó la hipoxia celu­lar secundaria o isquemia.

En los seres humanos, se encuentran al menos 1 O genes situados en los cromosomas, 6 . 14 y 21 que codifican para esta proteína. En condiciones basales, las HSP 70 se locali­zan en el citoplasma celular y durante el choque térmico, se traslocan al núcleo y a las membranas celulares.

Tienen como característica principal su gran afinidad con el ATP, transportan péptidos a través de membranas, ac­túan como "desdoblasas" alterando la estructura cua­ternaria de las proteínas ó bien facilitando su transporte celular. Actúan en la replica­ción del DNA de la Escheri­chia coli, así como también se unen a proteínas anormales ó desnaturalizadas sobre todo después del choque térmico con lo cual previenen su agre­gación y la consecuente into­xicación celular.

D.- HSP 60: las proteínas de esta familia son similares hasta en un 65% de su estructura. Participan en el ensamblaje y desacoplamiento de complejos proteicos multimericos. pro-

bablemente para exportarlos a la superficie celular.

E.- sHSP o pequeñas proteí­nas de shock térmico:

Se cree que este tipo de pro­teínas se originó en organis­mos superiores, porque ningu­na de las proteínas de shock térmico de E. coli muestran semejanza estructural.

Los sHSP forman estructu­ras poliméricas llamadas grá­nulos de choque térmico que están implicados en las pro­teolisis celular. Su síntesis se induce bajo temperaturas normales para el organismo quizá porque promueven la termotolerancia o porque ayudan a regular la diferen­ciación orgánica.

F.- UBICUITINA: Constituye una familia de proteínas inducibles por calor de aproximadamente 76 ami­noácidos, conservadas en todos los eucariontes. Su fun­ción parece estar relacionada con la sobrecarga o inactiva­ción de este sistema, e induce la síntesis. de otras proteínas de choque térmico.

Es así como las técnicas de hidroterapia hipertérmica, como el baño· de vapor, baño sauna, o el baño de hiperter­mia ven reforzadas las razones de su uso y además se convier­te en una medida terapéutica excelente utilizada sobre todo como parte de un método naturista, es decir acompañado de la dietoterapia, geoterapia, helioterapia, fitoterapia, movi­miento físico, etc., ya que sus efectos serán mucho más posi­tivos como parte de un sistema integral de tratamiento.

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