Nutricion Clinica y Dieteti

RESUMEN

Las enfermedades no infecciosas, principalmentederivadas de una mala alimentacin han reemplazadoa las enfermedades infecciosas como principal causade mortalidad. Durante los ltimos aos se ha exten-dido el concepto de dietas personalizadas como la so-lucin a los trastornos de la salud derivados de unamala alimentacin. Hasta qu punto est preparada laciencia de la Genmica Nutricional y los profesionalesque con ella trabajan, para dar respuesta a esta nece-sidad? Este artculo de revisin da una visin generaldel actual estado del conocimiento sobre los factoresgenmicos, epigenmicos, metagenmicos y nutricio-nales que deberan permitir la personalizacin de ladieta para reducir el riesgo individual a la enfermedad,para as establecer el potencial actual y las perspecti-vas de la Genmica Nutricional como herramienta de lamedicina preventiva en el mantenimiento de la salud.Se propone tambin el camino a seguir, as como posi-bles cuestiones ticas a considerar.

PALABRAS CLAVE

Nutrigenmica, nutrigentica, medicina preventiva,nutricin personalizada, diabetes, obesidad, cardiovas-cular, genmica personal.

ABSTRACT

Non-infectious diseases, mainly resulting from poornutrition habits, have replaced infectious diseases asthe main cause of death. In recent years, the conceptof personalized diets has been popularized as the solu-tion to nutrition-related health problems. How pre-pared is the science of Nutritional Genomics and theprofessionals who work in this field, to respond to thisneed? This review article gives an overview of the cur-rent state of knowledge about the genomic, epige-nomic, metagenomic and nutritional factors thatshould allow personalization of diets to reduce the in-dividual disease risks, in order to establish the currentpotential and perspectives of Nutritional Genomics as atool of preventive medicine in maintaining health.Possible future directions, as well and potential ethicalissues, are considered.

KEYWORDS

Nutrigenomics, Nutrigenetics, Preventive Medicine,Missing heritability, Personalized nutrition, diabetes,obesity, cardiovascular, personal genomics.

INTRODUCCIN

La idea de una nutricin adecuada como clave parael mantenimiento de la salud es una de las pocas ideasque no han cambiado desde hace miles de aos. Elmismo padre de la medicina, Hipcrates, as lo recono-ca: Si pudiramos darle a cada individuo la cantidad

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Artculo de Revisin

Perspectivas presentes y futuras de la Nutrigenmica y la Nutrigentica en la medicina preventiva

Present and future perspectives of Nutrigenomics and Nutrigenetics in preventive medicine

De Lorenzo D

Centro Nutren-Nutrigenomics, Lleida.

Correspondencia: David de [email protected]

correcta de alimentos y ejercicio, no muy poco ni dema-siado, habramos encontrado el camino ms seguro ha-cia la salud. Hoy da, esta aseveracin es todava msimportante, ya que las enfermedades no infecciosas de-rivadas de una mala alimentacin han reemplazado alas enfermedades infecciosas como principal causa demortalidad (Omran AR. The Epidemiologic Transition: ATheory of the Epidemiology of Population Change. TheMilbank Memorial Fund Quarterly, Vol. 49, No. 4, Pt. 1,1971. pp. 50938). Es la llamada transicin epidemio-lgica, que tiene lugar principalmente en los pases de-sarrollados, aunque lentamente se va extendiendo porel resto de regiones del mundo. Las enfermedades car-diovasculares, la obesidad, el cncer y la diabetes sonresponsables de 35 millones de muertes al ao en todoel mundo. En Europa, estas enfermedades crnicas noinfecciosas, representan el 70% de todos los falleci-mientos y suponen adems una elevada carga econ-mica para los estados. Por ejemplo, slo las enfermeda-des cardiovasculares cuestan a la economa europea laingente cantidad de 192.000 millones de Euros. Se es-tima que esta cantidad aumentar globalmente en un22% para el ao 2030 (Bloom, D.E et al. (2011). TheGlobal Economic Burden of Noncommunicable Disea -ses. Geneva: World Economic Forum). Sin embargo, taly como fue observado por Hipcrates, una gran propor-cin de estas enfermedades (concretamente, un 80%de infartos y diabetes de tipo II, y un 40% de cnce-

res) podra ser evitada con una dieta adecuada y un au-mento del consumo de alimentos beneficiosos como lasfrutas y las verduras. La importancia de una correctaalimentacin en el mantenimiento de la salud ser ma-yor segn vaya envejeciendo la poblacin mundial,donde una de cada cuatro personas tendr ms de 60aos para el 2050 (figura 1).

GENTICA Y NUTRICIN

Aunque las recomendaciones nutricionales son gene-rales, es sabido desde hace dcadas que la respuesta acambios en los hbitos nutricionales es muy variableentre personas. Frente a una intervencin nutricionalpara, por ejemplo, reducir los niveles de colesterol ensuero, existen individuos hipo-respondedores, normo-respondedores e hiper-respondedores, segn su res-puesta a los cambios en la dieta (Martijn B. et al.Existence of consistent hypo- and hyperresponders todietary cholesterol in man. Am. J. Epidemiol. (1986)123 (2): 221-234). En la Figura 2 se representa una si-mulacin (basada en datos reales) de los cambios en elcolesterol total que experimentaran 40 personas trasuna intervencin nutricional, suponiendo una distribu-cin normal (con una media de -10 mg/dl y una desvia-cin tpica de 20 mg/dl) de los valores obtenidos. Demanera similar a lo que ocurre en los casos reales ana-lizados, la simulacin muestra que un nmero elevadode individuos presentan una respuesta en torno a la

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NUTRICIN CLNICA Y DIETTICA HOSPITALARIA

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Figura 1. La poblacin mundial est creciendo y envejeciendo. Fuente: United Nations Population Division, 2011.

media (individuos normo-respondedores), mientras queexiste un porcentaje no despreciable de individuos quepresentan una disminucin muy elevada en los nivelesde colesterol (individuos hiper-respondedores, a la iz-quierda del diagrama) y, en el otro lado de la distribu-cin, un subconjunto de individuos que, o bien no pre-sentan disminucin de los niveles de colesterol, oincluso unos niveles de colesterol ms elevados tras laintervencin nutricional.

Esta variabilidad en la respuesta a cambios en ladieta est en parte causada por las diferencias interin-dividuales del genoma humano. El genoma consiste entres mil millones de nucletidos repartidos en 24 tiposdiferentes de cromosomas (22 autosomas y 2 cromoso-mas sexuales) que contienen toda la informacin nece-saria para construir un cuerpo humano y hacerle sobre-vivir el mayor tiempo posible, al menos un tiemposuficientemente largo como para poder reproducirse ytraspasar nuevas copias de estos genomas a nuevos in-dividuos. Cada clula de nuestro cuerpo posee dos co-pias completas del genoma, haciendo un total de unosseis mil millones de nucletidos presentes en el interiordel ncleo de cada clula humana, compactado en untotal de 46 cromosomas (22 pares de autosomas y doscromosomas sexuales). No existen dos copias del ge-noma humano idnticas: de media, un 1 de la se-

cuencia nucleotdica es diferente entre dos genomas alazar, lo cual implica entre 3 y 6 millones de diferenciasen la secuencia del ADN entre dos personas cualquiera(Lander et al. Initial sequencing and analysis of the hu-man genome. Nature (2001) vol. 409 (6822) pp. 860-921 / Venter et al. The sequence of the human ge-nome. Science (2001) vol. 291 (5507) pp. 1304-51).stas y otras diferencias, como por ejemplo las estruc-turales o las epigenticas, son las que en parte explicanla heterognea respuesta humana a la dieta.

Un ejemplo muy ilustrativo de la interaccin entre ladiversidad del genoma y los nutrientes es el caso des-crito por Mattei y colaboradores en 2009 (Mattei et al.Apolipoprotein A5 Polymorphisms interact with total di-etary fat intake in association with markers of metabolicsyndrome in puerto rican older adults. 2009. J. Nutr.139: 2301-2308), que relaciona la presin arterial, la in-gesta de grasa y la variabilidad en el gen APOA5. Losvalores ptimos de presin arterial se encuentran entre90-120 mmHg para la sistlica y 60-80 mmHg para ladiastlica. Cuando la presin arterial sube por encimade los valores mximos recomendables (120/80), au-menta progresivamente el riesgo de padecer algn pro-blema cardiovascular, como una retinopata, un infartode miocardio o un derrame cerebral. Hablamos ya dehipertensin cuando se detectan valores de presin ar-


PERSPECTIVAS PRESENTES Y FUTURAS DE LA NUTRIGENMICA Y LA NUTRIGENTICA EN LA MEDICINA PREVENTIVA

Figura 2. Simulacin de los valores de cambio en los niveles de colesterol total tras una intervencin nutricional, suponiendo una dis-tribucin normal con una media de -10 mg/dl y una desviacin tpica de 20 mg/dl. Cada barra en el eje de las X representa un indivi-duo, y su respuesta en el cambio de colesterol es el correspondiente valor en el eje Y.

terial por encima de 140/90 mmHg. En Espaa, su in-cidencia entre la poblacin general adulta es de aproxi-madamente un 35%, llegando a ms del 60% en per-sonas mayores de 60 aos. Afecta por tanto a ms de12 millones de individuos adultos, y en el mundo se es-tima que ms de 1.500 millones de personas padecenhipertensin. Si bien las dietas para reducir la hiperten-sin arterial deben limitar la ingesta de sal, la disminu-cin del consumo de grasas tambin es una forma dereducir la tensin arterial, ya que el consumo excesivode grasa (nutriente que posee una gran cantidad deenerga) se relaciona con un aumento de peso y portanto de la tensin arterial. De hecho, la estrategia mshabitual hasta ahora para personas hipertensas es unadieta equilibrada y moderada en caloras, principal-mente en grasas. En estos casos, normalmente se re-comienda que la grasa de la dieta no supere el 30% deltotal de nutrientes.

Mattei y colaboradores observaron que el efecto de lacantidad de grasa ingerida sobre la presin arterial in-teracciona con la variacin presente en el gen APOA5del cromosoma 11. En concreto, con el polimorfismosrs3135506 (C/G), un polimorfismo no sinnimo queafecta al codn 19 de la secuencia gnica. Este codn

puede ser TCG o TGG, segn la variante del polimor-fismo presente en dicho gen. El codn TGG presenta ensu segunda posicin la variante ms frecuente, G, y co-difica para Triptfano (W). El codn TCG contiene la va-riante menos frecuente, C, y codifica para Serina (S).Este cambio S19W entre un aminocido polar (Serina)y no polar (Triptfano) probablemente tiene importan-tes implicaciones en la estructura de la protena, y portanto en su actividad funcional. A nivel epidemiolgico,se observ que en aquellos individuos homocigotos GG,una ingesta de grasa superior al 30% de la energa to-tal ingerida estaba asociada significativamente a unamayor presin arterial. Sin embargo, en los individuosque posean al menos una C en una de las dos posicio-nes homlogas del polimorfismo (individuos CG o bienCC) se observaba lo contrario, es decir, una menor pre-sin arterial asociada a una ingesta de grasa de ms del30% de la energa dietaria (ver Figura 3).

Por qu sin embargo se recomienda una reduccinen la ingesta de grasa a aquellas personas con hiper-tensin, si como hemos visto, podra llegar incluso a sercontraproducente para algunas personas con el geno-tipo CG o CC en el polimorfismo rs3135506 del genAPOA5? La respuesta es inmediata, si observamos que

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Figura 3. Modulacin del efecto de la grasa total ingerida sobre la presin arterial, por parte de las variantes del polimorfismo rs3135506del gen APOA5. Un mayor porcentaje de grasa total en la dieta est asociado a una mayor presin arterial (tanto sistlica como diast-lica) en individuos con genotipo GG. En el resto de individuos, la asociacin se da al contrario: mayor grasa en la dieta se asocia a unamenor presin arterial. Modificado de MATTEI, J., et al. Apolipoprotein A5 Polymorphisms Interact with Total Dietary Fat Intake inAssociation with Markers of Metabolic Syndrome in Puerto Rican Older Adults, The Journal of Nutrition, 139 (2009), pp. 2.301-2.308.

la frecuencia de la variante C es muy baja (de alrede-dor de un 6%), y por tanto es baja tambin la frecuen-cia de individuos CG+CC (un 14%). As, la recomenda-cin de reducir la ingesta de grasas si se padecehipertensin ser muy probablemente adecuada en unamayora de las personas (el grupo GG, un 86%).

De este resultado podemos deducir dos puntos im-portantes a la hora de entender la relacin entre gen-tica y nutricin:

1. Las recomendaciones nutricionales generales diri-gidas a la sociedad (desde el punto de vista de lasalud pblica) son aquellas que producen un be-neficio ptimo a la mayora de la poblacin. Sinembargo, puede haber un subgrupo de personasque no respondan de la misma manera que la ma-yora. La causa de este comportamiento anmaloser muy probablemente gentica, ya que la va-riacin gentica es una de las principales fuentesde diferencias entre los individuos de una mismapoblacin, que comparten un mismo ambiente.

2. Las recomendaciones nutricionales dirigidas al in-dividuo debern tener en cuenta su perfil genticoy ser por tanto personalizadas, para poder as de-tectar aquellas excepciones a las recomendacio-nes generales que, de otra manera, podran haberfavorecido un estado patolgico.

Como la frecuencia de individuos que se apartan dela norma es generalmente baja, es de suponer que de-finir quines son estas personas no interesa a la socie-dad, sino al individuo. Esta idea tendr probablementeenormes consecuencias en el desarrollo de la nutricinpersonalizada, que muy probablemente vendr de lamano de la iniciativa privada, y no de la pblica, lgica-mente ms interesada en realizar recomendaciones quesirvan a un mayor nmero de personas.

En el ejemplo de los cambios en los niveles de coles-terol tras una intervencin nutricional, habamos vistoque exista una gran variacin en la respuesta, y defin-amos as hiper-, hipo- y normo-respondedores. Y aun-que desde un punto de vista social podramos conside-rar como buena la intervencin nutricional (que comomedia reduce en 10 mg/dl los niveles de colesterol ensangre), un anlisis ms detallado de los resultados nospermite apreciar la gran variabilidad existente en la res-puesta, observndose una reduccin de los niveles decolesterol en un total de 30 de los 40 individuos presen-tados (hiper- y normo-respondedores, con reduccionesque oscilan entre los -4 mg/dl y los -45 mg/dl). Pero en

el 25% restante (hipo-respondedores), los niveles decolesterol total no slo no han bajado, sino que inclusohan aumentado.

NUTRIGENMICA Y NUTRIGENTICA

La Nutrigenmica, o Genmica Nutricional en gene-ral, puede definirse como el estudio de las interaccionesentre el genoma y los nutrientes, entendiendo genomacomo un concepto amplio que abarca no slo al ADN,sino tambin al conjunto de ARN y protenas que seproducen a partir de la informacin contenida en elADN (tambin denominados transcriptoma y proteoma)y al conjunto de metabolitos que se incorporan en ladieta y/o se producen a travs de la actividad del me-tabolismo (metaboloma). Existen por tanto mltiplesposibles combinaciones entre nutrientes, ADN, ARN,protenas y metabolitos, cuya interaccin en las clulasdel cuerpo humano y su efecto en la salud es el primerobjetivo de la Nutrigenmica.

Actualmente, la Genmica Nutricional puede subdivi-dirse en dos partes (Figura 4), definidas por unos obje-tivos de conocimiento claramente distintos:

1. Entender cmo los nutrientes que incorporamoscon la dieta influyen en la homeostasis celular, al-terando la actividad gnica, la produccin de pro-tenas y/o la produccin de metabolitos es el ob-jetivo de la Nutrigenmica propiamente dicha.Un ejemplo de la interaccin entre nutrientes y ge-noma es el caso del metabolismo de los cidosgrasos. La mayor parte de los genes implicados eneste metabolismo estn regulados por uno de lostres miembros de la familia de receptores PPAR(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).Todos estos receptores se activan a travs de suinteraccin con diferentes cidos grasos de ladieta, funcionando como sensores y reguladoresdel metabolismo de los cidos grasos (Kliewer etal. Peroxisome proliferator-activated receptors:from genes to physiology. Recent Prog Horm Res(2001) vol. 56 pp. 239-63).

2. Caracterizar cmo las distintas variantes del ge-noma humano influyen en la respuesta del orga-nismo a los nutrientes, y a cmo aumentan o dis-minuyen el riesgo a padecer enfermedadesrelacionadas con la nutricin, es el objetivo de laNutrigentica. Un ejemplo clsico es el gen dela Metil-TetraHidroFolato Reductasa (MTHFR) pre-senta dos posibles nucletidos en la posicin 677



de la secuencia nucleotdica, una citosina (C) ouna Timina (T), dando lugar a dos posibles versio-nes de la protena, una con el aminocido alaninay la otra con el aminocido valina, respectiva-mente. Se ha observado que en aquellas personasque poseen la variante T en sus dos copias del gen(homocigotos TT), la enzima MTHFR es termolbil(se destruye fcilmente con el calor corporal) ytiene por tanto una actividad significativamentemenor que en aquellas personas con dos varian-tes C (homocigotos CC) o con una variante C yuna T (heterocigotos CT). Al ser vital esta enzimapara reducir los niveles de homocistena (una mo-lcula asociada a riesgo de enfermedades cardio-vasculares), estos individuos, que constituyen el20-40% de la poblacin Europea, presentan habi-tualmente altos niveles de dicha molcula, y portanto un elevado riesgo de padecer enfermedadescardiovasculares y otras enfermedades (SchwahnB, Rozen R (2001). Polymorphisms in the methyl-enetetrahydrofolate reductase gene: clinical con-sequences. Am J Pharmacogenomics 1 (3):189201). Esta falta de actividad enzimticapuede compensarse con la presencia de cido f-lico en la dieta, por lo que aquellos individuos ho-

mocigotos TT (individuos con la variante termol-bil de la enzima MTHFR) que llevan una dieta ricaen cido flico, presentan unos niveles de homo-cistena en plasma similares a los individuos con lavariante normal del gen.

HEREDABILIDAD Y NUTRIGENTICA

Hacia finales del ao 2010, el catlogo de estudiosde asociacin a genoma completo indicaba un total de700 estudios publicados, que ligaban unas 3.000 va-riantes a unas 150 enfermedades, como por ejemplo ladiabetes. Prcticamente cada semana se publican nue-vos estudios de asociacin, por lo que este catlogocrece incesantemente. Sin embargo, la mayor parte delas variantes encontradas explican slo una parte delas diferencias interindividuales en la predisposicingentica a la enfermedad (el problema de la heredabi-lidad perdida). Un anlisis publicado en Junio del 2010(Park, J. et al. Estimation of effect size distributionfrom genome -wide association studies and implicationsfor future discoveries. Nat Genet (2010) 42, 570575)estimaba que, sumando todos los estudios hechospara la enfermedad de Crohn (enfermedad crnica au-toinmune en la cual el sistema inmunitario del indivi-duo ataca su propio intestino produciendo inflama-

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Figura 4: La Nutrigenmica o Genmica Nutricional se divide en 1- Nutrigenmica propiamente dicha, que estudia el efecto de los nu-trientes en la actividad gnica, y 2- la Nutrigentica, que analiza cmo las variabilidad del genoma afecta a la manera en que utilizamoslos nutrientes, y cmo esta variabilidad esta ligada a la aparicin de enfermedades. Fuente: Nutrigenmica y Nutrigentica: hacia la nu-tricin personalizada (libro).

cin), existan 142 SNPs asociados con la enfermedad,pero que slo podan explicar el 20% de la variacingentica existente para dicha enfermedad. En otraspalabras, en promedio, estas variantes estn presentesen un 20% de los enfermos, y el 80% restante presen-tan variantes desconocidas que son causantes de laenfermedad. Este es, hoy da, uno de los mayores pro-blemas a la hora de poder trasladar la Nutrigentica ala prctica nutricional, ya que su capacidad predictivaes, de momento, reducida.

Las causas de esta ineficacia de los estudios de aso-ciacin siguen todava en discusin. Actualmente exis-ten varias teoras que intentan explicar esta falta de va-riante genticas conocidas que expliquen la causa delas enfermedades ms comunes. Por ejemplo se hapostulado que quizs los marcadores que explican lamayor parte del componente gentico asociado a la en-fermedad son poco frecuentes (con una frecuencia me-nor de un 1%). Esta explicacin se apoya en el hechode que la mayor parte de los marcadores utilizadoshasta ahora en los estudios de asociacin son los msfrecuentes y extendidos entre poblaciones humanas, ypara haber llegado a extenderse tanto y alcanzar altasfrecuencias, debieron originarse hace mucho tiempo(ya que la expansin y frecuencia dependen bsica-mente del tiempo transcurrido desde su aparicin pormutacin en una persona). Como son marcadores anti-guos, la accin de la seleccin natural sobre la regingenmica en la que se encuentran localizados, aunquedbil, ha tenido tiempo suficiente para eliminar aquellasvariantes situadas cerca de los marcadores que pudie-ran tener efectos grandes en la salud de las personaque las portaran, quedando solamente variantes conefectos pequeos (que son las que vemos hoy da conlos estudios de asociacin). Apoyando esta idea, un re-ciente estudio sobre glaucomas (Thorleifsson, G. et al.Common variants near CAV1 and CAV2 are associatedwith primary open-angle glaucoma. Nat Genet (2010)42, 906909) encontr que una misma variante gen-tica asociada con el riesgo a Glaucoma, presente tantoen China como en Islandia, es mucho menos frecuenteen la poblacin China, donde est asociada a un mayorriesgo a la enfermedad.

A pesar de que la contribucin a la enfermedad de losmarcadores genticos conocidos es en la mayora de lasveces moderado, en algunos casos el efecto terapeticotras la actuacin farmacolgica sobre algunos de losgenes implicados es significativamente mayor. Sirvacomo ejemplo el caso del gen HMGCR (3-hydroxy-3-

methylglutaryl-CoA reductasa), una de cuyas variantesgenticas determina un pequeo cambio en los nivelesde LDL de slo 2,8 mg/dl. Sin embargo, este gen es ladiana de las conocidas estatinas, un frmaco tomadopor millones de personas y que puede llegar a reducirsignificativamente los niveles de colesterol LDL.

Hoy da, con las nuevas tcnicas de secuenciacin seest aumentando el catlogo de marcadores disponi-bles, buscando aquellos que se encuentran a bajas fre-cuencias. Sin embargo existe un problema en contra deesta explicacin: si la mayor variabilidad se explica porvariantes poco frecuentes, cmo es posible que estasenfermedades sean tan comunes? Hasta ahora se supo-na que las enfermedades complejas ms comunes se-guan el modelo establecido en los aos 90 denominadoEnfermedad comn, variante comn (CD/CV model Common disease, common variant), segn la cual lasenfermedades comunes son el resultado de la contribu-cin de variantes comunes presentes en varios genes(Reich, D. E. & Lander, E. S. On the allelic spectrum ofhuman disease. Trends Genet. 2001. 17, 502510). Paraencontrar una respuesta necesitamos o bien ms mar-cadores o bien nuevos modelos tericos, o bien ambos.La bsqueda de marcadores menos frecuentes es unade las prioridades actuales en varios proyectos multina-cionales, mientras que el desarrollo de nuevos modelosse dirige actualmente hacia la incorporacin de las inte-racciones gen-gen y gen-ambiente, es decir, hacia unavisin ms global de los efectos de las distintas varian-tes genticas, en vez de considerar cada gen y cada va-riante gnica por separado.

APORTACIN DE LOS TESTS DE ASOCIACIN A LA NUTRIGENTICA

Los tests de asociacin y los GWAS han permitido co-nocer ms sobre la causalidad de las enfermedadescomplejas ms comunes, y concretamente nos han per-mitido saber que:

1. la mayor parte de las enfermedades y caractersti-cas del ser humano tienen su base gentica en unnmero relativamente elevado de genes.

2. la mayor parte de las variantes comunes presen-tes en estos genes tienen un efecto moderado so-bre la enfermedad o la caracterstica que determi-nan, aumentando el riesgo en un 10%-50%(similar al efecto de las variables ambientales).

3. muchos de los genes identificados como asociadosa enfermedades comunes ya se conocan, pero



muchos otros son nuevos genes que han permi-tido entender las bases metablicas de estas en-fermedades (Tabla 1).

Finalmente, otra de las aportaciones ms significati-vas de los estudios de asociacin es que gracias a ellos,el estudio de la gentica humana ha pasado del deter-minismo clsico (en el cual poseer una mutacin equi-vala a desarrollar una enfermedad) a un modelo pro-babilstico tpico en el estudio de enfermedadescomplejas (el estar sano o enfermo se determina conuna probabilidad: p. ej. tener un 40% de probabilidadde padecer una enfermedad cardiovascular, predisposi-cin gentica calculada a partir de las variantes genti-cas presentes en el genoma individual). Gracias a estefactor, ha sido ms fcil para la comunidad cientfica re-conocer el papel que los factores genticos tienen en lapredisposicin a padecer trastornos ligados a laNutricin, como pueden ser las enfermedades cardio-vasculares, la diabetes y el cncer.

OTROS FACTORES NO GENETICOS

El Epigenoma

Hasta hace poco se pensaba que la mayor parte dela variacin heredable que se observaba en poblacionesera debida a cambios en la secuencia del ADN, que pro-ducan un cambio en la protena derivada de dicha se-

cuencia (para el caso de regiones codificantes) y de esecambio se derivaba un efecto a nivel fenotpico, comopor ejemplo, un cambio en el color de los ojos o la sus-ceptibilidad a una enfermedad. El proyecto genoma hu-mano era en parte un esfuerzo de catalogacin de estavariacin gentica. Una vez que se consiguiera este ob-jetivo, se pensaba que sera relativamente fcil y rpidorelacionar esta variacin con aquellas enfermedadesque tengan un componente gentico. La aparicin de laEpigentica ha cambiado este concepto, y ya no slolos cambios en la secuencia de ADN influyen en el fe-notipo. Los cambios epigenticos (no de secuencia)pueden tambin modificar un determinado fenotipo,pero no lo hacen a travs del cambio de la forma o dela funcin del producto de la actividad gnica (como ha-cen los cambios en la secuencia de ADN), sino a travsde la alteracin de la secuencia temporal de dicha acti-vidad, y de la cantidad de producto generado.

Se definen cambios epigenticos aquellas alteracio-nes del ADN que no implican la modificacin de su se-cuencia de bases nucleotdicas. Estos cambios consis-ten en marcas qumicas que influyen en la funcingnica, es decir, en la determinacin de dnde ycundo un determinado gen debe activarse. Las basesmoleculares de este mecanismo epigentico de modifi-cacin de la actividad gnica son varias, aunque las me-jor estudiadas son la metilacin del ADN y la modifica-cin de las histonas (Figura 5). Otros mecanismos

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Enfermedad Nmero Marcadores Genes y mecanismo Referencia

Diabetes de tipo 2 39 SNVs

Situados en genes relacionados con lasecrecin de insulina, que apuntara a serla causa principal de esta enfermedad,ms que hacia la resistencia a la insulina.

Voight, B. F. et al. Twelve type 2diabetes susceptibility lociidentified through large-scaleassociation analysis. NatureGenet. 42, 579589 (2010).

Sndrome de Crohn 71 SNVsSituados en genes relacionados con la inmunidad, autofagia ysealizacin celular por interleucinas.

Franke, A. et al. Genome-widemeta-analysis increases to 71the number of confirmed Crohnsdisease susceptibility loci. NatureGenet. 42, 11181125 (2010).

Gentica de los lpidos(LDL, HDL y triglicridos)

95 SNVs

59 de las 95 regiones genmicasencontradas nunca antes haban sidoasociadas con el metabolismo lipdico.Algunos de estos nuevos genesencontrados tienen un efecto directo enlos niveles lipdicos en plasma, lo cual hapermitido identificar nuevas vasmetablicas que podran ser diana denuevos frmacos.

Teslovich, T.M. et al. Biological,clinical and population relevanceof 95 loci for blood lipids. Nature466, 707713 (2010).

Tabla 1. Gentica de algunas enfermedades complejas relacionadas con la nutricin, revelada por los tests de asociacin.

descritos son los complejos de remodelacin de la cro-matina dependientes de ATP, los complejos de prote-nas tipo Polycomb/Trithorax y la silenciacin gnicamedia da por ARN no codificante (microARN). Nos cen-traremos principalmente en los mecanismos de metila-cin del ADN y de modificacin de las histonas, no slopor ser mejor conocidos, sino tambin porque ademsson los mecanismos que ms estn ligados a la interac-cin entre la nutricin y la epigentica.

Durante los ltimos aos se ha estudiado la asocia-cin entre ambiente, cambios epigenticos y algunasde las enfermedades complejas ms comunes como elcncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetestipo 2 e incluso la obesidad. Como las modificacionesepigenticas pueden incluso ser heredadas, son de he-cho factores hereditarios de predisposicin a la enfer-medad (aunque no genticos). En este caso, al incor-porar el estudio del epigenoma individual en ladeterminacin del riesgo a enfermedades y la persona-lizacin de la nutricin, la pregunta que debemos serano slo qu variantes genticas de riesgo tiene unapersona, sino tambin qu genes y/o qu variantes seencuentran activados o silenciados epigenticamente.

Si conociramos los factores ambientales (entre elloslos factores nutricionales) que modifican estos factores,sera posible entonces personalizar la nutricin para re-ducir la probabilidad individual de padecimiento de laenfermedad a travs del cambio (mediado por la nutri-cin) de las marcas epigenticas. Se ha de tener encuenta que, al contrario de las mutaciones del ADN, loscambios epigenticos son reversibles. Por tanto, aun-que no podemos modificar nuestra predisposicingen tica a las enfermedades, si es posible, al menosteri camente, modificar las predisposiciones epigenti-cas (a travs de frmacos o nutrientes epigentica-mente activos).

Ejemplos de nutrientes epigenticamente activos sonaquellos que afectan a las enzimas implicadas en la cre-acin y borrado de marcas epigenticas. Por ejemplo,algunos polifenoles como pueden ser la genistena de lasoja y la epigalocatequina del t verde son inhibidoresde las ADN-metiltransferasas (DNMT, enzimas que cata-lizan la metilacin del ADN), mientras que otros como elresveratrol (antioxidante presente en el vino tinto) y losisotiocianatos (presentes en alimentos como el brcoli,las coles de Bruselas o la coliflor) inhiben la actividad de



Figura 5. Mecanismos epigenticos: A- Metilacin del ADN, consistente en la incorporacin de grupos metilo en posiciones concretasdel ADN. B- Modificacin de histonas. Las histonas son protenas alrededor de las cuales se compacta el ADN para darle estabilidad enel cromosoma. Esta modificacin cambia su capacidad de adhesin y compactacin del ADN. Fuente: U.S. National Institute of Health.

las histonas deacetilasas (HDAC, modificadores de his-tonas). Los efectos a nivel de la maquinaria de progra-macin epigentica de estos componentes bioactivos enfrutas y verduras podran explicar la clara asociacin ob-servada entre su consumo y la disminucin del riesgo depadecer varios tipos de cncer. En concreto, estos com-puestos probablemente reducen la hipermetilacin y laconsiguiente inactivacin que se observa en genes su-presores de tumores (como por ejemplo los genes repa-radores de errores en el ADN, como hMLH1, BRCA1 yMGMT), evitando as la aparicin de mutaciones queproduciran una transformacin neoplsica de la clula yla consiguiente aparicin del tumor.

El Metagenoma

El microbioma humano puede llegar a constituir el40-50% del volumen de la materia presente en eltracto digestivo, con importantes efectos a nivel nutri-cional, fisiolgico e inmunomodulador. Slo reciente-mente, con la aparicin de las nuevas tcnicas de se-cuenciacin de ADN, se han podido caracterizar yestudiar las diferentes especies presentes, as como su

efecto en nuestra salud. Uno de los primeros estudiosrealizados con este tipo de aproximacin (Arumugam,M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome.Nature. 2011. Vol. 473, 174-180) revel que, a pesarde la gran diversidad existente en las especies de mi-croorganismos que pueden estar presentes en el mi-crobioma, y por tanto la gran diversidad potencial demicrobiomas posibles, existen slo tres grandes gruposde microbiomas (denominados enterotipos) determi-nados por un conjunto de gneros que caracterizancada uno de estos enterotipos: los Firmicutes (40%),Bacteroidetes (20%) y Actinobacteria (5%) (Figura 6).Este tipo de distribucin (con unos pocos grupos prin-cipales y muchos grupos a bajas frecuencias) es frutodel tipo de proceso por el que se realiza la colonizacindel intestino: unas pocas especies consiguen sobrevi-vir a la presin selectiva producida tanto por los meca-nismos de defensa del anfitrin como por la competen-cia entre todos los microorganismos presentes, yllegan a dominar el intestino.

Adems de identificar los gneros bacterianos quecaracterizan a cada uno de los enterotipos, el estudio

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Figura 6. Lnea superior) Relaciones entre los gneros bacterianos para cada uno de los enterotipos observados. Lnea inferior) Frecuenciadel gnero caracterstico principal de cada uno de los enterotipos observados (Bacteroides - enterotipo 1. Prevotella - enterotipo 2.Ruminococcus - enterotipo 3). Fuente: Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature (2011) Vol. 473, 174-180.

tambin analiz las vas metablicas propias de cadauno de ellos. Cada enterotipo tiene diferentes formasde obtener energa de los nutrientes disponibles en eltracto digestivo. Pero adems de romper carbohidratosy protenas en un formato mejor asimilable por los en-terocitos, tambin son capaces de sintetizar vitaminas.As, cada enterotipo puede caracterizarse no slo porsus requerimientos nutricionales ptimos, sino tambinpor los subproductos que sintetiza y que son utilizablespor el anfitrin en el que se alojan.

Las bacterias del enterotipo 1, caracterizado por lapresencia de Bacteroides, obtienen su energa princi-palmente de la fermentacin de carbohidratos y prote-nas, sobre todo polisacridos de origen vegetal. Y encuanto a la sntesis de vitaminas, son ms efectivas a lahora de sintetizar biotina (vitamina B7), riboflavina (vi-tamina B2), pantotenato (vitamina B5) y cido ascr-bico (vitamina C).

El enterotipo 2, rico en Prevotella, parece ser espe-cialmente hbil en la degradacin de las mucinas, glico-protenas constituyentes del biofilm mucoso que rodeala pared del tracto digestivo, y en la sntesis de tiamina(vitamina B1) y cido flico (vitamina B9).

Finalmente, el enterotipo 3, el ms frecuente, carac-terizado por el gnero Ruminococcus, adems de poderigualmente degradar mucinas, es capaz de degradar lacelulosa presente en la pared celular de los tejidos ve-getales. Tambin es rico en transportadores de mem-brana, principalmente azcares, indicando un ptimoaprovechamiento de su actividad glicoltica.

Existen por tanto unas diferencias metablicas entreenterotipos, quiz como vestigios de una primitivaadaptacin a nichos ecolgicos especficos. Pero aun-que todava es muy bsica la informacin metablicadisponible de cada uno de los enterotipos, una vez msse pone en evidencia que las recomendaciones nutricio-nales generalistas no tienen sentido. La informacin delenterotipo que posee cada persona en su tracto gas-trointestinal puede contribuir a la elaboracin de dietaspersonalizadas que pudieran ser ptimamente aprove-chadas por el microbioma personal. Un siguiente pasosera la optimizacin del enterotipo individual a travsde la ingesta de pre- y probiticos, segn los requeri-mientos nutricionales individuales, determinados por elgenoma y el epigenoma. Por ejemplo, si una persona eshomocigota para la mutacin termolbil de la metilte-trahidrofolato reductasa del que se ha hablado previa-mente, y por tanto requiere una mayor cantidad de fo-

lato circulante para compensar este defecto metablico,en este caso le convendr ms poseer el enterotipo 2(un ms eficiente productor de folato) que cualquierade los otros dos enterotipos.

Enterotipos y obesidad

En un importante estudio en 2006, el grupo de inves-tigacin de Jeffrey Gordon encontr una asociacin sig-nificativa entre la composicin del microbioma y la obe-sidad en humanos (Ley, R.E., Turnbaugh, P.J., Klein, S.& Gordon, J.I. Microbial ecology: human gut microbesassociated with obesity. Nature. 2006. 444, 1022-1023). El descubrimiento de que la obesidad podra te-ner un componente microbiano tuvo un gran impactoen la comunidad tanto cientfica como no cientfica, porsus claras implicaciones teraputicas. Ya se conocadesde 2004 que al trasplantar el microbioma de rato-nes normales a ratones mantenidos en un ambiente es-tril, stos ltimos incrementaban su grasa corporal sinun aumento de su ingesta calrica. La explicacin essencilla: el microbioma ayuda a procesar y digerir mu-chos nutrientes que sin ellos no es posible digerir. Portanto la nueva presencia de un microbioma desarro-llado en los ratones trasplantados aumentaba la canti-dad de energa extrada de los alimentos ingeridos, yde ah se explica el aumento de la cantidad de grasacorporal. Se saba tambin que las diferencias en el mi-crobioma de ratones genticamente obesos frente a losno obesos se centraban en los dos grupos principalesde bacterias del microbioma: las Firmicutes y lasBacteroidetes. As, los ratones obesos tenan hasta un50% menos de Bacteroidetes y, por tanto, msFirmicutes que sus parientes no obesos. En un estudiocomparativo, Gordon y su equipo de colaboradores en-contraron que en los seres humanos se repeta elmismo patrn: las personas obesas tenan ms Fir -micutes y menos Bacteroi detes en su microbioma quelas personas no obesas. En un estudio paralelo, elequipo de Gordon encontr la explicacin: al compararuna muestra del ADN extrado de bacterias de ratonesobesos y no obesos, vieron que el metagenoma de losratones obesos contena una mayor cantidad de genesrelacionados con el metabolismo y degradacin de car-bohidratos complejos, como por ejemplo el almidn.As consiguen catalizar los carbohidratos complejos deuna manera mucho ms eficiente que los ratones noobesos, proporcionando as a sus hospedadores unamayor cantidad de molculas pequeas de azcares f-cilmente absorbibles por el intestino, y por tanto una



mayor cantidad de caloras a partir de la misma canti-dad de alimento.

Podemos por tanto concluir que la poblacin de bac-terias del microbioma est ntimamente conectada conla alimentacin: comidas ricas en policarbohidratosaumentarn la proporcin en el microbioma de bacte-rias eficientes en la degradacin de estos compuestos(Firmicutes, que corresponderan al enterotipo 3 des-crito previamente), proporcionando al individuo quelas contiene unos carbohidratos ms sencillos y fcilesde absorber. Sin embargo, no est todava claro si estaenerga adicional obtenida puede llegar a explicar ladiferencia en grasa corporal observada por Gordon ysu equipo de colaboradores. De hecho, el estudio delos enterotipos previamente descrito no encontr unaasociacin significativa entre la proporcin deFirmicutes en el intestino y el ndice de masa corporal.La obesidad resulta sin lugar a dudas de un desequi-librio en el balance entrada-salida de energa y proba-blemente el perfil metagenmico observado contri-buir a este desequilibro, pero seguramente no ser elfactor determinante.

DISCUSIN

Durante los ltimos aos se ha extendido el conceptode dietas personalizadas como la solucin a los trastor-nos de la salud derivados de una mala alimentacin.Pero hasta qu punto est preparada la ciencia de laGenmica Nutricional y los profesionales que con ellatrabajan, para dar respuesta a esta necesidad? El fu-turo de la nutricin y la salud humana pasa por la com-prensin de las interacciones entre tres conjuntos degenomas:

1. El Genoma Humano, con maysculas, en su ver-sin ms amplia, que incluye genoma, epigenoma,transcriptoma, proteoma y metaboloma.

2. El genoma de nuestros alimentos, ya que hemosde pensar que son, en su mayor parte, seres vi-vos, y como tales poseen un genoma que sintetizamolculas bioactivas para su uso particular, peroque por similitud estructural, pueden llegar a in-terferir con nuestro metabolismo. Un ejemploclaro seran los fitoestrgenos presentes en las be-bidas de soja (como la isoflavona genistena), mo-lculas procedentes de plantas y que, por su simi-litud con el estrgeno animal, son capaces deunirse a los mismos receptores y competir con elestrgeno natural.

3. Finalmente un tercer genoma, el genoma de nues-tro microbiota. Todos los microorganismos que vi-ven en nuestro tracto digestivo forman un ecosis-tema complejo que por supuesto influye demanera muy importante en el metabolismo de suorganismo anfitrin. De hecho, el 90% de las c-lulas de nuestro cuerpo son bacterias, y slo un10% son clulas humanas. Durante su paso por eltracto gastrointestinal, los nutrientes son metabo-lizados por esta enorme cantidad y diversidad debacterias, y nosotros absorbemos los resultadosde su metabolismo y los subproductos asociados.

Este escenario, ya de por s complejo, se complica siconsideramos que los nutrientes son en realidad mez-clas de una gran variedad de compuestos a diferentesconcentraciones. Por ejemplo, un producto de nuestradieta relativamente simple, el vino, contiene no slo di-ferentes tipos de alcoholes (alcohol etlico, glicerol y bu-tilenglicol entre otros), sino tambin cidos (tartrico,mlico, ctrico, succnico, lctico y actico), azcares(glucosa y fructosa principalmente), sales minerales(potasio, sodio, magnesio, hierro y calcio), colorantesnaturales (antocianinas y taninos) y otras sustancias enmnimas pero relevantes cantidades (sulfitos, aldeh-dos, steres y cetonas).

Ante esta complejidad de nutrientes, ADN, ARN, pro-tenas y metabolitos, qu puede hacer la Nutrigen -mica? Es quizs una utopa pensar que algn da po-dremos no slo conocer todas las posibles interaccionesentre nutrientes y biomolculas como el ADN, sino tam-bin las consecuencias en nuestra salud de dichas inte-racciones? A corto plazo es probable que no sea as,aunque su contribucin a la comprensin de las causasde las enfermedades comunes relacionadas con la ali-mentacin es hoy da considerable. Pero su mayor con-tribucin a la salud humana del siglo XXI ser a medioy largo plazo, cuando evolucione de ser una ciencia b-sicamente experimental a ser una ciencia casi exacta:sustentada en la experimentacin y la observacin,pero que pueda sistematizarse utilizando el lenguajematemtico para expresar sus conocimientos. Para ello,los objetivos a medio y largo plazo de la investigacinen genmica nutricional deben ser claros y localizadosalrededor de los siguientes puntos clave:

La identificacin de los factores (factores de trans-cripcin, molculas transportadoras, etc.) que ac-tan como sensores de nutrientes, as como losnutrientes a los que son sensibles y los genes so-bre los que actan.

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La identificacin de las vas metablicas y los ge-nes influenciados por los nutrientes, as como lacuantificacin de las variaciones que stos produ-cen en la actividad gnica.

La comprensin de los procesos de desregulacinmetablica producida por nutrientes y la identifica-cin de genotipos, epigenotipos y metagenotiposde riesgo que los favorecen.

El desarrollo de modelos y biomarcadores que per-mitan detectar seales de desregulacin metab-lica o estrs celular producido por la dieta y quepueda desembocar en trastornos de la salud.

La elaboracin de sistemas expertos que permitan,computacionalmente, integrar toda esta informa-cin para poder determinar la nutricin ptima enbase al genoma individual.

Perspectivas ticas

El hecho de que la Nutrigenmica, como el resto deciencias micas, trabaje sobre el acervo gentico hu-mano, implica la necesidad de prestar atencin al tra-tamiento que se le da a dicha informacin y la maneraen que se obtiene. En el caso de aquellas investigacio-nes que se lleven a cabo en personas, es importanteque la informacin que se les proporciona sea clara yrefleje los objetivos del estudio. Finalmente, uno de losaspectos ms importantes es la manera en que se co-munican los resultados de la investigacin a los parti-cipantes. La genmica, y en especial el estudio de losmarcadores de riesgo gentico, son temas que todavainspiran una idea de determinismo en algunas perso-nas. Por tanto las consecuencias de los resultados de-ben ser explicadas con el concepto probabilstico querealmente tiene.

Precisamente es en esta rea (la de los ensayos enhumanos) donde la genmica nutricional se desva encuanto a perspectivas ticas del resto de genmicas: adiferencia de otros ensayos ms clnicos, el estudio delos efectos de la nutricin en la salud humana no tienelas mismas implicaciones en la salud del sujeto volun-tario que otros ensayos clnicos, por lo que es conve-niente considerar por separado un protocolo de actua-cin especfico de la genmica nutricional.

En el almacenamiento tanto del material biolgico ygentico, como de la informacin gentica de los suje-tos participantes en la investigacin, se deben seguirlas normas que proporcionan instituciones internacio-

nales como la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),la Organizacin del Genoma Humano (HUGO - HumanGenome Organisation) y la Organizacin de GenmicaNutricional (NUGO - Nutrigenomics Organisation). En lapgina web de esta ltima (http://www.nugo.org) haydisponible una gua biotica para los estudios deNutrigenmica.

Finalmente, y debido a los problemas de salud deri-vados de un estilo de vida y una alimentacin inadecua-dos en las sociedades desarrolladas, se observa en s-tas un gran inters por las dietas personalizadas y laNutrigenmica. Debido a esta demanda, ya existen em-presas que se dedican a proporcionar asesoramientonutricional basado en la informacin gentica obtenidadel paciente/cliente. Sin embargo, muchas de estasempresas proporcionan informacin que puede llevar aengao si no es interpretada por un profesional, y quecon frecuencia se utiliza para promocionar suplementosnutricionales a precios abusivos. Este tipo de accin esposible gracias a que las consecuencias en la salud deun asesoramiento nutricional incorrecto no se aprecianhasta el medio-largo plazo, e incluso en muchas ocasio-nes son difciles de demostrar. Pero precisamente por-que existen consecuencias para la salud, este tipo deactitudes no son ticas bajo ningn concepto. Portanto, la actividad de toda empresa que se dedique a lagenmica nutricional debera ser regulada por ley, o almenos por una asociacin profesional. En este sentido,nuestro pas carece de una Asociacin Espaola deNutrigenmica y Nutrigentica, que en mi opinin esnecesaria para asegurar la adhesin a programas decalidad de los servicios de Genmica Nutricional y die-tas personalizadas basadas en la Nutrigenmica, ascomo de la utilizacin de profesionales debidamentecualificados.

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