ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL INTRODUCCIÓN

La enfermedad hemolítica perinatal es una patología de carácter inmunológico que afecta al feto y al recién nacido, ocasionando un aumento de la morbimortalidad perinatal, como resultante de una isoinmunización materna a factores antigénicos presentes en la membrana eritrocitaria fetal.La EHP generalmente se produce por el pasaje de sangre fetal a la circulación materna, durante el embarazo y/o parto denominada : Hemorragia transplacentaria fetomaterna (HTFM)

El gen D, del sistema Rh, es el de mayor poder antigénico.

- ESTUDIO DE LA PACIENTE EMBARAZADA Rh (-).

1º ANAMNESIS.- Antecedentes de transfusiones.- Antecedentes obstétricos y neonatales: Número de partos, abortos espontáneos o provocados,

embarazo ectópico, antecedentes de metrorragia en el embarazo actual, antecedentes de profilaxis con inmunoglobulina anti D en embarazos previos y antecedentes de E.H.P. en embarazos previos especificando el grado de la patología y tratamiento obstétrico y neonatal realizado.

2º- ESTUDIOS HEMATOLOGICOS.-Grupo sanguíneo y factor Rh de la pareja actual. Ante una paciente embarazada Rh (-) con una pareja Rh (+), es importante conocer si el progenitor es antígeno D homo o heterocigota, para poder predeterminar la probabilidad del 100 o 50 % respectivamente, de estar ante un feto Rh (+). Si él es Rh (-) y es su primer embarazo, no habrá riesgo de isoinmunización Rh. (aunque puede realizarse una prueba de Coombs indirecta entre las 32 y 34 semanas de gestación)

A toda paciente con antecedentes de enfermedad hemolítica neonatal (Ej. Luminoterapia, exanguinotransfusión, anemia neonatal), se le debe realizar un estudio del panel genético para descartar anticuerpos ajenos al antígeno D, producto de una respuesta inmunológica contra antígenos E o C del mismo sistema Rh., antígenos del sistema ABO o del sistema de isoinmunización atípica .,Ej. Kell, Duffy, Kidd, etc.

- Título de anticuerpos anti-D maternosMediante la prueba de Coombs indirecta (PCI). Esta consiste en mezclar el suero materno de una mujer Rh (-) con hematíes Rh (+), empleando también suero de conejo con antiglobulina para producir la aglutinación de los hematíes Rh (+). El título de anticuerpos se hace mediante diluciones seriadas de suero, hasta encontrar el tubo que no aglutina.

En términos generales, cuanto mayor sea el título de la PCI, mayor será el riesgo hemólisis. 3º- ESPECTROFOTOMETRIA DEL LIQUIDO AMNIOTICO. GRAFICO DE LILEY.

La bilirrubina de origen fetal, producto de la hemólisis y presente en el líquido amniótico, produce una coloración amarillenta del mismo, pudiendo ser detectada y cuantificada mediante la utilización de un espectrofotómetro.Una vez realizada la amniocentésis, el líquido amniótico es centrifugado y filtrado para poder ser leído en el espectrofotómetro en las longitudes de onda comprendidas entre 350 y 700 milimicrones. La lectura se puede graficar manualmente en un papel semilogarítmico, con la longitud de onda en la coordenada horizontal y la densidad óptica en la vertical. El aumento de densidad óptica a 450 milimicrones es proporcional a la severidad de la patología.

Una vez obtenido este valor se transporta al grafico de Liley en la coordenada vertical, cruzando este valor con la edad gestacional presente en la horizontal.

A través de este método podemos diagnosticar el grado de compromiso fetal, pudiendo ser éste, leve, moderado o severo, según corresponda a la zona baja (A), media (B) o alta (C) del grafico.

4º-ULTRASONOGRAFIA Las imágenes ecográficas patológicas de esta enfermedad pueden clasificarse en: a) Imágenes fetales: Doble halo cefálico, Hepatomegalia, Ascitis e Hidrops fetal.b)Imágenes placentarias: Aumento del grosor y de la ecorrefringencia placentaria.c)Imágenes del líquido amniótico: Hidramnios.

5º MONITOREO FETAL:

Se realizara a partir de las 32 -34 semanas, uno o dos semanalmente, según criterio medico y el grado de compromiso fetal.

6º DOPPLER OBSTETRICO:La evaluación del índice de pulsatilidad (IP) de las arterias fetales y el gasto cardíaco no

son buenos parámetros para diagnosticar el grado de anemia fetal. Cuando la anemia fetal es severa, hay un incremento del flujo sanguíneo al cerebro, que se refleja en un IP bajo de la arteria cerebral media. Sin embargo, esta redistribución de flujo sanguíneo no ocurre en todos los fetos con anemia grave y permite sólo la detección de un pequeño porcentaje de fetos anémicos.

La velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media (VSM) o pico sistólico puede estudiarse utilizando un ángulo de 0º entre el haz de ultrasonido y la dirección del flujo sanguíneo. En 1990 se publicó el primer estudio que mostró que la velocidad sistólica máxima (pico sistolico) en la arteria cerebral media es un mejor factor para predecir la anemia que el IP.

- CLASIFICACIÓN DE SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL. (E.H.P.)

La severidad de esta enfermedad se determina por la cantidad de anticuerpos producidos por la madre (título de Prueba de Coombs indirecta), su avidez por el antígeno Rh. (constante de unión) y la capacidad del feto para reemplazar los eritrocitos destruidos (capacidad eritropoyética)

Según la gravedad de la E.H.P. podemos clasificarla en tres grados:- Leve o anémica.- Moderada o icteroanémica: (Icterus gravis y Kernicterus ) Corresponde a la zona media del

gráfico de Liley.- Severa: Corresponde a la zona alta del gráfico de Liley, con su manifestación clínica de

Hidropesía fetal y feto muerto.

- CLASIFICACION Y SEGUIMIENTO DE LA PACIENTE EMBARAZADA CON EHP Para un mejor control y seguimiento, toda paciente embarazada con EHP debe ser clasificada e incluida en uno de los siguientes grupos : 1 ) Paciente Rh (-) sensibilizada sin antecedentes de enfermedad hemolítica perinatal. 2 ) Paciente Rh (-) sensibilizada con antecedentes de enfermedad hemolítica perinatal.

Consideramos antecedentes de enfermedad perinatal a tales como: exanguineotransfusión neonatal, feto hidropico, feto muerto, transfusión intrautero o tratamientos con inmunoglobulina en altas dosis. Si corresponde al 1er grupo, se realizará PCI cada 3 semanas y hasta un valor de 1 en 32 no se practicará espectrofotometria, continuando con control ecográfico mensual y monitoreo fetal a partir de las 34 semanas. Si supera dicho valor (1 en 64) se realizará una amniocentesis para espectrofotometria del liquido amniótico,y se seguirá según la zona del gráfico de Liley que corresponda.

Cuando pertenece al 2do grupo es importante conocer los antecedentes de esta enfermedad, porque el evento ocurrirá a la misma edad gestacional o aun antes, espacialmente cuando la pareja es Rh (+) homocigota, ya que el feto es Rh (+) en el 100% de los casos. Se realizará espectrofotometria del líquido amniótico a las 26 semanas de edad gestacional y se tomará conducta según la zona del gráfico de Liley. También se solicitará la PCI, pero es importante tener en cuenta que el valor de la misma no es representativo al grado de compromiso fetal, pudiendo tener valores altos con ligero compromiso fetal y viceversa.

Una vez practicada la espectrofotometria y reconocida la zona del gráfico de Liley a que corresponde, se seguirá la conducta médica de dicha zona, que se especifica a continuación: Zona A (baja ) : - Amniocentesis para espectrofotometria cada 4 semanas. - Ecografía y doppler obstétrico cada 3 semanas. - Monitoreo fetal semanal a partir de las 34 semanas. - Parto a las 40 semanas. Zona B ( I ) : - Amniocentesis para espectrofotometria cada 2 semanas. - Ecografia y doppler obstétrico cada 2 semanas. - Monitoreo fetal semanal a partir de las 34 semanas. - Parto a las 37-38 semanas. Zona B ( II ) : - Amniocentesis para espectrofotometria y estudios de madurez pulmonar cada - 1 – 2 semanas según antecedentes o criterio médico. - Ecografía y doppler obstétrico cada 1 – 2 semanas. - Monitoreo fetal semanal a partir de las 32 semanas. - Maduración pulmonar con corticoides. - Parto al confirmar madurez pulmonar. Zona C (alta ) : La conducta en esta zona depende de la madurez pulmonar: a) Madurez pulmonar confirmada: Se indica finalización del embarazo y posterior

tratamiento neonatal.b) Inmadurez pulmonar: Se indica maduración pulmonar con corticoides, tratamiento con

transfusión intraútero por vía intraperitoneal o intravascular, y / o administración de inmunoglobulina endovenosa en altas dosis, y finalización del embarazo una vez lograda la madurez pulmonar.

- TRATAMIENTOEl tratamiento de la enfermedad hemolitica perinatal, debe llevarse a cabo en una institución

médica de alta complejidad y multidisciplinaria con la participación de los servicios de obstetricia, ultrasonografía, hemoterapia y neonatología.

En lo referente al tratamiento intraútero o prenatal de la enfermedad hemolítica, se han intentado una serie de técnicas y tratamientos ( Ej. disminución del título de anticuerpos con plasmaféresis, inmunosupresión mediante la administración de prometazina o corticoides ), que no han proporcionado un efecto favorable referentes a los resultados de morbimortalidad perinatal, quedando actualmente como alternativa la indicación de la transfusión intraútero y / o la administración de inmunoglobulina endovenosa a altas dosis.

TRANSFUSIÓN INTRAÚTERO.La transfusión intraútero puede ser practicada por vía intraperitoneal o intravascular,

dependiendo la selección de una u otra de:

a) Grado de complejidad institucional.b) Avance tecnológico ultrasonográfico.c) Entrenamiento del operador.d) Localización placentaria y ubicación fetal.e) Edad gestacional.

La transfusión intraútero por vía intraperitoneal es una técnica invasiva guiada bajo control ecográfico que consiste en inyectar en la cavidad peritoneal fetal glóbulos rojos que serán absorbidos intactos por los linfáticos subdiafragmáticos y a través del conducto linfático derecho llegan a la circulación general. Si el feto no presenta ascitis se absorbe por día aproximadamente el 12 % de los eritrocitos inyectados, completando la totalidad entre los 8-10 días, motivo por el cual se debe repetir la próxima transfusión a los 14 días y así sucesivamente hasta interrumpir la gestación una vez lograda la madurez pulmonar. La cantidad de glóbulos a inyectar se puede estimar según la siguiente fórmula:

( Edad gestacional – 20 ) x 10Ej. Embarazo de 30 semanas. (30 – 20 ) x 10 = 100 cc de glóbulos.

Si se opta por la vía intravascular, al igual que la modalidad anterior, se hace bajo control ecográfico, necesitando del avance tecnológico para facilitar la identificación de la vena umbilical y especialmente el lugar de inserción de la misma en la placenta, sitio que facilitará la punción por carecer prácticamente de movilidad.

La cantidad de glóbulos a transfundir se estima teniendo en cuenta el hematocrito fetal por punción en el acto previo a la transfusión, o según una fórmula práctica que es calculando el 10 % de la volemia fetal estimada, calculando ésta, por tablas que cruzan datos tales como el peso estimado y edad gestacional.Ej. Volemia fetal estimada: 150 cc. 150 %10 = 15 cc.

Este procedimiento por vía intravascular tiene una respuesta mas rápida al tratamiento, debido a que los glóbulos ingresan directamente al torrente sanguíneo fetal, mejorando inmediatamente la anemia. La indicación de esta técnica puede ser única o reiterada, dependiendo de la edad gestacional y del hematocrito fetal post-transfusional.

Previo a la transfusión es aconsejable realizar profilaxis antibiótica endovenosa en dosis única, y la administración de 10 mg de diazepan endovenoso lento con el objetivo de sedar y disminuir la motilidad fetal, facilitando de este modo la técnica. Se utilizará anestesia local en la pared abdominal materna, y luego de la transfusión se indicará uteroinhibicion parenteral durante 6 Hs. con control estricto de actividad uterina y frecuencia cardiaca fetal. Continuará internada durante 24 Hs. más y previo al alta hospitalaria se realizará una ecografía obstétrica de control.

Mediante ambas vías, la sangre a utilizar debe ser grupo O Rh (-), desplamatizada, recientemente donada (no más de 24 Hs.), con serología infecciosa negativa y compatible con la sangre materna.

Indicaciones de la transfusión intraútero a) Zona C del gráfico de Liley con inmadurez pulmonar fetal.b) Zona B II ( B alta ) del gráfico de Liley, menor a 30 sem.

Del análisis estadístico de 6 publicaciones de pacientes que recibieron este tratamiento, con un número total de 374 casos, se concluyó que la sobrevida fetal fue de 77.8 % y la sobrevida neonatal de 89,3 %.

INMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA EN ALTAS DOSISExisten varias teorías acerca del mecanismo de acción terapéutica de la inmunoglobulina

endovenosa en altas dosis en la enfermedad hemolítica perinatal, cumpliendo con el objetivo principal de impedir la hemólisis fetal por acción de los anticuerpos anti D maternos. Este tratamiento, debido a su alto costo, sera indicado en:

a) Antecedentes de enfermedad hemolítica perinatal severa.( Ej. feto muerto, ,hidrops fetal, transfusión intraútero, hemólisis neonatal severa). En estos casos es conveniente iniciar la terapéutica lo más precoz posible, antes o junto a la primer espectrofotometría, a las 25 semanas de edad gestacional.

b) Embarazo correspondiente a la zona B II o C del gráfico de Liley con inmadurez pulmonar fetal. En estos casos se puede realizar simultáneamente una transfusión intraútero,

para mejorar en forma inmediata la anemia fetal, y luego continuar con los cursos de inmunoglobulina hasta lograr la madurez fetal e interrumpir el embarazo.

Dosis y esquema terapéuticoa) Cada curso consiste en la administración endovenosa de inmunoglobulina con una dosis diaria de 0,4 gramos por kilogramos de peso materno, durante 5 días consecutivos.

Ej. Paciente de 60 Kg.:Dosis diaria : 0,4 X 60 = 24 gramos.Dosis total del curso : 24 g. x 5 días = 140 gramos.

b) Los cursos se deben repetir cada 21 días, hasta llegar a la madurez pulmonar fetal e interrumpir la gestación.

c) El control de la evolución del embarazo debe ser el indicado según la zona del gráfico de Liley que corresponda.

Del análisis estadístico de 5 trabajos con un número total de 29 casos que recibieron inmunoglobulina endovenosa en altas dosis, se concluyó que la sobrevida fetal fue de 96,5 % y la sobrevida neonatal del 100 %.

INDICACION DE LA PROFILAXIS

La profilaxis de la enfermedad hemolítica perinatal, consiste en la administración intramuscular de inmunoglobulina G obtenida por fraccionamiento con etanol en frío a partir de plasma que contiene un alto título de anticuerpos anti – D.

Cada dosis de 300 microgramos de inmunoglobulina protege a la madre contra una hemorragia transplacentaria de 30 ml. de sangre fetal.

Se recomienda su indicación en el período prenatal y posparto de toda paciente Rh (-) no sensibilizada con riesgo de sensibilización.

a) INDICACION POSPARTO: Se indicará de rutina una única dosis intramuscular de inmunoglobulina anti –D a toda paciente Rh (-) no inmunizada (con PCI negativa) dentro de las 72 Hs. del posparto, con un recién nacido Rh (+).La dosis aconsejada es entre 250 y 300 microgramos, siendo ésta lo suficientemente necesaria para evitar la sensibilización materna ante una hemorragia transplacentaria fetomaterna ( HTFM) de hasta 30 ml. de sangre fetal Rh (+) .

b) INDICACION PRENATAL: Se indicará en el período antenatal a toda paciente Rh (-) no inmunizada (con PCI negativas) con pareja Rh (+) o grupo y factor desconocido que presente una o más de las siguientes condiciones:

1) Aborto completo o incompleto con tratamiento quirúrgico independientemente de ser espontáneo o provocado.Dosis: 300 microgramos.

2) Metrorragia durante la gestación. Dosis: 150-300 microgramos.

En casos de sospecha de HTP masiva, se realizará la prueba de Kleihauer para indicar la dosis exacta.

3) Realización de métodos invasivos . Ej. Amniocentesis, cordocentesis, punción

placentaria, punción de vellosidades coriales, etc.Dosis: 150 o 300, microgramos dependiendo si se realiza durante la primera o segunda mitad del embarazo.

4) Durante el embarazo a las 28 y 34 semanas de edad gestacional.

Bowman y Pollok (1978) determinaron que el 1,8% de las mujeres se inmunizan, presentando PCI (+) a los pocos meses posparto, a pesar de seguir las recomendaciones antes mencionadas. Esto puede ser debido a las pequeñas HTFM no visibles que ocurren durante los últimos meses del embarazo y que se ponen de manifiesto luego de un tiempo del parto, por el tiempo que se necesita para desarrollar el proceso inmunológico.Dosis: 150-300 microgramos a las 28 y 34 semanas.Mediante esta profilaxis prenatal asociada a la del posparto se reduce la incidencia de inmunización del 1,8% al 0,07 %.