Nuevos hallazgos en el mecanismo de acción de la trabectedina y su papel en

sarcomas y cáncer de ovario

Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz - IDIPaz

Antes de empezar…

• ¿En cuáles de los siguientes pacientes no se plantearía utilizar trabectedina?

1. Recaída de un cáncer de ovario a los 8 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)

2. Diseminación de un liposarcoma mixoide

3. Recaída de un cáncer de ovario a los 30 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP)

4. Recaída pulmonar de un leiomiosarcoma 1 año después de finalizar adyuvancia con epirrubicina-ifosfamida a altas dosis

1

2

3

4

1. Yondelis q3wk 24-h (n=136) 2. Yondelis qwk 3-h (n=134) 3. “Active” agents (EORTC STBSG) (n=146) 4. ”Inactive” agents (EORTC STBSG) (n=234)

Le Cesne et al, Drugs of Today 2009

36% 6 months PFS

Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia libre de progresión

* EORTC database of trials in pretreated STS including ifosfamide, DTIC and etoposide. In curve #3, OS was calculated after ifosfamide failure in patients with PS 0 or 1

Demetri GD et al; ASCO 2009 Abstract number #10509

Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia global

Cum

ulat

ive

prob

abili

ty

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

N=214 Events/censored: 177/37 HR: 0.64 (0.47-0.86) p=0.0027

Trabectedina+PLD Mediana = 22.4 meses

PLD Mediana = 16.4 meses

Incremento de 6 meses en la

mediana de SG

Monk B, et al. Eur J Cancer. 2012:http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.04.001

Trabectedina en cáncer de ovario Sup. gobal en recaída parcialmente sensible

45 44 44 39 36 32 23 18 16 12 12 11 8 7 6 3 2 1 1 0 049 49 48 47 45 43 39 34 29 25 22 19 17 14 11 8 5 3 3 0 0

PLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDPLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLDT+PLD

Patients at risk

Cumu

lative

prob

abilit

y

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

N=94 HR: 0.58 (0.37-0.90) p=0.0153

Trabectedin+PLD

Median=27.7 months

PLD Median=18.7 months

Colombo N, et al. Int J Gynecol Cancer [Internet]. 2011 Oct [cited 2011 Sep 6];21(suppl 3):[about 1 p.]. Available from: http://journals.lww.com/ijgc/Documents/ESGO%202011%20Abstracts.pdf.

• Yondelis + PLD disminuyó un 42% el riesgo de muerte comparado con PLD y aumentó en 9 meses la mediana de SG

Trabectedina en cáncer de ovario SG en recaída parcialmente sensible tras recibir platino

en la progresión

Acción citotóxica sobre la célula tumoral: a nivel del ADN

Unión al surco menor del ADN

Roturas de doble hélice

Modulación de transcripción de genes específicos

Arresto ciclo celular

Inhibición de la división celular

Apoptosis

Conformación de complejos ternarios

1. D’Incalci, Galmarini, Molecular Cancer Therapeutics 2010;2. Allavena et al, Cancer Research 2005; 3. Germano et al, Cancer Research 2010; 4. Germano et al, Annals of Medicine 2011

Trabectedina: mecanismo de acción “clásico”

Adapted from F Gago; Small Molecule DNA and RNA Binders, 2004

Trabectedina se une al surco menor del ADN

G C

ADN

Unión a ADN

Unión a proteínas

Surco mayor

Guanina N7&O6

Cisplatino Melfalan

Mecloretamina Busulfan

Chlorambucil Ciclofosfamida

Nitrosureas

Trabectedina

Surco menor Guanina

N2

Supervivencia Global – ET-743 STS

Mediana Supervivencia = 10.7 meses

29.7% de los pts vivos > 2 años

29.3% pacientes vivos >2 años

SLP 6 meses 25% > 6 ciclos 28%

…A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST

Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE) 51.5% Pooled Data A.Le Cesne et al JCO 05, A.Yovine et al JCO 04, R.G.Carbonero et al JCO 04, J.Jimeno et al Current.Op.Orthop 2003

Ensayos fase II con trabectedina en sarcomas

SLP por TRS y por paciente

N = 81

Control tumoral SS: RP + EE: 54% LM: RP + EE: 67%

Total: 59%

Sarcoma sinovial = 45

Liposarcoma mixoide = 27

Le Cesne et al, Eur J Cancer2012

Trabectedina en sarcomas con translocación

Patrones radiológicos de respuesta a trabectedina

Adapted from F. Grosso et al, 2006

Pre-treatment Cycle 2

Pre-treatment Cycle 3

Patrón clásico

Patrón atípico de respuesta Pre-treatment

Cycle 2

Relapse week 158

Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012 Adapted from F. Grosso et al, 2007

Pre-treatment

Cycle 1 Cycle 5

Cycle 8 Cycle 11

N=56 patients treated with Trabectedin that were in Stable Disease or Partial Response after 6 cycles N=40 Continued treatment with Trabectedin N=16 Discontinued treatment

Blay et al., BMC Cancer 2013;13:64

p=0,001 p=0,009

continuationinterruption

continuationinterruption

p=0,001 p=0,009

continuationinterruption

continuationinterruption

El tratamiento prolongado, durante más de 6 ciclos, se asocia a mejores resultados Retrospective Data from Frech Compasionate Use Program ATU

Trabectedina: ¿cuál es la duración óptima?

Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012

TSeq1: 49 median T cycles: 7 TSeq2: 49 median T cycles: 6 TSeq3: 8 median T cycles: 6 TSeq4: 1 6 courses

• La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras varios retratamientos

• La ausencia de toxicidades acumulativas hacen del retratamiento una opción para pacientes respondedores

Trabectedina: ¿retratamiento a la progresión?

Células tumorales

Microambiente tumoral

Adapted from M D’Incalci et al, 2010

Dianas de trabectedina

Germano G, et al. Cancer Cell. 2013;23:249-262

Acción sobre el microambiente tumoral: Angiogénesis

Allavena et al. Cancer Res, 2005

Disminución de producción de citoquinas con bajas dosis de trabectedina

Ang2 CCL2 IL-6

0

10

20

30 * *

**

Ctrl 2.5 5 0

10

30

50

Ctrl 2.5 5

* *

VEGF

0

100

200

300

Ctrl 2.5 5

400 500

*

* *

*

0

100

200

300

Ctrl 2.5 5

400 500

*

* *

1.2 1.2 nM

0

25

50

75

100

0 1 2,5 5 10 20 40

MONO LYMPHS THYMO

* IC 50 on tumor cells

*

% o

f via

ble

cells

100

0

25

50

75

0 5 10 20

TAM 1 TAM 2 TAM 3

% o

f via

ble

cells

nM nM

Acciones sobre el microambiente tumoral: Monocitos y TAM

Allavena, Clin Exp Immunol 2012; 167:195-205

Funciones de los macrófagos asociados a tumores (TAM)

Se originan tumores en ratones con las células trabec-resistentes

Células de fibrosarcoma resistentes a trabectedina

Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a trabectedina in vivo

Germano G, et al. Cancer Cell. 2013.

Demostración in vivo del efecto de trabectedina sobre el microambiente tumoral

Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011

Trabectedina: un agente multidiana

Caso clínico

• Mujer, 54 años, sin AP de interés • Enero 2003:

• Leiomiosarcoma uterino • Cirugía + RT adyuvante. No QT adyuvante

• Junio 2006: • Recaída pélvica, pulmonar y hepática • ECOG 0, buena función hepato-renal

¿Qué tratamiento propondría a la enferma en primer lugar?

1. Antraciclina 2. Ifosfamida a dosis altas 3. Gemcitabina-docetaxel 4. Trabectedina

Caso clínico • 1ª línea QT: adriamicina. Progresión tras 4 ciclos

• Septiembre 2006:

• 2ª línea QT: gemcitabina-docetaxel x 5 y después gemcitabina de mantenimiento. RP

• ILP: 15 meses

• Enero 2008: Progresión pulmonar y hepática

• 3ª línea QT: ifosfamida a dosis altas x 6 ciclos. RP

• ILP: 17 meses

• Junio 2009: Progresión hepática y pulmonar

Caso clínico

• Inició 4ª línea de tratamiento con trabectedina (Yondelis) • Buena tolerancia, mejoría clínica • Tras 3 ciclos EE en TC

• Evaluación tras 6 ciclos: respuesta parcial RECIST

Caso Clínico

• Se mantiene en tratamiento con Yondelis dada la respuesta y la buena tolerancia

• Recibe un total de 17 ciclos • Julio-2010: progresión clínica, con deterioro

evidente. Exitus por HDA • ILP con Yondelis en 4ª línea: 13 meses • SG desde recaída metastásica: 4 años

Pregunta final: ¿Cuál de estos mecanismos de acción no ha sido descrito con trabectedina?

1. Impide la división celular y favorece la apoptosis

2. Interacciona con ADN uniéndose al surco mayor de la doble hélice

3. Inhibe la angiogénesis

4. Efecto inmunomodulador, con inhibición de los macrófagos del estroma tumoral

Trabectedina (Yondelis®) Conclusiones

• Fármaco activo en sarcomas y cáncer de ovario

• El mayor beneficio en sarcomas se ha observado en liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial

• Pocas respuestas, pero alto % de estabilizaciones prolongadas

• En cáncer de ovario, en combinación con Caelyx®, mejora la SG de las recaídas parcialmente sensibles frente a Caelyx®

• Nuevos mecanismos de acción sobre el microambiente tumoral: inhibición de angiogénesis, efecto inmunomodulador,…