Nuevos antibacterianos en el tratamiento de NAC · 2014-07-28 · 2 Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA 2003 Gemifloxacina 2003 Daptomicina* 2004 Telitromicina 2005 Tigeciclina**

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Nuevos antibacterianos en el tratamiento de NAC

� Dr. Sergio Mella MUnidad de Infectología

Hospital Clínico Regional de Concepción

1992

1991

1993

1995

1994

1997

1996

1998

1999

2001

2000

A G E N T E S

0

1

2

4

1

2

3

1

1

20 + -

3 Temafloxacin, Lomefloxacin, Cefpodoxime

Múltiples agentes

Piperacilina/Tazobactam

Dirithromycin, Ceftibutin

Número más bajo desde1988

Grepafloxacin, Trovafloxacin

Meropenem, Levofloxacin, Sparfloxacin, Cefepime

Dalfopristin/quinupristin, Gatifloxacin, Moxifloxacin

Rifapentina

Ertapenem, cefditoren pivoxil

Linezolid*

N° APROBADO

Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA

2

Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA

� 2003 Gemifloxacina� 2003 Daptomicina*� 2004 Telitromicina� 2005 Tigeciclina**

Nuevos antibióticos

� Aumento de cobertura sobre patógenos respiratorios

� Nuevos fármacos sobre Gram positivos resistentes a glicopéptidos y cefalosporinas con acción sobre MRSA

3


� Descripción creciente de toxicidad, particularmente a nivel hepático con algunas quinolonas y telitromicina

� Por resistencia a carbapenémicos: introducción de tigeciclina y reinicio del uso de colistin


� Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Eng J Med. 2007;356:16:1601-1603

� Lucena et al. Trovafloxacin induced acute hepatitis. Clin Infect Dis. 2000; 30: 400-401

� Blum MD. Temafloxacin syndrome review of 95 cases. Clin Infect Dis. 1994; 18:946-950.

4

Aumento de Resistencia bacteriana en comparación con nuevos agentes antibacterianos

Oxazolidinonas

Lipopéptidos

Colistin????

Tigeciclina

VRE

VISA

ESBLs

SPACE

VRSA

BGNPR

SAROL

Desarrollar fármacos para el tratamiento de enfermedades crónicas prevalentes en la población occidental: diabetes mellitus,

hipertensión, hipercolesterolemia, demencia, artritis, etc.

Mayor rentabilidad que antibióticos:

En general cursos cortos de notable eficacia

Spellbarg B et al. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1279-1286

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OXAZOLIDINONAS

Linezolid (ZyvoxR)Mecanismo de acción

Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínasSe une al ribosoma bacteriano (23S, dominio V, de la subunidad 50S), impidiendo la formación del complejo de iniciación funcional 70S ,que es un componente esencial del proceso de translación del ARNmLivermore D. J Antimicrob Chemother 51 (suppl2): 9-16, 2003Kloss P et al. J Mol Biol 294: 93-101, 1999

6

Actividad in vitro de linezolid

� Bacteria CIM90 ug/ml

� Streptococcus pneumoniae� Susceptible a penicilina 1� Resistente a penicilina 1� Otras especies 1-2

� Enterococcus faecium� Susceptible a vancomicina 1-4� Resistente a vancomicina 2-4

� Enterococcus faecalis� Susceptible a vancomicina 2-4� Resistente a vancomicina 2-4

Donowitz GR 2005

Indicaciones de la FDA para el uso clínico de linezolidInfecciones producidas por Enterococcus faecium resistente a vancomicina

neumonía nosocomial causada por MRSA o S. pneumoniae

Infecciones de piel y partes blandas complicadas y no complicadas (sin osteomielitis)

Neumonía adquirida en la comunidad (S. pneumoniae susceptible a penicilina y S. aureussusceptible a meticilina)

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Indicaciones para el uso clínico de linezolid en nuestro medio

Infecciones producidas por Enterococcus spp. resistente a vancomicina

Intolerancia o fracaso a glicopéptidos

Ventaja: excelente biodisponibilidad600 mg cada 12 horas EV o PO

Problema costo, creciente descripción de resistencia

Ensayos clínicos con linezolid en NAC

� Año 1999 Pharmacia & Upjohn, study 51� Diseño prospectivo, single ciego, comparativo

� NAC, manejo ambulatorio� Linezolid 600mg c/12 h v/s cefpodoxima proxetil 200mg c/12

� 10-14 días de terapia

8


Curación clínica:Linezolid 199/205 (97.1%)Cefpodoxima 204/212 (96.2%)

Curación microbiológica:Linezolid 87.8%Cefpodoxima 89.4%


� Año 1999 Pharmacia & Upjohn, study 33� Diseño prospectivo, aleatorizado, abierto, inicialmente evaluador ciego, comparativo

� NAC, hospitalización� Linezolid 600mg c/12 h IV seguido por linezolid 600 mg c/12 PO v/s ceftriaxona 1gr C/12 H IV seguido por cefpodoxima oral 200 mg c/12 10-14 días de terapia

� Duración 7-14 días

9


Curación clínica:Linezolid 247/272 (90.8%)Ceftriaxona/cefpodoxima 225/254 (88.6%)

Curación microbiológica:Linezolid 89.9%Ceftriaxona/cefpodoxima 87.1%


Linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in patients hospitalized for the treatment of Streptococcus pneumoniae pneumoniaScand J Infect Dis 2002; 34:720-728.San Pedro GS, Cammarata SK, Oliphant TH, et al.

Linezolid Community - Acquired Pneumonia Study Group

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Ensayo multicéntrico, aleatorizado, abiertoEficacia fue evaluada 12-28 díasEspecial énfasis en infecciones por S. pneumoniae (esputo o sangre)Linezolid 600mg c/12 h IV seguido por linezolid 600 mg c/12 PO

v/s ceftriaxona 1gr C/12 H IV seguido por cefpodoxima oral 200 mg c/12 10-14 días de terapia


Linezolid: 381 pacientes

Ceftriaxona/cefpodoxima: 366 pacientes

Curación clínica: 83% v/s 76.4%

Curación microbiológica de las infecciones neumocócicas: 88.7% v/s 89.9%

Linezolid produjo una mejor respuesta en las neumonías neumocócicas bacteriémicas

93.1% v/s 68.2%, p= 0.021

RAM: 21.3 % v/s 11.2% p=0.0002

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Linezolid (ZyvoxR) en NAC

� Problema fundamental COSTO� Esquemas equivalentes mucho más baratos

� Creciente descripción de resistencia en la medida que aumenta su uso

� Droga para infecciones nosocomiales

Ertapenem (InvanzR)Estructura química similar a meropenemNo hidrolizado por dehidropeptidasa renalMecanismo de acción: inhibición de PFPElevada actividad in vitro sobre Bacilos Gram negativos aeróbicos excepto bacilos Gram negativos no fermentadoresElevada actividad sobre cocos Gram positivos y antianaeróbica

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Ertapenem

Ertapenem

Carece de actividad sobre Enterococcus sp.y cepas de Staphylococcus sp. Resistentes a meticilinaEn general la actividad es similar a la de imipenem y meropenem, pero sin actividad sobre bacilos No fermentadores

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ErtapenemErtapenemDifiere en sus propiedades farmacocinéticasVM = 4 horasCmax: 150 ug/mlAdministración 1 vez al día, por vía Intravenosa o IntramuscularExcreción renal

0.250.50.52cipR (11)0.25

10.54cipR (77)

0.5214macR (48)0.5214macR (395)

0.5214penR (32)1218penR (324)

0.250.50.251penI (59)0.510.52penI (614)

0.030.030.060.25penS (539)0.030.030.060.25penS (3569)

0.030.060.060.25All (631)0.250.250.251All (4529)

ERTA/CCFTCRMSPN (#)ERTA/CCFTCRMSPN (#)

SPN Bacteriémicos (n=631)SPN Respiratoria (n=4529)

CRM=cefuroxima, CFT=cefotaxima, A/C=amoxicilina/clavulánico, ERT=ertapenem

Hoban DJ et al. Póster E-2009. 43 rd ICAAC, Chicago, USA, 14-17 Sept 2003

Streptococcus pneumoniae (CMI90)

14

Neumonía Adquirida en la Comunidad

� 866 pacientes aleatorizados� 76,0% evaluables clínicamente� 41,3% evaluables microbiológicamente

� Demografía de la población clínicamente evaluableCeftriaxona

57,0

35,7%

28,9%

Ertapenem

56,7

36,3%

24,7%

Ortiz-Ruiz G et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 1076Vetter N et al. Clin Ther 2002; 24: 1770

Ortiz-Ruiz G et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (suppl S2): ii59

Edad media

Edad >65 a

PSI ≥4

Eficacia en NAC100

80

60

40

20

0

Ertapenem 1 g / día

Ceftriaxona1 g / día

RE

SP

UE

ST

A F

AV

OR

AB

LE

(%)

Final Tto IV(aprox. 5,2 días)

Evaluación Final(prueba de curación, variable primaria;

1-2 sem post-tto)

95%(n=363)

94%(n=293) 92%

(n=364)92%(n=294)

Ortiz-Ruiz G et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 1076Vetter N et al. Clin Ther 2002; 24: 1770


15

No sensible = sensibilidad intermedia + resistencia

NAC producida por S. pneumoniae

Ertapenem Ceftriaxona

Respuesta RespuestaSensibilidad a Penicilina

n % n %

Sensible (75%) 56/65 86,2 46/49 93,9

No sensible (25%) 20/20 100 17/18 94,4

SPRP (4%) 3/3 100 3/3 100

Desconocido 13/14 92,9 14/15 93,3

Global 89/99 89,9 77/82 93,9


N=141 N=67N=179

N=115

N=63

82

84

86

88

90

92

94

96

< 65 Años ≥ 65 Años ≥ 75 Años

Res

pues

ta F

avor

able

(%

)

Ertapenem Ceftriaxona

Chan C et al. 3 rd RTI Forum, Monte Carlo, 5-7 Feb. 2004

N=223

Eficacia en pacientes ancianos con neumonía

16

Intraabdominal

Ginecológica Aguda

Piel y Tejidos Blandos

NAC

017 vs. P/T

023 vs. P/T

016 vs. P/T

018/020 vs. CRO

- 20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20

Tasa de Respuestas > para el Comparador

*

*

*

Tasa de Respuestas > para Ertapenem

* = límite inferior del IC 95% definitorio de no inferioridad en los estudios pivotales

*ITU014/021 vs. CRO *

Eficacia de ertapenem en infecciones comunitarias

ErtapenemErtapenemEn TODAS ELLAS HAY ESQUEMAS QUE GENERAN MENOR PRESIÓN SELECTIVA Y SON DE MENOR COSTO, POR LO QUE NO SE RECOMIENDA SU USO

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Telitromicina

� Telitromicina (ketekR)� Cetólido, estructuralmente modificación de macrólidos

� Ensayos clínicos demostraron eficacia similar a amoxicilina en NAC

� Por problemas de toxicidad su uso se ha limitado en forma sustancial en EEUU

Ross D. N Engl J Med 2007;356:1601-1604

Ketek Timeline

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Daptomicina (CubicinR)

� Segundo antibiótico con un nuevo mecanismo de acción sintetizado en los últimos 25 años

� Lipopéptido cíclico� Aprobado en EEUU para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y partes blandas y bacteriemia producida por S. aureus incluyendo endocarditis infecciosa derecha


� Mecanismo único de acción� Sufre oligomerización calcio-dependiente uniéndose a la membrana citoplasmática

� Produce salida de potasio, depolarización� Interrupción de la síntesis de macromoléculas y muerteHair PI, Keam SJ. Daptomycin . A review of its use in the management of complicated skin and soft-tissue infections and Staphylococcus aureus bacteraemia. Drugs. 2007; 67:1483-1512.

19


� La presencia de surfactante pulmonar inhibe la actividad in vitro de daptomicina

� Esta molécula por tanto no es una alternativa para el tratamiento de NAC

Silverman JA Mortin LI, Van Praagh ADG, et al. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactact: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005; 191:2149-2152.

Tigeciclina (tygacilR)

� Tigeciclina es una glicilciclina� Glicilciclina: tetraciclina modificada, específicamente a la molécula de minociclina, se le agregó el sustituyente 2-(tert -butilamino) acetamido

20

Estructura química tigeciclina

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina

Bacilos Gram negativos CMI 90

TIG IMP P/T CTZAcinetobacter baumannii 2 8 128 >32Serratia marcescens 1 2 8 <8Enterobacter cloacae 2 1 64 >32Escherichia coli 0.25 0.5 4 <8Escherichia coli βLEE (+) 0.5 0.5 >128 >32

Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

21

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina

Bacilos Gram negativos CMI 90

TIG IMP P/T CTZKlebsiella oxytoca 0.5 0.5 128 <8Klebsiella pneumoniae 2 0.5 8 <8K. pneumoniae βLEE (+) 2 8 128 >32Pseudomonas aeruginosa >16 16 128 32Proteus mirabilis 4 2 1 <1S. maltophilia 2 >8 >64 >16


Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclinaCocos Gram positivos aerobios y facultativos

CMI 90

TIG VAN LIN LEVOMRSA 0.25 1 4 >32MSSA 0.25 1 4 8E. faecalis VS 0.125 2 2 >32E. faecalis VR 0.5 >32 2 >32E. faecium VS 0.5 1 2 64E. faecium VR 0.25 >64 2 >64S. pneumoniae 0.5 0.5 1 1S. pneumoniae* 0.25 0.5 1 1

*cepas resistentes a penicilina

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Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclinaAnaerobios

CMI 90

TIG IMP CEFOX METBacteroides fragilis 0.5 0.125 16 1B. ovatus 0.5 0.125 16 1B. uniformis 0.5 0.125 16 1B. vulgatus 2 0.125 16 1C. perfringens 0.25 0.5 4 1C. difficile 0.032 8 128 0.25Peptostreptococcus 0.5 0.125 4


Tigeciclina Resistencia

La adición del grupo butilglicilamido en la posición 9 permite a tigeciclina actuar sobre cepas resistentes a tetraciclina por mecanismos de resistencia más importantes:Bombas de eflujoProtección ribosomal

Stein GE & Craig WA. Clin Infect Dis. 2006;43:518-524.

23

Tigeciclina ResistenciaTigeciclina es un pobre sustrato para las bombas de eflujo específicas para tetraciclinaSe une a ribosomas que han sido modificados por la proteína Tet (M)

Sobreexpresión de bombas de eflujo multidrogas: MexXY y Acr AB, reducen la susceptibilidad a tigeciclina (P. aeruginosa y Proteus spp.)Hirata et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2179-2184.

Tigeciclina Farmacocinética de tigeciclinaUnión a proteínas: 71-89%Parámetro 100mg 50mg cada 12

(n=224) (n=103)Cmax (ug/ml) 1.45 0.87Cmax (ug/ml) 0.90 0.63

AUC (ug • h/ml) 5.19 4.70T1/2 (h) 27.1 42.4Cl (L/h) 21.8 23.8Vss (L) 568 639

24

Tigeciclina Ensayos clínicos en NACIntegrated results of phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumoniaTanaseanau C, Bergallo C, Teglia O, et al.Diag Microbiol Infect Dis; 2008, En prensaPacientes clínicamente evaluables TGC 253/282 (89.7%) v/s 252/292 (86.3%)

Tigeciclina Ensayos clínicos en NAC

� TGC fue eficaz, produciendo una tasa de curación similar (no inferior) a LEV en pacientes hospitalizados con NAC

� TGC perfil de seguridad similar al descrito en otros estudios

25

Tigeciclina

� Sin embargo, hay descripción frecuente de fracasos en infecciones producidas por Gram negativos resistentes

� Por lo anterior debe reservarse este agente para infecciones nosocomiales por bacilos Gram negativos resistentes a carbapenémicos o en pacientes intolerantes a estos agentes

Tabla 1. Actividad inhibitoria in vitro de cinco quinolonas sobre182 aislamientos de S. pneumoniae, incluyendo cepas resistentes a levofloxacina

_________________________________________________________

CMI (µg/ml) para

cepas susceptibles a levo cepas resistentes a levo (n=125) (n=57)

50% 90% rango 50% 90% rango________________ _________________

levofloxacina 1 2 0.5-4 16 >16 8->16

gatifloxacina 0.5 0.5 0.25-2 8 8 2->8

trovafloxacina 0.125 0.25 0.06-0.5 4 8 0.25->8

clinafloxacina 0.125 0.125 0.06-0.25 0.5 1 0.25-4

gemifloxacina 0.03 0.06 0.015-0.125 0.25 1 0.06-2

_____________________________________________________________________Jorgensen JH. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 2962-2968

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Quinolonas

Moxifloxacin Monotherapy Is Effective inHospitalized Patients with Community- AcquiredPneumonia: The MOTIV Study—A RandomizedClinical TrialAntoni Torres, et al.Clin Infect Dis 2008; 46:1499–1509

Quinolonas

569 patients: 291 moxifloxacina y 278 comparador, la respuesta fue 86.9% y 89.9%, respectivamenteRespuesta microbiológica: moxifloxacina 83.3% y 85.1% comparador

27

Quinolonas

� Uso creciente de quinolonas se ha asociado a un incremento sostenido de resistencia

� Cambio en esquemas de dosificación� Uno de los argumentos es su mayor actividad sobre S. pneumoniaeresistente a penicilina

� En Chile hay una dicotomía en la susceptibilidad de los aislados de S. pneumoniaeSaldías F, Flores LJ, Torres C, y col. Susceptibilidad a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae en población infantil y adulta de Santiago. Período 1997-2003. Rev Méd Chile. 2005 133:42-49.

� Puntos de corte del CLSI para infección neumocócica, fueron determinados para infección meníngea

� Drug- resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Group, aislados con CIM hasta 1 µg/ml susceptiblesintermedios aquéllos con valores de 2 µg/ml y resistentes CIM iguales o mayores a 4 µg/mlHeffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399-1408.Pallares R, Liñares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-480.

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Terapia inicial Modificación de terapia con información microbiológicaCeftriaxona Penicilina G Amoxicilina(1-2 gr. al día IV)* (3.000.000 UI c/6 h IV)* (1 gramo x 3 v PO)*

n n n50 27 9

2**Causas de no modificación de terapiaALPS 5 insuficiencia renal aguda 3 sepsis fulminante 1 Condición crítica 1Resistencia*** 2______________________________________________________________________* Dosis estándar** En 2 pacientes se suspendió ceftriaxona y se indicó penicilina G, pero ésta se debió

suspender por reacción alérgica*** Difusión en agar

Mella S, Blamey R, Riedel G y col.. Rev Chil Infect 2007; 24:264-269

conclusiones

� Disminución sistemática de nuevos antibióticos y aumento de resistencia

� Nuevos agentes equivalentes a esquemas habituales, pero mayor costo y necesidad de utilizarlos para infecciones nosocomiales y/o asociados a atención sanitaria

� Grandes controversias todavía en el tratamiento óptimo de NAC

� Realidad epidemiológica nacional, particular y fundamental en nuestra decisión

� Antibióticos tradicionales TODAVIA tienen un rol muy importante en nuestro medio

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Nuevos antibacterianos en el tratamiento de NAC · 2014-07-28 · 2 Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA 2003 Gemifloxacina 2003 Daptomicina* 2004 Telitromicina 2005 Tigeciclina**