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Nutrientes bioactivos presentes en la Dieta Mediterránea con efectos
anticancerígenos
Trabajo Final de Máster Nutrición y Salud
Autora: Aurora Izquierdo Garrido Directora: Perla Kaliman.
2º Semestre, junio 2018
Reservados todos los derechos. Está prohibido la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento,
comprendidos la impresión, la reprografía, el microfilm, el tratamiento informático o cualquier otro sistema, así como la distribución de ejemplares mediante alquiler y préstamo, sin la autorización escrita del autor o de los límites que autorice la Ley de Propiedad Intelectual.
2
Índice
1. Introducción……………………………………………………………………………………..……..3
2. Objetivos…………………………………………………………………………………………..……..6
3. Preguntas investigables…………………………………………………………………..……….6
4. Metodología…………………………………………………………………………………..………..6
5. Desarrollo…………………………………………………………………………………………………8
5.1. Papel preventivo de la Dieta Mediterránea sobre el cáncer…..…….8
5.1.1. Estudios epidemiológicos y de intervención……..……………..…..…9
5.2. Principales componentes de la Dieta Mediterránea con acción
anticancerígena………………………………………………………………….………12
5.2.1. Polifenoles…………………………………………………………………….………13
5.2.1.1. Epigalocatequina-3-galato…………………………………………15
5.2.1.2. Resveratrol………………………………………………………..………15
5.2.1.3. Isoflavonas………………………………………………………..………16
5.2.1.4. Curcumina………………………………………………….……………..17
5.2.1.5. Ácidos fenólicos…………………………………….………………….18
5.2.1.6. Otros…………………………………………………………………………19
5.2.2. Ácidos grasos monoinsaturados………………………………….…………20
5.2.3. Ácidos grasos omega-3………………………………………….…….…………21
5.2.3.1. Cáncer colorrectal…………………………………..…………………23
5.2.3.2. Cáncer de mama……………………………………..………………..24
5.2.4. Otros componentes bioactivos……………………………..……………….25
5.2.4.1. Vitamina D…………………………………………….………………….25
5.2.4.2. Vitamina E…………………………………………………………………26
5.2.4.3. Vitamina C…………………………………………………………………27
5.2.4.4. Carotenoides…………………………………………………………….27
5.2.4.5. Butirato…………………………………………………………………….28
5.3. Nutrientes bioactivos antioxidantes en la dieta o en
suplementos……………………………………………………………………….………28
6. Discusión, aplicabilidad y nuevas líneas de investigación.….…………….…..…29
7. Conclusiones……………………………………………………………………………………..…...31
8. Bibliografía……………………………………………………………………………………………..32
3
Resumen
En las sociedades desarrolladas el cáncer constituye la segunda causa de muerte.
Estudios epidemiológicos coinciden en la relación causal entre los hábitos de vida y
algunos tipos de tumores malignos. La dieta concretamente juega un papel principal en
la etiología y prevención del cáncer. La genómica nutricional junto con los estudios
epidemiológicos y moleculares en el campo de la nutrición y el cáncer, han examinado
los mecanismos y efectos de ciertos nutrientes bioactivos presentes en alimentos
característicos de una Dieta Mediterránea (DM) saludable en la prevención y evolución
de distintos tipos de cáncer, destacando principalmente cáncer de mama y colon debido
a su gran prevalencia en la población. Los principales compuestos bioactivos que
explican los beneficios para la salud de este patrón dietético son los polifenoles, los
ácidos grasos monoinsaturados, los poliinsaturados de cadena larga ω-3 y vitaminas, a
través de la apoptosis e inhibición del crecimiento y proliferación selectiva de células
potencialmente tumorales en el organismo.
El propósito de esta revisión fue investigar las interacciones nutrigenómicas de los
nutrientes propios de una DM en células cancerígenas a partir de información científica
disponible. Las nuevas líneas de investigación se centrarán en pautar recomendaciones
concretas de nutrientes con poder anticancerígenos encaminadas a combatir la
enfermedad y prevenirla.
Abstract
In developed societies cancer is the second cause of death. Epidemiological studies
agree on the causal relationship between lifestyle and some types of malignant tumours.
Diet specifically plays a major role in the etiology and prevention of cancer. Nutritional
genomics along with epidemiological and molecular studies in the field of nutrition and
cancer, have examined the mechanisms and effects of certain bioactive nutrients present
in foods characteristic of a healthy Mediterranean Diet (MD) in the prevention and
evolution of different types of cancer, highlighting mainly breast and colon cancer due to
its high prevalence in the population. The main bioactive compounds that explain the
health benefits of this dietary pattern are polyphenols, monounsaturated fatty acids, ω-3
long-chain polyunsaturated and vitamins, through selective tumour cells apoptosis and
growth and proliferation inhibition.
The purpose of this review was to investigate the nutrigenomic interactions of the MD´s
nutrients in cancer cells from available scientific information. The new research lines will
focus on providing specific recommendations for nutrients with anticancer potential
aimed at combating and preventing the disease.
Palabras clave
Cáncer, nutrigenómica, nutrientes bioactivos, Dieta Mediterránea.
Cancer, nutrigenomic, bioactive nutrients, Mediterranean Diet.
4
1. Introducción
El cáncer es una condición de programación genética anormal que tiene como
consecuencia un crecimiento descontrolado de células, invadiendo el tejido circundante
y pudiendo llegar a provocar metástasis en puntos distantes del organismo (1,2).
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo,
según los datos actualizados de la OMS, ocasionando en 2015 8,8 millones de
defunciones. Las previsiones indican que el número de nuevos casos aumente en un
70% en los próximos 20 años, debido en gran medida a los principales factores de riesgo
conductuales y dietéticos de la población, que son: elevado Índice de Masa Corporal,
reducida ingesta de frutas y verduras, déficit de actividad física, consumo de alcohol y
tabaco (1).
Es una enfermedad con una incidencia directamente proporcional a la edad debido a la
acumulación de factores de riesgo con el envejecimiento y la pérdida de eficacia de los
mecanismos de reparación celular (1).
Existe un vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer a través de una serie de
mecanismos que promueven la carcinogénesis y el desarrollo del tumor: la inducción de
la angiogénesis por factores inflamatorios; una mayor liberación de factores
proinflamatorios y citoquinas como IL-1 o TNF-α; y la producción de radicales libres. En
el cáncer, el daño genético desencadena el inicio de la enfermedad y la inflamación
alimenta el proceso (3,4). Las células cancerosas “reeducan” a los macrófagos, para
que produzcan TNFα, que activa el factor nuclear NF-κB en las células cancerosas, lo
que desencadena la producción de proteínas que detienen la apoptosis y activan la
proliferación celular (3). La vía NF-κB puede considerarse el vínculo entre la
senescencia celular, la inflamación y el cáncer (4).
La prevención constituye la mejor estrategia a largo plazo para el control del cáncer, ya
que al menos un tercio de los casos de cáncer pueden prevenirse (5).
Actualmente, los componentes dietéticos se enfocan como intervención de primera línea
para la prevención y tratamiento no sólo del cáncer, sino de otras enfermedades. La
dieta es capaz de promover la salud contrarrestando positivamente la inflamación y
mediante la modulación epigenética de genes asociados con el envejecimiento (3).
Los nutrientes afectan la expresión génica como consecuencia de una interacción
directa con factores de transcripción, es por ello por lo que se consideran mediadores
celulares exógenos capaces de afectar la programación metabólica y la homeostasis
celular (3).
5
Los macronutrientes, micronutrientes y componentes bioactivos como polifenoles,
antioxidantes, colorantes o saborizantes, pueden participar, asociados a factores
endocrinos y paracrinos, en la regulación de la expresión génica con efectos
beneficiosos o dañinos para la salud (6).
Las investigaciones en el ámbito de la nutrición y cáncer coinciden en que determinados
nutrientes y compuestos bioactivos de los alimentos presentan efectos favorables en la
modulación de la expresión génica relacionada con las características distintivas del
cáncer como la inflamación, la angiogénesis y la proliferación (2,7). En contraste, la
deficiencia de ciertos micronutrientes, el exceso de calorías, el consumo de alimentos
procesados a altas temperaturas, de carnes conservadas con nitritos y nitratos, de
alimentos contaminados con aflatoxinas, padecimiento de obesidad y síndrome
metabólico, están relacionados con el desarrollo de algunos tipos de cáncer (2). Esto es
debido a que los nutrientes pueden modificar la estructura de la cromatina, fragmentar
el ADN, suprimir o promover la expresión de genes modulando la transcripción y
transducción, bloquear o activar vías de señalización involucradas en la proliferación,
diferenciación y muerte celular (2).
La influencia de los componentes de la dieta sobre la salud y el inicio, la progresión y el
tratamiento de la enfermedad se explican en el reciente campo de la nutrigenética y la
nutrigenómica. La nutrigenética examina cómo la variación genética afecta la respuesta
de un organismo a una dieta determinada, evaluando los riesgos y beneficios de dietas
específicas y promoviendo una nutrición personalizada. La nutrigenómica investiga
cómo los nutrientes afectan a la expresión génica y los procesos posteriores, es decir,
qué genes son inducidos y cuáles son reprimidos frente a un determinado nutriente,
abordando la complejidad y variabilidad de la dieta (3,6). El concepto de nutrigenómica
se basa en tres observaciones (8,9):
1. Los componentes bioactivos de los alimentos son capaces de interaccionar de
forma directa o indirecta con el genoma humano, y por consiguiente influir en la
expresión de genes.
2. Debido a esta influencia, los patrones dietéticos pueden modificar diversos
procesos celulares, así como el envejecimiento, y el inicio, incidencia, progresión
y/o gravedad de múltiples enfermedades como el cáncer.
3. Las consecuencias de una dieta para la salud dependen del equilibrio entre los
estados de salud y enfermedad en el entorno genético de un individuo.
La epigenética nutricional, otra disciplina de la nutrición molecular, tiene el objetivo de
explorar las interacciones genético-dietéticas y puede proporcionar información sobre el
papel de la nutrición en el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades relacionadas
con la edad. La epigenética es el estudio de las modificaciones que se producen en el
6
material genético sin implicar un cambio de base en la secuencia del ADN, es decir, no
cambiando el código genético, sino la actividad de expresión de los genes (10). Los
nutrientes pueden actuar como fuentes de modificaciones epigenéticas y pueden regular
en sitio donde tienen lugar (3,8). Los principales mecanismos incluyen metilación del
ADN, modificaciones de histonas y silenciamiento génico por microARN (11,12). La
metilación del ADN, regulado por la enzima ADN metiltransferasa (DNMT), está
asociada con el aumento o disminución de la expresión génica, de tal manera que
cuando un promotor es hipometilado puede expresarse, mientras que cuando es
hipermetilado su expresión se suprime (8). Los folatos, la betaína y la colina son capaces
de incrementar la metilación, mientras que otros componentes dietéticos como el té
verde o el butirato la disminuyen porque inhiben la actividad de las DNMT(13). Las
modificaciones epigenéticas sobre las histonas, entre las que se incluyen acetilación,
metilación y fosforilación entre otras, alteran el empaquetamiento de la cromatina
favoreciendo o dificultando el acceso al ADN por parte de los factores de transcripción.
En la acetilación de histonas, que conduce a la activación de los genes, los nutrientes
de la dieta son capaces de activar (glucosa, etanol) o inhibir (curcumina) la acción de
las acetiltransferasas (HAT), enzima catalizadora de la reacción, o bien de activar
(resveratrol, teofilina) o inhibir (sulforafanos, isoflavonas) las enzimas desacetilasas
(HDAC) (8).
La investigación en genómica nutricional desde el Proyecto del “Genoma Humano” en
2003 junto con el desarrollo de la bioinformática y de las técnicas de investigación en
genómica está suponiendo un gran avance en la comprensión de la contribución del
genoma humano a la salud y la enfermedad (2,12). Se prevé una nueva era de
prevención individualizada de las enfermedades basada en pruebas de susceptibilidad
genética y la generación de terapias innovadoras enfocadas a los mecanismos
moleculares de la enfermedad (12). La comprensión de los controles mecánicos en
respuesta a diferentes compuestos bioactivos puede ayudar a identificar cambios en la
dieta que podrían retrasar el envejecimiento y sus cambios patológicos relacionados, en
los que se incluye el cáncer (13).
La creciente evidencia científica indica el papel beneficioso y preventivo de la Dieta
Mediterránea (DM) en la aparición del cáncer y otras enfermedades asociadas con un
mayor nivel de inflamación, daño oxidativo y angiogénesis (4,14). Los componentes
bioactivos responsables de los efectos beneficiosos de esta dieta son los antioxidantes,
los polifenoles, la fibra y los fitoesteroles, provenientes de productos vegetales como
verduras, frutas, legumbres, del aceite de oliva y del vino; los ácidos grasos
monoinsaturados presentes en el aceite de oliva; los ácidos grasos omega-3
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provenientes de productos marinos y de frutos secos; y los probióticos derivados de
alimentos fermentados (15).
2. Objetivos
Esta revisión bibliográfica tiene como objetivo principal resaltar la importancia de
determinados nutrientes bioactivos que forman parte de la Dieta Mediterránea para la
prevención y tratamiento del cáncer. A partir de este objetivo derivan otros secundarios:
- Analizar el papel terapéutico de la Dieta Mediterránea en el desarrollo y
evolución de algunos tipos de cáncer.
- Estudiar la interacción de los nutrientes con receptores y factores de
transcripción implicados en el metabolismo del cáncer.
- Analizar el papel de la nutrigenética, nutrigenómica y la epigenética nutricional
en relación a la Dieta Mediterránea y el cáncer.
- Evaluar la eficacia de estrategias preventivas frente al cáncer basadas en el
consumo de nutrientes potencialmente anticancerígenos.
3. Preguntas investigables
¿Son capaces los nutrientes bioactivos característicos de la Dieta Mediterránea ejercer
un poder anticancerígeno en el ser humano?
¿Cuáles son los mecanismos por los cuales los compuestos derivados de la dieta
desempeñan un papel anticancerígeno y quimiopreventivo?
4. Metodología
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en la base de datos PubMed de
artículos tanto de revisiones como de ensayos científicos. Con el fin de hacer eficiente
la búsqueda se emplearon los filtros de “Fecha de publicación” para obtener los estudios
publicados en el periodo de tiempo comprendido entre 2010-2018, y con acceso a “Full
Text”.
Los términos de búsqueda fueron: “Nutrigenomics”, “Cancer”, “Mediterranean Diet”,
“Nutrient”, “Nutrition”, “Diet”, “Nutrigenetic”, “Cancer Prevention” unidos mediante los
links “AND”, “OR”. Se obtuvieron un total de 60799 resultados.
Para seleccionar los artículos con información relevante y útil sobre el tema de elección,
se revisaron los abstracts, para excluir de manera más eficaz aquellos artículos que se
salían de los objetivos establecidos. A continuación, se preseleccionaron 115 artículos
concernientes al tema de estudio y que contuvieran el nombre de algún tipo de cáncer,
nutriente o compuesto bioactivo y en los que se analizaran las interacciones
nutrigenómicas, procediendo a la lectura completa de los mismos.
8
5. Desarrollo
5.1. Papel preventivo de la Dieta Mediterránea sobre el cáncer
La Dieta Mediterránea (DM) es un estilo de vida equilibrado y una valiosa herencia
cultural de los países mediterráneos, especialmente España, Portugal, Francia, Italia,
Grecia y Malta. Este patrón alimentario se caracteriza por el tipo de grasa (aceite de
oliva, pescado y frutos secos), las proporciones en los nutrientes (cereales y vegetales
como base de los platos y carnes o similares como guarnición) y la riqueza en
micronutrientes gracias al consumo de verduras y frutas de temporada, hierbas
aromáticas y condimentos (16). Las características comunes que confieren a la DM un
efecto de factor de protección se resumen a continuación (15):
❖ Baja ingesta de grasas saturadas procedentes de carnes rojas, mantequilla y
leche entera.
❖ Alto consumo de grasas monoinsaturadas, contenidas en el aceite de oliva, que
reduce el nivel de colesterol en sangre.
❖ Equilibrio de ácidos grasos poliinsaturados omega-6 vs. omega-3, por el
consumo de pescados, mariscos y frutos secos.
❖ Bajo aporte de proteína derivada de animales terrestres, especialmente carne
roja.
❖ Alta ingesta de antioxidantes presentes en frutas, verduras, vino, aceite de oliva
virgen, especias y hierbas.
❖ Alto consumo de fibra procedente de alimentos de origen vegetal como verduras,
frutas, cereales integrales, legumbres y fruto secos.
❖ Modo de preparación culinaria en la que abundan los guisos basados en un
sofrito. Esta salsa compuesta por aceite de oliva, cebolla, ajo y tomate durante
su cocción libera licopeno y otros compuestos que contribuyen a aumentar la
biodisponibilidad de este carotenoide.
Mediante mecanismos sinérgicos, estos componentes generan cambios fisiológicos y
metabólicos como mejoría del perfil lipídico, presión arterial, inflamación, coagulación,
sensibilidad a la insulina, además de la modulación de la expresión génica, que en última
instancia determinan un menor riesgo de enfermedades crónicas como cáncer,
diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer o Parkinson, mayor
longevidad y mejor calidad de vida (15,17).
9
5.1.1. Estudios epidemiológicos y de intervención
A continuación, se detallan los resultados de los principales estudios epidemiológicos y
de intervención de los últimos 15 años en relación a la DM y la incidencia y mortalidad
por cáncer. Para la valoración de la adherencia a la DM tradicional en la muestra de los
estudios se emplea la escala de DM de 10 puntos propuesta por Trichopoulou y col. en
1995. Este puntaje está basado en ocho características de la DM: proporción alta grasas
monoinsaturadas/saturadas; ingesta moderada de alcohol; alto consumo de cereales;
alto consumo de legumbres; alto consumo de fruta; alto consumo de verdura; bajo
consumo de carne y productos cárnicos; bajo consumo de leche y productos lácteos
(18).
Tabla 1: Principales estudios epidemiológicos y de intervención de la DM y el cáncer.
Autor/Año/
Referencia
Tipo de estudio
/Muestra/
Seguimiento
Tipo de
cáncer
Resultados
Trichopoulou MD y col. 2003 (19)
Estudio de cohortes con 22043 sujetos
durante 3,7 años de seguimiento
Global
Un incremento de dos puntos en la escala de DM se asoció con una reducción del
25% de mortalidad total.
Bosetti C y col. 2003
(20)
Estudio de casos (1362 sujetos) y controles
(3322 sujetos)
Cáncer orofaríngeo, esofágico y
laríngeo
Puntuaciones de 6-8 en la escala de DM comparadas con puntuaciones de 1-2 se observó más del 50% de reducción en el
riesgo de cáncer
Lagiou y col.
2006 (21)
Estudio de cohortes: 42237 mujeres de entre 30-49 años
durante 12 años de seguimiento
General
Un aumento de dos puntos en la escala de DM se correspondió con una reducción del
16% de la mortalidad general por cáncer en el grupo de mujeres de entre 40-49
años.
Benetou V y
col. 2008 (22)
Estudio de cohortes: 25623 sujetos (10582
hombres y 15041 mujeres) de la cohorte EPIC durante 7,9 años
General
Un aumento de dos puntos en la escala de DM se correspondió con una reducción del
12% en la incidencia de cáncer global. Asociación mayor en mujeres.
Samoli E y col. 2010
(23)
Estudio de casos y controles: 239 casos y
194 controles
Cáncer del tracto
aerodigestivo
El aumento de dos unidades en la puntuación de DM se asoció con un 30%
menor de riesgo de cáncer
Agnoli C y col. 2013
(24)
Estudio de cohortes
con 45275 sujetos del estudio EPIC durante
11,3 años
Cáncer colorrectal
El índice mediterráneo se asoció inversamente con el riesgo de cáncer
colorrectal. Los resultados no difirieron por sexo. La reducción en el riesgo fue
significativa para todos los puntos del colon, colon distal y rectal, pero no para
colon proximal
10
Buckland G y
col., 2013 (25)
Estudio de cohortes: 335062 mujeres
durante 11 años de seguimiento
Cáncer
Mamario
Asociación inversa entre el nivel de adherencia a la DM y menor riesgo de
cáncer de mama en un 6%. Concretamente la reducción del riesgo fue del 20% en
tumores ER-/PR-
Kenfield S y
col. 2014 (26)
Estudio de cohortes con 47867 sujetos
varones durante 24 años
Cáncer de próstata
Una puntuación de DM más alto no se asoció con el riesgo de cáncer o su progresión, en cambio, una mayor
adherencia a la DM después del diagnóstico se asoció con un 22% de
mortalidad menor.
Grosso G y col. 2014
(27)
Estudio de casos y controles: 338 sujetos
casos, 676 sujetos controles
Cáncer
colorrectal
Una mayor adherencia a la DM se asoció a menores probabilidades de desarrollar cáncer colorrectal con un odds ratio de
0,46.
Catelló A y col., 2014
(28)
Estudio casos y
controles: Casos incidentes de cáncer
de mama (973 sujetos) + Controles sanos (973
sujetos)
Cáncer Mamario
Beneficios el patrón mediterráneo en la prevención de todos los subtipos de cáncer
de mama, particularmente los tumores triple negativos
Una adherencia al patrón dietético occidental se relacionó con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, siendo este hecho más significativo en
mujeres premenopáusicas.
Filomeno M. y col. 2014
(29)
Estudio de casos y controles con 768 casos de cáncer de entre 22-79 años y 2078 controles de entre 19-79 años
Cáncer oral y
faríngeo
Evidencia del papel beneficioso de la DM en el cáncer oral y faríngeo. El efecto favorable de la DM fue más fuerte en sujetos jóvenes, con mayor nivel de
educación y en exfumadores.
Mourouti N y col. 2015
(30)
Estudio de casos y controles: 250 sujetos con cáncer de mama
recién diagnosticado y 250 controles sanos
emparejados
Cáncer de mama
Según los patrones dietéticos se clasificó a los sujetos en 3 grupos: 1) Alto consumo
de patatas, carne roja y derivados y mantequilla, fritos; 2) Consumo de granos enteros, frutas y verduras; 3) Consumo de
aceite de oliva y pescado. El grupo 2 y 3 se asoció favorablemente con la ausencia de enfermedad con un
odds ratio de 0,6 y 0,81 respectivamente, mientras que el grupo 1 no se asoció
significativamente con la enfermedad.
Toledo E y col. 2015
(31)
Estudio de cohortes: 4152 sujetos (mujeres de entre 60-80 años)
durante 4,8 años
Cáncer
Mamario
68% menor incidencia de cáncer mamario en mujeres sometidas a DM suplementada
con aceite de oliva
Estudios casos y controles: Grupo
control (365 sujetos) +
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a
los tipos de cáncer y el grado de adherencia a la DM, excepto en la
proporción de casos nuevos de cáncer.
11
Ramírez Sabio, JB y col. 2017
(32)
Grupo de intervención (728 sujetos) durante
3 años de intervención activa y otros 5 años sin intervención para
determinar los eventos
General
Los hombres que desarrollaron cáncer consumían menos vino y las mujeres que
desarrollaron la enfermedad ingerían menos frutos secos que las sanas; ingesta de carnes como factor de riesgo; consumo de vino como factor de protección; ingesta de cereales beneficiosa frente al desarrollo
de cáncer de pulmón y relación inversa entre cáncer de colon y consumo de
pescado, lácteos, frutas y frutos secos
Turati F y col. 2017
(33)
Estudio de casos y controles que incluyó
198 casos y 594 controles
emparejados
Cáncer de
nasofaringe
Papel favorable de la DM en el riesgo de cáncer nasofaríngeo. El 22% de los casos
de cáncer de nasofaringe se evitarían si los sujetos obtuvieran puntuaciones en la escala de la DM mayores o iguales a 6.
Algunos grandes estudios epidemiológicos de casos-controles, cohortes o de
intervención (Tabla 1) de la DM y diferentes modelos de cáncer evidencian una
asociación entre la mayor adherencia a la dieta y un menor riesgo de incidencia y/o
mortalidad por cáncer. Los metaanálisis que recogen todos estos estudios corroboran
una asociación inversa muy prometedora. En el metaanálisis de Schwinshackl y
Hoffmann observaron que existe asociación entre la categoría más alta de DM y menor
mortalidad general por cáncer (13%) así como menor incidencia de cáncer colorrectal
(15%), cáncer de mama (7%), gástrico (27%), de próstata (4%), hígado (42%) y cuello
(60%) (34).
Uno de los estudios de intervención de DM más importantes hasta la fecha es el estudio
PREDIMED. Un ensayo prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, simple ciego y
controlado de intervención para proporcionar un nivel alto de evidencia científica sobre
los efectos beneficiosos de una DM a largo plazo en la prevención primaria de
enfermedades cardiovasculares y de otras como cáncer de mama. Se seleccionaron un
total de 7447 sujetos, tanto hombres (entre 55-75 años) como mujeres (entre 60-80
años) con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y un índice de masa corporal medio
de 30kg/m2. El estudio de intervención tuvo lugar en España durante 2003 y 2011, con
un seguimiento medio de 4,8 años por paciente. Los participantes fueron divididos al
azar en tres grupos: DM complementada con aceite de oliva virgen; DM complementada
con frutos secos; y grupo control con dieta baja en grasas. Los resultados referentes al
cáncer de mama en las 4275 participantes al final del estudio era que en el grupo 1
complementado con aceite de oliva virgen las mujeres mostraron un 62% menos de
riesgo de cáncer de mama que las que estaban en el grupo control, y valorando
conjuntamente los dos grupos con DM se observó una reducción del 51% del riesgo de
12
cáncer de mama. Se concluye por tanto que la DM presenta un efecto beneficioso en la
prevención primaria del cáncer de mama, siendo un factor protector el consumo de
aceite de oliva principalmente. Además de la asociación descrita entre el consumo de
nueces y la disminución del riesgo de cáncer y mortalidad en el contexto de la DM
(35,36).
5.2. Principales componentes de la Dieta Mediterránea con acción
anticancerígena
Existen cuatro mecanismos principales por los cuales los compuestos bioactivos
naturales de la dieta son capaces de impulsar cambios en el epigenoma, provocando
por tanto un cambio en la lectura del genoma que ocasiona que se expresen o no
determinados genes implicados en la carcinogénesis (Figura 1) (37):
a) Los compuestos que impulsan cambios en los patrones de metilación del ADN
como las isoflavonas pueden tener efectos indirectos sobre otros componentes
epigenéticos como las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes, y
viceversa.
b) PCNA, una proteína nuclear que se sintetiza en la fase de replicación celular
favoreciendo la síntesis de ADN, es necesaria para la actividad DNMT, enzima
que cataliza la transferencia del grupo metilo al ADN usando el sustrato SAM
como dador. El gen p21 regulador del proceso del ciclo celular compite con
DNMT por el mismo sitio de unión en PCNA, lo que afecta a la actividad de la
enzima catalítica de la reacción de metilación. Aquellos compuestos procedentes
de la dieta que conducen a un aumento de p21 como el resveratrol o la vitamina
D pueden afectar a la metilación del ADN.
c) Los compuestos de la dieta como omega-3 y resveratrol que inhiben la ruta de
señalización de MAPK, una proteína quinasa que interviene en las funciones de
proliferación, diferenciación y apoptosis celular, regulando positivamente el
supresor tumoral PTEN, pueden atenuar la transcripción de DNMT.
d) Los compuestos con un grupo catecol como la epigalocatequina-3-galato del té
verde son sustratos para la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que cataliza su
metilación. El resultado de esta reacción es el agotamiento de SAM donador de
metilo y la consecuente formación del intermediario SAH.
13
Figura 1: Diferentes mecanismos que causan cambios en el epigenoma. DNMT1: ADN
metiltransferasa 1; p21: inhibidor de cinasa 1dependiente de ciclina; PTEN: fosfatidilinositol-
3,4,4-trifosfato 3-fosfatasa; AP-1: proteína activadora 1; COMT: catecol-O-metiltransferasa;
SAM: S-adenosil metionina; SAH: S-adenosil-L-homocisteína (37).
5.2.1. Polifenoles
Los polifenoles son un grupo de sustancias químicas, producto del metabolismo
secundario de las plantas, que se caracterizan por tener en su estructura más de un
grupo fenol por molécula. Están involucrados en la defensa contra la acción ultravioleta
o la agresión debido a su estructura y a sus efectos fisiológicos, ya que combaten los
radicales libres para que estos no ataquen el ADN celular (38).
La DM contiene una amplia gama de diversos polifenoles, siendo las principales fuentes
el vino (uvas), aceite de oliva, cacao, nueces, granada, hierbas aromáticas, frutas y
vegetales (39).
Diversos estudios como el de Pounis y col. han proporcionado evidencia científica de un
efecto protector de los polifenoles dietéticos sobre el riesgo de mortalidad a gran escala
epidemiológica, empleando la cohorte italiana del estudio Moli-sani formado por 21302
individuos seguidos a lo largo de 8,3 años. El contenido de polifenoles de la dieta se
evaluó de manera integral a través de la puntuación del contenido de antioxidantes
polifenólicos, un nuevo índice dietético. Los resultados obtenidos por el grupo de trabajo
mostraron que los hombres y mujeres con una puntuación más alta en polifenoles
dietéticos presentaron un estado de inflamación subclínica inferior y un menor riesgo de
14
mortalidad por todas las causas comparados con aquellos clasificados con un consumo
bajo de polifenoles (40).
Aunque la mayoría de sus acciones biológicas se han atribuido a su poder antioxidante
debido a los grupos hidroxilo asociados con sus anillos aromáticos, recientemente se ha
sugerido que estos compuestos pueden afectar varias vías celulares, ejerciendo un
efecto pleiotrópico (38). Las propiedades beneficiosas para la salud de estas sustancias
químicas comprenden efectos antiinflamatorios, antialérgicos, antiaterogénicos,
antitrombóticos y antimutagénicos (39). Los polifenoles participan en cascadas de
señalización intracelular mediante la interacción con receptores celulares modulando la
expresión génica y determinando respuestas fisiológicas beneficiosas. Las principales
vías de señalización moduladas por polifenoles son la vía del factor de transcripción NF-
kB, que regula procesos inflamatorios mediante la modulación de la expresión de genes
proinflamatorios, en la que se inhibe su unión al ADN y su actividad transcripcional; y la
vía de las sirtuinas y mTOR, una proteína quinasa considerada como el principal
regulador negativo de la autofagia. (4,11,15).
Son objeto frecuente de investigación debido a su capacidad para combatir la
carcinogénesis en sus tres etapas principales: La iniciación, que consiste en la
exposición de las células con un agente carcinógeno; la promoción, etapa en la que las
células anormales persisten y se replican: y la progresión, fase final de la tumorogénesis
que implica un crecimiento descontrolado de las células tumorales con incremento del
potencial metastático, invasivo y angiogénico (Figura 2) (41,42).
Figura 2: Fases de intervención de los polifenoles en el proceso de carcinogénesis. (41)
15
5.2.1.1. Epigalocatequina-3-galato
La epigalocatequina-3-galato (EGCG) es una catequina perteneciente al grupo de los
flavanoles que es característica del té verde. La presencia de un grupo catecol en su
estructura juega un papel importante en el bloqueo de la actividad de la ADN
metiltransferasa-1 (DNMT1) mediada por catecol-O-metiltransferasa (COMT) por unión
al dominio catalítico de la enzima (37). La inhibición de la metilación del ADN ocasiona
la reactivación de genes silenciados por metilación, lo que conlleva a la activación de
microARNs supresores de tumores como miR-210 en células cancerígenas de pulmón
(12,37).
Los estudios in vitro con EGCG han visto que por un lado este polifenol induce la muerte
celular programada en diversas líneas celulares neoplásicas como las células de
hepatocarcinoma y de mama mediante la activación de las proteínas involucradas en la
cascada apoptótica como las caspasas, la inhibición de las proteínas inductoras de
apoptosis y la liberación mitocondrial del citocromo c, y del factor inductor de apoptosis.
Por otro lado, bloquea la ornitina descarboxilasa, una enzima que conduce a la
aceleración de la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis, e inhibe la enzima
mTOR que integra factores de crecimiento como IGF-1 y mitógenos, los cuales
promueven el crecimiento de la línea celular de cáncer de mama y próstata y la
angiogénesis (41,43).
5.2.1.2. Resveratrol
El resveratrol es un estilbeno, un polifenol no flavonoide derivado de la uva, que también
se encuentra en el vino tinto, fresas, arándanos, moras y cacahuetes. Destaca por tener
propiedades beneficiosas para la salud como antiinflamatorias, antioxidantes,
anticancerígenas, antiproliferativas, cardio protectoras y antitrombóticas, entre otras
(44).
Diversos estudios han calificado el consumo moderado de vino como factor de
protección frente al desarrollo del cáncer debido a los diferentes mecanismos en los que
participa el resveratrol (32). Inhibe la proliferación celular, bloquea la progresión del ciclo
celular e induce apoptosis en diversas líneas celulares de cáncer humano de colon y de
próstata (32,44).
Este compuesto imita los efectos de la restricción calórica, aunque los mecanismos
moleculares implicados no están del todo clarificados. Estimula genes asociados con la
longevidad que producen proteínas del tipo SIRT nucleares y mitocondriales cuya
función es mantener frenado el proceso de apoptosis de células sanas y al mismo
16
tiempo aumentar la resistencia a condiciones de estrés por parte de la célula.
Concretamente activa la proteína desacetilasa SIRT1, uniéndose a ella e induciendo un
cambio conformacional en la estructura de la enzima (44).
La actividad dual del resveratrol es explicada por un lado por la activación de genes
supresores de tumores como PTEN o p21 por hipometilación, y por otro lado por la
atenuación de la expresión de genes prometatásticos como TGF-beta por
hipermetilación (44).
5.2.1.3. Isoflavonas
Las isoflavonas de la soja (genisteína, daizdeína y gliciteína) son moduladores naturales
del receptor de estrógeno que desempeñan un papel en el desarrollo y la progresión del
cáncer de mama (38).
La genisteína y daizdeína presentes en la soja, habas o café tienen efectos
anticancerígenos, antioxidantes, antihelmínticos y antimetásticos. Su mecanismo de
acción se basa en la regulación de la expresión de DNMTs y actividad enzimática,
aumento de la actividad HAT y regulación de miRNAs tanto oncogénicos como
supresores de tumores. Inhiben el crecimiento celular e inducen apoptosis en las células
de cáncer de mama mediante la inhibición de NF-kB, AP-1 y AKT (41).
La daizdeína puede actuar como modulador del crecimiento en varios tipos de cáncer
como colon, próstata, pancreático o mama conduciendo a la desmetilación de los
promotores de glutation S-transferasa P1 (37).
La genisteína inhibe la carcinogénesis y metástasis en varios tipos de cáncer in vitro,
bloquea la proliferación y angiogénesis, induce apoptosis y detención del ciclo celular.
Los efectos prometedores vinculados al cáncer de mama están relacionados con la
regulación del gen supresor de tumores PTEN en la glándula mamaria, ya que invierte
la hipermetilación y por tanto su silenciamiento. Interactúa con el receptor de estrógenos
regulando aquellos genes que responden a los estrógenos como p21, pudiendo actuar
como agonista o antagonista dependiendo de sus concentraciones o tipo de tejido (37).
Algunos estudios in vitro han demostrado que la genisteína de la soja inhibe el
crecimiento de células tumorales de mama en concentraciones más altas (10-50 μmol /
L), sin embargo, estimula el crecimiento a concentraciones más bajas (<10 μmol / L).
Todavía no se sabe con exactitud la dosis óptima de soja que garantice una mejor
supervivencia en los pacientes con cáncer de mama. A pesar de la teoría de los
mecanismos de acción anticancerígenos de la soja, los resultados clínicos en animales
y humanos son contradictorios y un 65% de esos estudios informaron que no hubo
17
efecto o que la protección fue muy leve para cáncer de mama. Sin embargo, se sabe
que la asociación protectora es más significativa en mujeres posmenopáusicas (38). Por
el contrario, otros estudios han observado que el consumo moderado de proteína de
soja (5-10g/día) con combinación con el fármaco tamoxifeno, representa la combinación
de tratamiento óptimo para pacientes con cáncer de mama (45).
5.2.1.4. Curcumina
La curcumina es un pigmento polifenólico con un gran potencial efecto terapéutico
debido a la diversidad de moléculas en las que puede actuar (46).
El mecanismo principal por el cual se le ha asignado a la curcumina un comportamiento
anticancerígeno es la inducción de apoptosis en células tumorales. Para tal fin, este
compuesto es capaz de alterar el ciclo celular mediante vías dependientes de ciclina y
vías dependiente e independientes del factor de transcripción p53 regulador de la
apoptosis (46). Conjuntamente, inhibe la actividad de varios HDAC y de NF-kB, lo que
conduce a la supresión de la activación de AKT e induce la parada del ciclo celular en
G1/S, y por tanto apoptosis (41,47). En un estudio in vitro se observó que el compuesto
curcumina dependiente de la dosis inducía apoptosis en la mayoría de las líneas
celulares de cáncer de pulmón activando simultáneamente las vías de p53/p73
supresores tumorales e inhibiendo las vías pro-apoptóticas AKT y Bcl-2 (48). Para
contribuir a este hecho se une a p300 HAT ocasionando un cambio conformacional en
la enzima que hace que disminuya su afinidad por las histonas H3 y H4 y de la acetil-
CoA, reduciendo la acetilación de histonas asociadas a AKT y Bcl-2 (37,49).
Son diversos los estudios de prevención del cáncer en líneas celulares y modelos
animales que han demostrado los efectos quimiopreventivos de la curcumina. Se
describió que la curcumina disminuye de forma significativa la iniciación del
adenocarcinoma mamario inducido por 7,12-dimetilbenz- [a] -antraceno (DMBA) en
ratas mediante su infusión 4 días antes de la administración de DMBA (50). En otro
estudio de poliposis adenomatosa con ratones con el gen APC mutado, una dieta con
curcumina oral durante 15 semanas al 0,2 y 0,5% reducía la multiplicidad de adenoma
en un 40%. Estos resultados prueban un efecto quimiopreventivo en el cáncer
colorrectal con la mutación APC, requiriendo una dosis extrapolada en humanos de 1,6g
de curcumina como umbral de eficacia (51).
Ensayos clínicos y preclínicos en humanos han probado que la adición de curcumina
puede proporcionar un complemento beneficioso en la mejora de la eficacia de los
agentes quimioterápicos. Un estudio de fase I reveló que la curcumina era un
18
complemento seguro y tolerable a la quimioterapia con oxaliplatino y 5-fluorouracilo en
pacientes con cáncer colorrectal en dosis de hasta 2g al día (52). En otro estudio con
pacientes con cáncer de páncreas y vías biliares, la asociación de curcumina con
gemcitabina como quimioterápico consiguió no aumentar la incidencia de eventos
adversos (53).
Se han descrito otras propiedades de la curcumina como que ralentiza el crecimiento de
las células neoplásicas, reduce los marcadores de migración e invasión celular, inhibe
la actividad de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y
ocasiona la detención del crecimiento selectivo de aquellas células madre que dan lugar
a cáncer de mama (43).
5.2.1.5. Ácidos fenólicos
Una de las principales fuentes dietéticas de fenólicos en la DM es el aceite de oliva. El
aceite de oliva virgen contiene aproximadamente 500 mg/L de polifenoles con gran
capacidad antioxidante: oleupurenoil, oleuropeína, oleocantal e hidroxitirosol entre
otros, que junto con el ácido oleico, consiguen su efecto reductor del riesgo de
desarrollar enfermedades cardiovasculares y cáncer (38,39). A través de mecanismos
epigenéticos in vitro e in vivo, los compuestos fenólicos del aceite de oliva pueden
ayudan en el tratamiento y prevención del cáncer de colon y mama (32).
Las propiedades anticancerígenas del aceite de oliva se correlacionan con la actividad
antioxidante de los compuestos fenólicos, que son capaces de atrapar radicales libres y
especies reactivas de oxígeno, protegiendo las membranas biológicas contra la
modificación oxidativa y la pérdida de la integridad estructural, y disminuyendo el daño
oxidativo al ADN celular. Además, el alto contenido de polifenoles antioxidantes otorga
al aceite estabilidad y resistencia frente a la oxidación y por lo tanto minimiza el riesgo
de formación de productos potencialmente cancerígenos procedentes de la
peroxidación de lípidos durante el almacenamiento (39).
Estudios recientes prometedores sugieren que el oleocantal es capaz de destruir
selectivamente las células cancerosas mamarias, dejando intactas las células sanas. El
mecanismo que lo hace posible consiste en la ruptura del lisosoma de las células
cancerosas al inhibir la esfingomielinasa ácida, lo que conlleva a una desestabilización
de la membrana lisosomal. La ruptura celular rinde al cáncer a la degradación
enzimática y la muerte celular programada (38).
Las propiedades beneficiosas para la salud humana del hidroxitirosol de deben a su
capacidad de captar radicales libres y de activar sistemas antioxidantes endógenos. En
19
las células de cáncer de colon, el hidroxitirosol promueve la degradación del receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un receptor clave en la carcinogénesis del
colon (39).
La actividad anticancerígena de la oleuropeína ha sido confirmada en varios estudios
en líneas celulares de cáncer humano como adenocarcinoma de mama, melanoma,
cáncer de próstata, de pulmón o de vejiga urinaria entre otros. Entre sus efectos
destacan los antiproliferativos y proapoptóticos. Induce la apoptosis en tumores de
mama a través de la vía dependiente de p53 e inhibe la aromatasa, una enzima del
citocromo P450 objetivo farmacológico en la terapia de dicha neoplasia. Por lo tanto,
este polifenol puede ser de gran utilidad terapéutica en el tratamiento de cáncer de
mama (39).
La actividad biológica de estos compuestos es superior cuando forman parte de la dieta
de forma natural a través de los alimentos que cuando son administrados como
complementos alimenticios. Sin embargo, la variabilidad y la disponibilidad de los
polifenoles en el aceite de oliva va a depender del procesamiento, técnica agrícola o
variedad de aceituna (39).
5.2.1.6. Otros
❖ Quercetina: Constituye el flavonoide más abundante y habitual en la dieta
humana. Está presente en frutas y verduras, especialmente en la cebolla,
aunque también se puede encontrar en manzanas, uvas, té o brócoli (38).
La quercetina se caracteriza por una actividad anticancerígena que se
relaciona con su efecto antioxidante. Disminuye la aparición de
neoplasias durante la fase de iniciación de la carcinogénesis a través de
la estimulación del sistema de defensa antioxidante celular,
incrementando los niveles de glutatión y la actividad de algunas enzimas
antioxidantes (41).
❖ Sulforafano: Está presente en las verduras crucíferas como brócoli, col o
coliflor. Actúa como un potente inductor de las enzimas de
desintoxicación de fase 2 lo cual brinda protección contra las mutaciones
celulares, y también actúa como un inhibidor de la histona desacetilasa,
afectando la transcripción génica e inhibiendo el crecimiento y la
promoción de la apoptosis en células neoplásicas (12,37).
❖ Antocianinas: Son pigmentos que otorgan el color rojo, púrpura o azul a
hojas, flores y frutos. Son características de frambuesas, zarzamoras o
arándanos. Los estudios muestran que los efectos anticancerígenos de
20
estos compuestos son mediados a través de su capacidad de
interaccionar, reducir y reparar el daño por estrés oxidativo y la
inflamación. Son capaces de regular factores de transcripción y
crecimiento, citoquinas inflamatorias y vías de señalización celular de la
proliferación de células neoplásicas, apoptosis y angiogénesis tumoral.
Además, sensibilizan a las células tumorales frente a los agentes
quimioterápicos inhibiendo aquellas vías que llevan a la resistencia del
tratamiento. Existe evidencia preclínica para apoyar el hecho de que
estos frutos que contienen antocianinas tengan eficacia quimiopreventiva
para cánceres de cavidad oral, esófago, gástrico y de colon (32).
❖ Disulfuro de dialilo: Polifenol constituyente del ajo. Se metaboliza a
alilmercaptano que es inhibidor competitivo de HDAC. Su actividad
antiproliferativa se relaciona con la hiperacetilación de histonas y el
aumento de la expresión de p21 en células neoplásicas de colon (37).
❖ Floretina: Se encuentra en la manzana principalmente. Su acción es
antioxidante y además disminuye la actividad de las moléculas de
adhesión vascular (VCAM-1), los niveles del factor de necrosis tumoral
(TNF-α) e inhibe la acción de interleucina 1 beta (6).
Una combinación de cuatro alimentos ricos en polifenoles: granada (elagitaninos), té
verde (catequinas), cúrcuma (curcuminas) y brócoli (sulforafano) concentrados en una
píldora, consiguió disminuir los marcadores de crecimiento de cáncer de próstata en el
64% de la población de estudio en un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con
placebo (43). Estos 4 polifenoles han demostrado en múltiples estudios in vitro e in vivo
que son capaces de afectar a los tres componentes del epigenoma: metilación de ADN,
marcas de histonas y microARNs (11).
5.2.2. Ácidos grasos monoinsaturados
El aceite de oliva es la principal fuente de grasa y componente promotor de la salud de
la dieta mediterránea. Se han observado efectos positivos en los genes que están
implicados en la biología patogénica de las enfermedades humanas más frecuentes
relacionadas con la edad y el estilo de vida, como el cáncer, las enfermedades
cardiovasculares y la neurodegeneración (39,54). Ha sido comprobada la prevención
del aceite de oliva frente al cáncer colorrectal, de mama y de piel (39).
El efecto protector del aceite de oliva virgen se debe a su composición rica en ácidos
grasos monoinsaturados, especialmente ácido oleico (70%), baja en ácidos grasos
saturados (5%) y poliinsaturados (10-15%) y alta en compuestos polifenólicos
21
antioxidantes como hidroxitirosol y oleuropeina, que protegen de la oxidación de las
partículas de LDL y tienen un efecto antitrombótico, antiinflamatorio, anticancerígeno y
vasodilatador (15). Además, el ácido oleico presente en el aceite de oliva es mucho
menos susceptible a la oxidación que los ácidos poliinsaturados de los aceites de
semillas (39).
El aceite de oliva brinda una protección funcional activa a otros alimentos durante el
cocinado, en el contexto de una DM, mejorando la calidad nutricional y los efectos
anticancerígenos de carotenoides, omega-3 o proteínas (32).
5.2.3. Ácidos grasos omega-3
El ácido alfa-linolénico u ω-3, cuyo metabolismo genera EPA y DHA (característico del
pescado azul), se encuentra principalmente en nueces, semillas de lino y aceites de
canola (55,56). La Dieta Mediterránea, promoviendo un alto consumo de estos
alimentos, contiene unas cantidades de ω-3 que permiten llegar a las recomendaciones
de este ácido graso en la población, favoreciendo un perfil menos inflamatorio (15). La
proporción equilibrada de ω-3/ ω-6 sería de 1:1 /1:2, sin embargo, hoy en día, la relación
en la dieta de los países occidentalizados es aproximadamente de 1:15 (55,57).
Los ácidos grasos ω-3 y ω-6 son ácidos grasos esenciales poliinsaturados (AGPI) cuyo
papel a nivel molecular es formar parte de la estructura de la membrana celular, la
fluidez, la señalización celular y en la regulación de la expresión génica. Omega-6
conduce a productos proinflamatorios como células T y monocitos mientras que omega-
3 tiene un efecto antiinflamatorio, produciendo eicosanoides con baja afinidad por sus
receptores y resolvinas que inhiben el reclutamiento de células inflamatorias y favorecen
la fagocitosis (57).
Una alta relación de ácidos grasos ω-3/ω-6 se ha asociado con un menor riesgo de
cáncer y con un pronóstico mejorado. Los ácidos grasos ejercen efectos
antiangiogénicos y tienen propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras que
reducen la inflamación a través de diferentes mecanismos. En particular, los ácidos
grasos EPA (eicosapentaenoico) y DHA (docosahexanoico) ω-3 reemplazan
parcialmente el ácido araquidónico como sustrato eicosanoide en todas las membranas
celulares, pero especialmente en eritrocitos, neutrófilos, monocitos y células hepáticas,
suprimiendo así la producción de ω-6 eicosanoides inflamatorios. Además, la
incorporación de EPA y DHA a las membranas plasmáticas provoca la reducción
significativa de la generación de ROS y el bloqueo de los factores transcripcionales
sensibles a redox como NF-kB involucrado en la expresión de genes inflamatorios. Otros
22
de los sistemas afectados son los receptores Toll-like (TLR) y el reclutamiento de
moléculas de señalización de linfocitos T, todos ellos implicados en la regulación de la
diferenciación, crecimiento, migración y supervivencia celular (4,58).
La evidencia científica ha señalado que los AGPI ω-3 ofrecen efectos significativos en
la inhibición de varios tipos de tumores como el de mama, colon y próstata, aunque los
mecanismos que posibilitan su acción contra el cáncer no han sido completamente
demostrados (4,55). Sin embargo, parece ser que la carcinogénesis está más
influenciada por el ratio ω-3/ω-6 de la dieta que por su ingesta aislada (56).
Los ácidos grasos poliinsaturados pueden influir en la expresión génica de tres maneras:
incorporándose a la membrana celular de tal manera que afectan a proteínas
funcionales que señalan la expresión génica; formando en su metabolización
mediadores lipídicos bioactivos que se unen a los receptores para desencadenar la
expresión génica; e interactuando directamente con factores clave en la transcripción
como PPAR, NF-kB o SREBP (7).
Los AGPI ω-3 son capaces de alterar el crecimiento de células cancerígenas bien
modulando su replicación, interfiriendo con los componentes de su ciclo celular o
aumentando la apoptosis, además de ejercer efectos antiangiogénicos. Los
mecanismos antitumorales de los ω-3 descubiertos se resumen a continuación (55,56):
❖ Inhibición de la transducción de señales de crecimiento: Bloqueo de mediadores
de señalización celular que se encuentran elevados en las células cancerosas
como NF-kB, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factor de
crecimiento epidérmico y proteína quinasa C.
❖ Inducción de apoptosis: Mediante la modulación de receptores como la
activación de caspasa-1.
❖ Aumento de la expresión de proteínas asociadas con el control del ciclo celular
y la reparación del ADN como BRCA, PTEN.
❖ Inhibición de COX-2: Con la consecuente reducción de la formación leucotrienos
y prostaglandinas pro-tumorigénicas de la serie 2, responsables de la respuesta
inflamatoria, crecimiento celular, apoptosis, angiogénesis y metástasis.
❖ Alteración del estado redox: La elevación de los niveles de especies de oxígeno
reactivas induce la apoptosis en las células cancerosas.
❖ Regulación de la expresión de miARNs: Inhibe la expresión de miR-21 en
determinadas células tumorales. MiR-21 está regulado positivamente en
diversas condiciones patológicas entre las que se encuentra el cáncer, por lo
que se considera un miARN oncogénico y un biomarcador de malignidad (59).
23
Estudios in vitro han demostrado un aumento del efecto pro-apoptótico a través de la
combinación con 5-fluoracilo, un fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer, y el
aceite de pescado, que es atribuido a la incorporación del ω-3 a la membrana celular,
alterando la estructura lipídica de la membrana en las células neoplásicas y de la
expresión de proteínas apoptóticas. Según las declaraciones del autor : “Este
descubrimiento abre la posibilidad de inducir una vía pro-apoptótica con el aceite de
pescado que aumentaría la susceptibilidad a los tratamientos quimioterápicos” (32).
Los ácidos grasos ω-3 presentan resultados prometedores en ciertos tipos de cáncer
principalmente gracias a su habilidad para suprimir la inflamación sistémica, modular la
transducción de señales asociadas con las membranas celulares y la expresión de
genes que están involucrados en la patogénesis del cáncer (56). A continuación, se va
a analizar la evidencia existente entre los ω-3 y dos de los tumores más comunes que
afectan a la población española.
5.2.3.1. Cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es actualmente el tumor más frecuente en España aunando ambos
sexos (60).
La eficacia de los ácidos omega-3 ha sido documentada tanto en modelos animales
como celulares. Concretamente, DHA ha demostrado suprimir la proliferación e inducir
la apoptosis en células de cáncer de colon in vitro (56). Algunos estudios en animales e
in vitro han sugerido que los omega-3 desempeñan un efecto protector frente al cáncer
colorrectal mediado por su poder inhibitorio de COX-2 que resulta en la disminución de
la producción de eicosanoides proinflamatorios derivados del ácido araquidónico (55).
En modelos de ratones con cáncer colorrectal metástasis hepática administrados con
5% de EPA en forma de ácido graso libre durante dos semanas antes y después de la
implantación del tumor, demostraron una disminución de la proliferación, inhibición de
metástasis hepática y niveles de prostaglandinas inferiores (61).
Otros estudios in vivo en roedores han demostrado la protección de las grasas
poliinsaturadas del pescado de la dieta contra el cáncer de colon. El efecto protector se
ha visto mejorado con la adición de pectina, que tras su fermentación en el colon libera
butirato. El aceite de pescado junto con el butirato protege contra la iniciación del cáncer
porque disminuye la proliferación celular y la aumenta la diferenciación (32).
En el metaanálisis de Wu y col., que incluye estudios de cohortes y casos controles, se
sugiere que el consumo de pescado fresco es capaz de prevenir en un 12% el riesgo de
cáncer colorrectal, existiendo heterogeneidad entre los estudios en la cantidad de
24
pescado óptima para tal efecto (62). En un estudio prospectivo basado en el Centro de
Salud Pública de Japón que recogió un cuestionario de estilo de vida de 98466 sujetos
y se realizó el seguimiento durante 9,3 años, se observó que los AGPI marinos se
relacionaron inversamente con el riesgo de cáncer de colon, sin embargo la dosis no
fue clara (63).
5.2.3.2. Cáncer de mama
El cáncer de mama constituye la neoplasia más común entre las mujeres de todo el
mundo y en España (60), aunque si se observa la variación internacional existe por un
lado una mayor incidencia en América del Norte y Europa occidental y por el contrario
una menor incidencia en Asia. Este hecho podría explicarse por la variación de los
patrones dietéticos, concretamente con el consumo de grasas (64).
Los mecanismos propuestos por los cuales EPA y DHA podrían reducir el cáncer de
mama son: una reducción de los eicosanoides proinflamatorios, en la señalización de
oncogenes a través de su incorporación en las membranas plasmáticas, en la
producción de citoquinas y un aumento en la apoptosis tras la activación del receptor
GRP120 que promueve el bloqueo de la translocación del NF-kB al núcleo (57).
Estudios en modelos de roedores han confirmado que el aumento de la proporción de
ω3:ω-6 en la dieta, a través de EPA y DHA, reduce la incidencia y crecimiento de tumor
mamario en 20-35%. Sin embargo, la dosis mínima de omega-3 marinos para tal efecto
aún no está clara. Otros estudios preclínicos afirman que la suplementación con EPA y
DHA es más óptima en la prevención de cáncer de mama con receptores de estrógeno
positivos cuando se asocia con la vitamina D, un modulador selectivo del receptor de
estrógenos (57).
Los datos también justifican que una mayor ingesta de EPA y DHA de fuentes dietéticas
mejoran los resultados después de un diagnóstico de cáncer de mama, suponiendo una
reducción del 25% en la recurrencia y mejorando los datos de mortalidad. Este hecho
es debido en parte a la potenciación de los efectos citotóxicos de la quimioterapia (57).
Este ácido graso enriquece las membranas de las células tumorales, sensibilizándolas
al efecto de la quimioterapia. La suplementación de 1,8g de DHA en mujeres afectadas
de cáncer metastático mamario durante la quimioterapia ha demostrado ser capaz de
incrementar la supervivencia en 8 meses (56).
En el metaanálisis de Zhang y col. se analizan 21 estudios de cohortes que relacionan
la ingesta de pescado y ácidos grasos omega-3 de origen marino con el riesgo de cáncer
de mama. Los resultados en su conjunto aúnan la idea de un papel protector de los
25
omega-3 marinos en la incidencia de cáncer de mama. La media de la reducción
observable del riesgo cáncer de mama es del 14%. Cada 0,1g/día se asoció con una
reducción del 5% en el riesgo. Algunos de los estudios apreciaron que el efecto protector
era más evidente en mujeres posmenopáusicas (65). Otro metaanálisis de estudios
prospectivos reuniendo un total de 274135 mujeres proporcionó evidencia concluyente
para apoyar el aumento de ω-3 en la población. Indicó que por cada 1/10 de incremento
de la relación ω-3/ω-6 en la dieta se produjo una reducción del 6% del riesgo de cáncer
de mama (64).
5.2.4. Otros compuestos bioactivos
5.2.4.1. Vitamina D
La vitamina D o calciferol es una vitamina liposoluble presente principalmente alimentos
de origen animal como pescados grasos, leche entera o huevos, imprescindible para la
absorción del calcio a nivel intestinal. Otra de las maneras de integrarla en nuestro
organismo es mediante la exposición al sol (66).
Entre sus acciones en el organismo destaca la de regular el tráfico celular, efectos
inmunomoduladores y síntesis de péptidos antimicrobianos como catelicidinas,
procesos que podrían ser protectores de la enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer
de colon. El receptor de la vitamina D (VDR) media las acciones biológicas de la forma
activa de la vitamina, 1,25-dihidroxivitamnia D3, mediante la regulación de genes diana
implicados en la proliferación y diferenciación celular. Esta forma activa conocida como
calcitriol regula vías celulares que podrían tener un papel en determinar el riesgo de
cáncer y pronóstico (32). Los efectos indirectos de la vitamina D derivados de su
regulación a nivel transcripcional son antiproliferativos (incrementa la expresión de p21
y p27, y disminuye la expresión de ciclinas y MYC), apoptóticos (incrementa la
sensibilización a la radiación y a la quimioterapia, disminuye BCL-2), estimuladores de
la diferenciación (incrementa la expresión de factores que promueven la diferenciación
como proteínas de adhesión), reductores de la inflamación (inhibe la expresión de COX-
2, receptores de prostaglandinas y la señalización de NF-kB), inhibidores de la invasión
y de la angiogénesis (67,68). Estudios recientes muestran que la vitamina D también
puede ejercer sus efectos protectores al modular la expresión de los miARNs. La
vitamina D3 inhibió miR-181a y miR-181b en células de leucemia mieloide humana, lo
que dio como resultado una regulación al alza de p27Kip1 y p21Cip1 y detención del
ciclo celular (4).
Los diferentes estudios en modelos animales y celulares sugieren el papel de la vitamina
D tanto en la prevención como en el tratamiento del cáncer. Aunque, los estudios en
26
humanos todavía son inconsistentes debido a la cantidad de polimorfismos en VDR
existentes. Estos polimorfismos pueden afectar a la respuesta de diversos componentes
de la dieta y el riesgo de enfermedad, como el polimorfismo Fok1 en el gen que codifica
para VDR, que predispone a un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, ya que
disminuye la actividad intracelular de 1,25-dihidroxivitamnia D3 (12,67). Sin embargo, la
revisión de Vaughan-Shaw y col. sugiere que altas concentraciones de vitamina D
circulante en pacientes con cáncer se asocia con una disminución del 26% de la tasa
de muerte y del 16% en la tasa de progresión de la enfermedad. Proporciona una
evidencia sólida de que unos niveles bajos de vitamina D se asocian con la peor
supervivencia al tumor maligno (69).
5.2.4.2. Vitamina E
Es una vitamina liposoluble que actúa como antioxidante, conocida principalmente por
inhibir la peroxidación lipídica protegiendo finalmente el ADN del daño causado por la
patogénesis del cáncer. Las fuentes de vitamina E en la dieta son aceites vegetales,
frutos secos (avellanas, nueces, almendras), aceitunas, aguacate y verduras de hoja
verde (espinacas, brócoli) (44,70).
La vitamina E se divide en dos grupos: tocoferoles y tocotrienoles. Los tocoferoles son
antioxidantes y captan especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Diversos estudios
observacionales han mostrado una asociación inversa entre niveles de tocoferoles
aportados con la dieta y el riesgo de cáncer de próstata. Por el contrario, en
experimentos con suplementos de vitamina E no se produjo dicho efecto protector (44).
Los efectos anticancerígenos de la vitamina E han sido atribuidos principalmente a su
poder antioxidante y antiinflamatorio, aunque también posee efectos antiproliferativos
induciendo apoptosis y detención del ciclo celular, antiangiogénicos, moduladores del
sistema inmune e inhibidores de la vía NF-kB y de la enzima HMG CoA reductasa, una
enzima limitante de la velocidad en la vía del mevalonato que produce colesterol,
hormonas esteroideas e isoprenoides, todos ellos necesarios para la supervivencia
celular (70).
Recientemente se ha descubierto la propiedad de este antioxidante para sensibilizar las
células cancerígenas a la acción de diversos agentes quimioterápicos (70). La vitamina
E lleva a cabo su metabolismo activando el citocromo P450, que a su vez transforma a
la vitamina E en carboetil1-hidroxicromano, el cual activa la expresión de enzimas
encargadas de metabolizar fármacos utilizados en la quimioterapia (71).
27
5.2.4.3. Vitamina C
Vitamina hidrosoluble con gran capacidad antioxidante que abunda en frutas, vegetales
de hoja verde, tomates, patatas y pimientos. El papel beneficioso de esta vitamina
consiste en la prevención del daño oxidativo celular al eliminar los radicales libres,
reciclar la vitamina E e inhibir el crecimiento de células cancerosas, concretamente en
cáncer de próstata. Participa como cosustrato de varias enzimas y regula la expresión
génica al interactuar con factores de transcripción (44).
En un estudio clínico llevado a cabo en siete pacientes con cáncer fueron administrados
con ácido ascórbico intravenoso solo o en combinación con la terapia convencional. Se
llegó a la conclusión de que la infusión de más de 100g al día de vitamina C no fue tóxica
para los pacientes y que altas dosis no interfirieron con el efecto del tratamiento
quimioterápico (72). La administración intravenosa puede elevar las concentraciones
plasmáticas hasta 14mM, y mediante experimentos in vitro se ha observado que
concentraciones de 1-5 mM son selectivamente citotóxicas. Se ha postulado como
óptima una dosis de 70-80 g/m2, ya que infusiones más altas no ofrecen beneficios
adicionales. Además, en ese mismo estudio in vitro se concluyó que el ácido ascórbico
potenció la actividad antitumoral de gemcitabina, un fármaco quimioterápico, contra
líneas celulares de cáncer pancreático humano, siendo dos de esas líneas resistentes
a la gemcitabina (73).
5.2.4.4. Carotenoides
Concretamente se van a resaltar las propiedades anticancerígenas del licopeno, un
carotenoide que aporta el color rojo de tomates, albaricoques, pimiento rojo o sandía.
Su absorción a nivel intestinal es mayor cuando se calienta ya que se rompen las
paredes celulares y cuando se toma con aceite, ambas condiciones presentes en el
sofrito característico de los guisos de la cocina Mediterránea (44).
Entre las propiedades del licopeno destaca su actividad antioxidante, propiedades
antiinflamatorias, detoxificación enzimática, inhibición de la proliferación celular e
inducción de apoptosis (15,44). Estudios recientes han probado que el licopeno además
incrementa la concentración de algunas enzimas como glutation-S-transferasa,
peroxirredoxina-1 y sulfuro-quinina oxidoreductasa, que reducen el estrés oxidativo.
Estas acciones centran a este carotenoide como un agente anticancerígeno y
quimiopreventivo y por lo tanto un factor de protección contra el cáncer, en particular
frente al cáncer de próstata, obteniendo en numerosos estudios una menor incidencia
lineal en este tipo de neoplasia con una mayor ingesta de licopeno, situando el umbral
28
entre 9-21 mg/día. También se ha demostrado que concentraciones circulantes mayores
presentaban una asociación no lineal con la incidencia disminuida de cáncer de próstata
en un 3% por cada aumento de 10μg/dl de sus niveles circulantes (74).
5.2.4.5. Butirato
El butirato es un ácido graso de cadena corta producto de la fermentación de la fibra por
las bacterias presentes en el colon y la principal fuente de energía para los colonocitos.
La evidencia muestra un efecto beneficioso del butirato en la prevención del cáncer de
colon debido a sus propiedades antiinflamatorias e inductoras de la apoptosis en
múltiples líneas celulares de cáncer de colon (75).
Su principal mecanismo de acción consiste en inhibir la histona desacetilasa HDAC y
aumentar la acetilación de histonas dentro del promotor p21 (11). Según estudios in
vitro, las células de cáncer de colon humano (HCT116) tratadas con butirato reducen la
expresión de diferentes miR procancerígenos (4).
5.3. Nutrientes bioactivos antioxidantes en la dieta o en suplementos
El daño oxidativo en células y tejidos es clave en los procesos de envejecimiento y en
el desarrollo de enfermedades crónicas como el cáncer. Este hecho ha promovido un
aumento del consumo de suplementos de antioxidantes en los países desarrollados con
el fin de mejorar su salud y retrasar el envejecimiento (76).
Algunos ensayos clínicos que pretendían determinar el efecto quimioprotector de
carotenoides, vitamina D y E, a través de suplementos, no fueron concluyentes, e
incluso se observó que esta suplementación podría ser dañina en individuos bien
alimentados. La revisión de los resultados de un metaanálisis que incluyó 78 ensayos
clínicos randomizados sobre el uso de suplementos antioxidantes en la prevención de
la mortalidad tanto en pacientes sanos como en pacientes con diversas enfermedades,
mostraron que no había evidencia para apoyar estos suplementos ni en prevención
primaria ni en secundaria. Incluso, betacaroteno, vitamina E y altas dosis de vitamina a
incrementaron la mortalidad entre un 10.6-12,9%. En todos los ensayos los
antioxidantes se administraron vía oral solos o en combinación con vitaminas o
minerales (77).
En 2010 las Guías Dietéticas estadounidenses publicaron que no hay evidencia para
apoyar el uso de multivitamínicos y suplementos minerales en la prevención primaria de
enfermedades crónicas (78).
El posible efecto negativo en la mortalidad de la administración de antioxidantes en
forma de suplementos sintéticos se respalda principalmente por la complejidad de las
29
interacciones entre los antioxidantes endógenos y exógenos y los mecanismos
homeostáticos que controlan y previenen la sobrecarga de agentes reductores (4,76).
Esto sugiere que la fuente óptima de antioxidantes para obtener los beneficios
anteriormente mencionados es la dieta, ya que una dieta saludable y completa rica en
verduras, frutas, granos integrales, frutos secos y semillas es fuente de antioxidantes
naturales, vitaminas y minerales y la evidencia epidemiológica respalda sus efectos
protectores sobre el desarrollo del cáncer, enfermedades cardiovasculares y la
longevidad. Sin embargo, son necesarios nuevos estudios para mejorar el conocimiento
de la función y mecanismo de acción que tienen estos suplementos en nuestro
organismo (76).
6. Discusión, aplicabilidad y nuevas líneas de investigación
Dado el aumento alarmante del cáncer en todo el mundo, el impacto de incorporar un
enfoque personalizado para usar la dieta como terapia para frenar el riesgo tiene un
enorme potencial para mejorar la calidad de vida, aumentar la productividad y reducir el
coste de la atención médica.
Los datos recientes confirman que la nutrición y los componentes bioactivos constituyen
unos factores esenciales en la promoción de la salud y en la prevención de las
enfermedades crónicas más relevantes asociadas a la edad. Tanto la calidad como la
cantidad de lo que ingerimos tiene influencia en la promoción de la salud molecular y
metabólica. Cada vez es más evidente que algunos de los componentes de los
alimentos pueden tener una marcada influencia sobre el riesgo de desarrollar los
cambios iniciales y sostenidos en las señales distintivas del cáncer. La capacidad de los
alimentos y sus constituyentes asociados para influir en estos procesos está asociada
a variaciones genéticas que puede influir en la respuesta biológica. La dificultad de
definir esta interrelación reside en los miles de componentes de los alimentos y sus
características biológicas comunes, haciendo difícil el hecho de descifrar cuáles de esos
componentes son los más críticos para reducir el riesgo de cáncer.
La evidencia científica y epidemiológica arroja luz sobre una relación inversa entre el
riesgo de cáncer y el consumo de verduras, frutas, cereales integrales, fibra y aceite de
oliva, alimentos basado en una Dieta Mediterránea, todo ello en simbiosis con una
actividad física diaria para combatir tanto la carcinogénesis como para atenuar su
desarrollo. Una dieta saludable promotora de la salud deberá estar basada en aquellos
alimentos, principalmente de origen vegetal, ricos en fitonutrientes con potencial
anticancerígeno para extraer al máximo los beneficios que brindan los compuestos
bioactivos.
30
A partir de los datos recogidos en la revisión se detallan a continuación unas pautas
dietéticas que debe cumplir una dieta saludable para prevenir en la medida de lo posible
el cáncer:
1. La dieta debe contener suficientes alimentos vegetales, siendo aconsejado
consumir 400g mínimos al día (10% de la energía diaria) de variedad de frutas y
hortalizas incluyendo cebollas (quercitina), manzanas (floretina); verduras
crucíferas como brócoli, col, coliflor (sulforafanos); frutos del bosque (resveratrol
y antocianinas); verduras de hoja verde (vitamina C, E); ajo (disulfuro de alilo);
frutas y verduras de color rojo como sandía, tomate o pimiento (licopeno); té verde
(EGCG); semillas y aceites vegetales (omega-3, vitamina E); soja y habas
(isoflavonas); frutos secos (omega-3, vitamina E, resveratrol, flavonoides).
2. El consumo de tubérculos y cereales de grano entero se debería corresponder con
un 50% de la energía total. La fibra aportada tanto por los cereales integrales como
por frutas y verduras mejora la función intestinal y promueve la formación de
ácidos grasos de cadena corta como butirato.
3. Uso del aceite de oliva rico en ácidos grasos monoinsaturados y ácidos fenólicos
como principal grasa de adición. La ingesta de grasa total no debe exceder a un
30% de la energía, con predominio de grasas insaturadas.
4. Exposición a la luz solar diaria como fuente para obtener vitamina D.
5. Preferencia de consumo de pescados ricos en omega-3 y vitamina D. Reducir la
frecuencia de carnes y alimentos en salazón, ahumados y conservas con nitratos.
6. Evitar las deficiencias de micronutrientes antioxidantes con la dieta y no con el
consumo de suplementos sin supervisión médica.
7. Consumo moderado de vino, sin exceder dos vasos al día, aportará polifenoles
como el resveratrol.
8. Cocina tradicional a base de guisos y elaboraciones al vapor o cocidas. Evitar
cocinar los alimentos a temperaturas elevadas como parrillas o fritos.
En los pacientes con cáncer instaurado, las recomendaciones se centran en promover
una alimentación saludable que cubra los requerimientos individuales sumados al gasto
energético y proteico que causa la enfermedad, pautando, siempre y cuando sea
necesario, suplementos de micronutrientes supervisados por un médico. Sin embargo,
en el contexto de los nutrientes con propiedades anticancerígenas las cantidades están
aún por determinar y existe controversia. En los últimos años los nuevos ensayos
clínicos establecen márgenes aceptados, aunque no definitivos, como el suministro de
una ración de soja que equivale a 25 mg de isoflavonas en pacientes con cáncer de
mama, 2g/día de curcumina en cáncer colorrectal o 70-80g/m2 de vitamina C. Los tipos
31
de cáncer en los que la investigación va más avanzada en cuanto a la relación dieta-
cáncer son cáncer de mama y colon, los dos tipos de neoplasia maligna más extendidos
en la población entre mujeres y hombres respectivamente.
No obstante, el conocimiento actual de los mecanismos dieta-cáncer es mínimo. Los
próximos avances irán encaminados a diseñar patrones alimentarios específicos que
tengan en cuenta las diferencias genéticas interindividuales, basados en estrategias
eficaces dirigidas a la prevención en la población general y al tratamiento.
7. Conclusiones
❖ El uso de compuestos naturales para modular el epigenoma abre un campo
emergente de epigenética nutricional y ofrece un nuevo enfoque tanto en la
terapia contra el cáncer como en su prevención.
❖ Las rutas nutrigenómicas de nutrientes como polifenoles, omega-3, grasas
monoinsaturadas, vitaminas y minerales en los cuales se basa se basa una Dieta
Mediterránea saludable tienen como resultado un efecto anticancerígeno.
❖ La conexión entre factores dietéticos y las alteraciones epigenéticas es clara en
algunos modelos animales y moleculares, pero los resultados clínicos en
humanos son inconsistentes debido a la alta variabilidad fenotípica en la
respuesta.
❖ Son necesarios nuevos ensayos clínicos para verificar y concretar cantidades
específicas de nutrientes con demostrado poder anticancerígeno con el fin de
prevenir la carcinogénesis y frenar su desarrollo en humanos.
32
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