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Septiembre 2009DR. HEBERTO SUAREZ ROCAMédico – Ph.D. en Farmacología

UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALESCATEDRA DE FARMACOLOGIA

UNIDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ANALGESICOS OPIOIDES

Los opioides son todos los agonistas y antagonistas naturales (péptidos endógenos) osintéticos que tienen propiedades farmacológicas parecidas a la morfina, un alcaloide derivado delopio, el jugo lechoso desecado de la amapola, (Papaver somniferum). La palabra opiaceos serefiere solo a los derivados de opio: morfina y codeína y su derivados semisintéticos, como porejemplo, la diacetilmorfina (heroína).

OBJETIVOS: Al finalizar este capítulo de la Unidad, el alumno estará en capacidad de:

1. Identificar por lo menos un par de opioides de cada uno de los grupo según su clasificaciónquímica y farmacodinámica.2. Describir los subtipos de receptores que median los efectos farmacológico de los opioides.3. Conocer las características farmacológicas particulares de cada opioide.4. Conocer los aspectos mas relevantes para el uso de clínico de la forma de absorción,distribución, metabolismo de los opioides.5. Describir los efectos secundarios indeseables de los opioides y sus mecanismos.6. Mencionar algunas de las interacciones mas importantes de los opioides con otros fármacos.7. Conocer los diversos usos terapeuticos de los opioides.

ALCALOIDES DEL OPIO: Pueden ser divididos en dos grandes grupos: 1) Fenantrenos:Morfina (10 % del opio), codeína (0,5 %), y tebaína (0,2 %). 2) Benzilisoquinoleínas: Papaverína (1%) (un relajante de la musculatura lisa) y noscapína (6 %). Solo la morfina y la codeína son usadascomo analgésicos. La morfina, codeína y otros alcaloides relacionados parecen ser sintetizadosendógenamente en los tejidos de los mamíferos.

PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS: Hay familias de péptidos opioides sintetizados porel tejido nervioso, que se forman a partir de 3 grandes precursores. 1) Proopimelanocortina(POMC): que da origen a la ACTH, -MSH, y la lipotropina, la cual contiene el opioide -endorfina y-MSH. 2) Proencefalina (o Proencefalina A) que da origen a las encefalinas; y 3) Prodinorfina (oProencefalina A) que da origen a las dinorfinas.

Estructura Química: Los péptidos opioides, aunque están formados por diferente númerode residuos de amino ácidos, todos tienen en común la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-X ( X = uno omas aminoácidos) en un extremo de la cadena. El residuo de tirosina (Tyr) es vital para la actividadbiológica opioide de estos péptidos, ya que los péptidos destirosinados no son activos.

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Distribución: Los péptidos de la POMC (ej., -endorfina) son producidos en pocas áreas: elnúcleo arcuato del hipotálamo (que proyecta a las zonas límbicas, tallo cerebral y médula espinal),la pituitaria anterior y los islotes pancreáticos. Los péptidos de la proencefalina y prodinorfina estánmas extensamente distribuidos en el sistema nerviosa central, frecuentemente coexisiten en lamisma región aunque en diferentes neuronas. Los péptidos de la proencefalína estan distribuídosen áreas del sistema nervioso que están relacionadas con la percepción del dolor (asta posterior dela médula espinal, núcleo sensorial del nervio trigémino, y substancia gris periacueductal), lamodulación de la conducta afectiva (amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) yfunciones neuroendocrinas (eminencia media). Las encefalínas también se encuentran en lamédula adrenal, en los plexos nerviosos y las glándulas exocrinas del estómago y el intestino.

Receptores: Hay tres familias de receptores opioides: miu () con los subtipos 1 y 2,delta () con los subtipos 1 y 2, y kappa () con los subtipos 1, 2 y 3, las cuales están formadaspor varios subtipos de receptores. La -endorfina se une preferentemente a los receptores , lasencefalinas se unen preferentemente a los receptores , y las dinorfinas se unen preferentemente alos receptores .

Acción de los Subtipos de Receptores Opioides

Función Subtipo deReceptor

Efecto de losAgonistas

Efecto de losAntagonistas

AnalgesiaSupraespinalEspinal

1 - 1 - 2 - 3

2 - 2 - 1

AnalgésicoAnalgésico

Sin EfectoSin Efecto

Función Respiratoria 2 Disminución Sin Efecto

Función Gastrointestinal 2 - Disminución del transito Sin Efecto

Apetito - - Incremento Disminución

Psicomimésis Incremento Sin Efecto

Humor

EuforiaDisforia

Sin Efecto

Sedación - Incremento Sin Efecto

Diuresis

Reflejo miccionalTono esfínter vesical

1

Incremento ( HAD)Disminución ( HAD)DisminuyeAumenta

Regulación HormonalCRF,ACTH,CortisolGnRH, LH, FSHProlactinaH. del Crecimiento

¿?¿ ?1

2 -

Disminuye secreciónDisminuye secreciónIncrementa secreciónIncrementa secreción

Disminuye secreciónDisminuye secreción

Liberación deNeurotransmisores

AcetilcolinaDopaminaDopamina

1

2 -

InhibeAumentaInhibe

Sin Efecto

Bioensayos enórganos aislados:

Ileo de cobayoVas Deferens de ratón

2

RelajaciónRelajación

Sin EfectoSin Efecto

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Algunos Analgésicos Opioides de Uso Clínico y sus Antagonistas

Selectividad por los Subtipos de Receptores

Agonistas puros Agonismo Antagonismo

Morfina (Roxanol)

Fentanil (Durogesic) Sufentanil

Metadona (Dolofine) Codeína (con combinaciones * )

Propoxifeno (Algofan)

Oxicodona (Oxycotin)

Meperidina (Demerol)

Tramadol (Tramal) (parcial) recaptación NE y 5HT

Difenoxilato (Lomotil, encombinación con atropina)

(**)

Loperamida (Imodium) (**)

Agonistas-Antagonistas mixtos

Buprenorfina (Temgesic) (**) (parcial) (***)

Pentazocina (Talwin) (débil)

Nalbufina (Nubain) Nalorfina Butorfanol

Antagonistas purosNaloxona , , Naltrexona , ,

(*)COMBINACIONES DE CODEINA:Dolbiran = Aspirina + Codeína + CafeínaAcuten = Acetaminofen + CodeínaCombaren = Diclofenac sódico + Codeína

(**) Actúan solo en el intestino por su pobre absorción intestinal(***) Actúa como agonista parcial a altas dosis y antagonista a bajas dosis

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES

Sistema Nervioso Central:

Analgesia: Los opioides son más efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolorescortantes e intermitentes. El dolor de tipo neuropático (donde hay lesión del nervio sensorial)responden pobremente a los opioides, altas dosis son requeridas. También reducen la respuestaafectiva al dolor. Producen la analgesia inhibiendo la transmisión a varios niveles de la vía del dolory sus sistemas modulatorios: 1) Inhiben presinápticamente la liberación de la substancia P y otrosneurotransmisores de fibras aferentes de las neuronas sensoriales de primer orden que terminanen el asta posterior de la médula espinal; 2) Inhiben postsinápticamente la neuronas de segundoorden del tracto espinotalámico; 3) Inhiben la neuronas de tercer orden de la vía del dolor a nivel deltálamo; 4) Inhiben neuronas GABAérgicas inhibitorias (desihibición) varias estructuras del tallocerebral como la substancia gris periacueductal, la cual a través del núcleo del rafe magnusserotoninérgico, aumenta la inhibición supraespinal descendente de la transmisión del dolor a niveldel asta posterior de la médula espinal.

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Euforia y Disforia: Los opioides que tienen una acción preferencial sobre los receptores opioides (morfina, codeína, meperidina, etc.) producen euforia y placer, posiblemente aumentando laliberacíon de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral y terminan en elnúcleo accunbems y otras áreas límbicas. Los opioides que tienen una acción preferencial sobrelos receptores opioides (pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.) producen disforia, posiblementedisminuyendo la liberación de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral yterminan en el núcleo accunbems y otras áreas límbicas.

Sedación: Los opioides reducen el sentimiento de alarma, pánico, miedo, y ansiedad mediante lainhibición directa de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus.

Alteración de la temperatura corporal: Los opioides desciende ligeramente la temperatura, peroel uso crónico la incrementa.

Efectos Neuroendocrinos: Los opioides inhiben la liberación de las hormonas sexuales: GnRH.LH, FSH, testosterona causando amenorrea en mujeres adictas al opioide heroína. Inhiben lasecreción de CRF, ACTH, -endorfina y cortisol. A través de receptores opioides incrementan lasecreción de prolactina, probablemente reduciendo la inhibición dopaminérgica local. Algunosopioides también aumentan la secreción de hormona del crecimiento. Algunos opioides aumentanla diuresis inhibiendo la secreción de HAD (hormona antidiurética o vasopresina) a través de losreceptores opioides . Otros opioides disminuyen la diuresis aumentado la secreción de HAD através de los receptores opioides .

Miosis: Patognomónico de intoxicación con opioides.

Rigidez muscular: Ocurre especialmente con altas dosis de fentanil, sufentanil y alfentanil. Estarigidez puede comprometer la pared torácica y por lo tanto la respiración. Se cree que se producepor inhibición de la transmisión dopaminèrgica central a nivel del estriado.

Mioclonos: Todos los agonistas opioides pueden producirlos, pero especialmente la meperidina(Demerol). Son movimientos involuntarios rápidos, breves, irregulares y multifocales. Pueden sercontrolados con benzodiazepinas.

Convulsiones: Altas dosis pueden inducir o predisponer a convulsiones ya que los opioidesinhiben las interneuronas GABAérgicas inhibitorias del hipocampo (desinhibición).

Respiración: Los opioides , aún a dosis bajas, deprimen directamente los centros respiratorios enel tallo cerebral a través de receptores opioides 2 . La estimulación de los receptores y noproducen depresión respiratoria. Disminuyen todas las fases de la respiración hasta una frecuenciarespiratoria de 3-4 por minuto y la ritmicidad, debido a una reducción de la respuesta de los centrosrespiratorio al CO2 y a depresión de los centros respiratorios encargados de regular la ritmicidad.La depresión es rara vez un problema clínico a no ser de que exista una disfunción respiratoriaprevia ya que el dolor, ansiedad y el estado conciente del sujeto son estimulantes respiratorioscompensatorios. La combinación con opioides con depresores generales del sistema nervioso,tales como, anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol, y sedativos-hipnóticos aumentan elriesgo de una depresión respiratoria severa.

Edema Pulmonar no cardiogenico: Es un edema pulmonar que no esta relacionado coninsuficiencia del corazón. Puede ocurrir a dosis muy altas.

Tos: Los opioides disminuyen el reflejo de la tos por una acción directa central a nivel del bulboraquídeo, y tienden a reducir las secreciones bronquiales.

Náuseas y Vómitos: Son producidos por la estimulación de receptores opioides en la zona gatilloquimioreceptora para el vómito en el área postrema del bulbo. La náusea no ocurre en sujetos enreposo en posición supina, pero si observa cuando están deambulando, lo que sugiere un

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componente vestibular. Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas con el uso crónico.

Sistema Cardiovascular:

Los opioides, a dosis usuales, no tienen mayores efectos cardiovasculares. Sin embargo,como ellos producen vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición delos reflejos baroreceptores, occurre hipotensión ortostática. La vasodilatación parece estar en parterelacionada con la liberación periférica de histamina por los opioides.

Tracto Gastrointestinal: Los análgésicos opioides a nivel del:Estomago: Decrecen la movilidad y vaciado gástrico e indirectamente la secreción de ácido.Intestino Delgado y Grueso: Disminuyen la secreción biliar, pancreática e intestinal. El tonomuscular y las contracciones no propulsivas aumentan, observándose espasmos periódicos. Lacontracciones propulsivas disminuyen (propiedades antidiarreícas). Aumentan tono del esfínteranal. Estos efectos gastrointestinales de los opioides son ejercidos tanto periféricamente, a travésde receptores 2 y a nivel del intestino, como indirectamente a nivel del sistema nervioso central.Aunque se desarrolla cierto grado de tolerancia a estos efectos, los pacientes con tratamientoprolongado permanecen crónicamente constipados.

Tracto Biliar: Contrae el esfínter de Oddi y aumenta la presión en el conducto biliar común, por locual los pacientes con cólicos biliares podrían presentar exacerbación mas que alívio del dolor conlos analgésicos opioides. Este problema puede ser parcialmente solucionado con el usando deatropina o nitroglicerina (relajantes de la musculatura lisa) o usando algunos opioides como lameperidina (Demerol) y opioides mixtos agonista\antagonista que inducen incrementos menoresde la presión intrabiliar.

Tracto Genito-Urinario: Los analgésicos opioides a dosis terapéuticas incrementan el tono y laamplitud de las contracciones del uréter. Además, inhiben el reflejo de vaciado urinario eincrementan el tono del esfínter externo, aumentando así el volumen de la vejiga, requiriéndosealgunas veces vaciamiento mediante una sonda (retención urinaria). Todos estos efectos ocurrengracias a la estimulación de los receptores opioides a nivel local como a nivel del sistema nerviosocentral y la médula espinal. Afortunadamente, se desarrolla tolerancia a estos efectos con eltratamiento prolongado.

Utero: Los opioides pueden prolongar el trabajo de parto por relajación de la musculatura uterina yreducción de la cooperación de la parturienta. La mortalidad neonatal podría incrementarse debidoa la alta sensibilidad del neonato a los efectos depresores de los opioides sobre la respiración.

Piel: Los opioides producen dilatación de los vasos cutáneos en cara, cuello, y parte superior deltórax, así como, sudoración y prurito, posiblemente, en parte a través de la liberación local dehistamina y efectos sobre las fibras nerviosas cutáneas.

Sistema Inmune: Los opioides exógenos como la morfina, tanto directamente como indirectamentepor acciones a nivel central, inhiben la formación de rosetas por linfocitos humanos y en animalessuprime la actividad citotóxica de las células naturales asesinas, lo cual mejora el crecimiento detumores implantados. Por lo contrario, la -endorfina mejora la actividad citotóxica de monocitoshumanos, el reclutamiento de células precursores dentro de la población de células asesinas, yademás ejerce un potente efecto quimiotáctico sobre estas células.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA

El uso prolongado de opioides puede traer como consecuencia un fenómeno de tolerancia,es decir, dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismoefecto analgésico. Este fenómeno parece no ser importante cuando el opioide se administra a

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pacientes con dolores crónicos. En cambio se observa tolerancia en individuos adictos a losopioides que buscan sus efectos euforizantes.

El uso crónico de opioides también esta asociado a un fenómeno llamado abstinencia, elcual, se produce al suspenderse abruptamente una administración de analgésicos opioides en unaforma brusca o administrar antagonistas opioides como naloxona a individuos bajo tratamiento conopioides. Este síndrome de abstinencia consiste en: Síntomas: deseo intenso de consumir ladroga, inquietud e irritabilidad, sensibilidad incrementada al dolor, nausea, cólicos abdominales,dolores musculares, humor disfórico, insomnio, y ansiedad; Signos: dilatación pupilar, sudoración,piloerección, taquicárdia, vómito y diarrea, incremento en la presión arterial, bostezos, fiebre. Eltratamiento es: 1) reemplazar un opioide de acción corta como heroína por uno de acción largacomo la metadona (dosis cada 6-8 hrs vs 3-4 hrs para morfina) y luego reducir la dosispaulatinamente, la metadona es tambien un antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA,los cuales son en parte responsables de la tolerancia a y del síndrome de abstinencia; 2)administrar un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos como la clonidina o lofexidina (estaúltima cual tiene mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgico que la clonidina); 3) activaropioides endógenos sin medicación mediante acupuntura o estimulación eléctrica transcutánea; 4)reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial opioide que produce un síndrome deabstinencia mínimo. 5) Tratamiento con antagonista opioides, como naloxona o naltrexona.

FARMACOCINETICA

Absorción: En general los opioides tienen una buena absorción oral a nivel gastrointestinal.También tienen una buena absorción adecuada a nivel rectal por lo cual algunos opioides (ej.morfina) están disponibles en supositorios. Los opioides mas lipofílicos como buprenorfina(Temgesic) son fácilmente absorbidos a través de la mucosa nasal y oral (administraciónsublingual); el fentanyl (Sublimaze) es administrado en parches transdermalmente. Tambiénpueden ser administrados vía subcutánea e intramuscular. Sin embargo es bueno señalar queaunque los opioides son fácilmente absorbidos a nivel gastrointestinal, algunos como la morfina,están sometidos a un metabolismo hepático de primer paso, que trae como resultado que solo el 25% de la dosis oral llegue a la circulación sistémica. La duración de la acción de los opioides esalgo mas larga cuando son dados por vía oral.

Distribución y Metabolismo: Un tercio del opioide en plasma se une a proteínas plasmáticas.Los opioides menos lipofílicos solo escasamente penetran la barrera hematoencefálica, sinembargo, a pesar de esto sus principales efectos son centrales. Otros opioides mas lipofílicoscomo la codeína, la heroína, y el fentanil cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica.Injecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la médula espinal, producen unaprofunda analgesia de 12-24 horas de duración, esta larga duración del efecto analgésico oudieraestar asociada a una retención de la morfina en el espacio epidural debido a este opioide atraviesamuy lentamente la barrera hemato-encefálica.

Los opioides se metabolizan a nivel hepático. Por ejemplo, la morfina se conjuga con ácidoglucurónico para formar morfina-6-glucurónido, el cual tienen una actividad opioide dos veces máspotente que la morfina. En adultos jóvenes, la vida media de la morfina es de 2-3 horas y la demorfina-6-glucurónido es algo mas larga.

Excreción: El metabolito de la morfina, morfina-6-glucurónido, es excretado por vía renalmediante filtración glomerular. La morfina y sus metabolitos tienen circulación entero-hepática.

TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES:

Una tríada de coma, pupilas puntiformes (miosis intensa) y depresión respiratoria sugiereuna intoxicación con opioides. El antídoto son antagonistas opioides como la naloxona o lanaltrexona.

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USOS TERAPEUTICOS

ANALGESIA

Dolor en enfermedades terminales y cáncer: Se usan opioides a intervalossuficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera de dolor, lo que requiereun ajuste individual de la dosis. No se debe esperar la aparición del dolor para administrar, ya porefectos psicológicos negativos (ansiedad y depresión) que pueden producirse que reducen aún masla calidad de vida del paciente. La morfina de liberación lenta por vía oral dada cada 8-12 horas esusada muy frecuentemente. Ningún paciente con este tipo de dolor, debe sufrirlo innecesariamentepor el hecho de que el médico no use o use dosis inadecuadas de opioides por temor a losproblemas de adicción.

Dolor post-operatorio: Para dolores moderados se usa codeína combinada con AINES.Para dolores severos se pueden usar opioides de mayor eficacia. Sin embargo, en estos casos hayque tomar en cuenta, que el uso excesivo podría evitar el reconocimiento temprano decomplicaciones, disminución de la efectividad de la tos y de la ventilación respiratoria, predisponer ala pneumonitis, y producir constipación y retención urinaria.

Cefaleas: Los opioides son poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usaranalgésicos y otro tipo de medicamento más específicos de acuerdo a las características de lacefalea.

Analgesia Obstétrica: En esta área, el uso de los opioides esta limitado por el peligro deproducir una depresión respiratoria en el feto.

TOS: Se necesitan dosis menores de las usadas para lograr analgesia, tienden a reducir lasecreción bronquial.

DISNEA: Se usa para aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edemapulmonar, mediante la reducción de miedo y disminución de la resistencia periférica e incrementode la capacidad de los compartimentos vasculares periféricos y esplácnicos, lo que finalmentedisminuye el retorno venoso al corazón. Los opioides están contraindicados en el asma y edemapulmonar debido a irritantes..

DIARREA: Se usan diarreas severas crónicas y disenterías.

ANALGÉSICOS ADYUVANTES DE LOS OPIOIDES:

En el caso de que un paciente presente una pobre respuesta analgésica a un opioide, sepuede rotar (cambiar) a otro opioide. Para ello se usan tablas de conversión de dosis (ver al finalde la guía). Aunque uno debería esperar que un paciente que responde a un agonista opioide detipo no debería responder a otro opioide del mismo tipo. Curiosamente, hay un gran polimorfismogenético en los receptores opiodes que hacen que sean distintos en cada sujeto y con diferenteafinidad para cada opioide. Como alternativa a la rotación de los opioides, se puede combinar conotros fármacos para potenciar el efecto del opioide, a los que se les denomina analgésicosadyuvantes.

Combinaciones sinergìsticas de los opioides con los AINES: Los efectos analgésicos de losopioides se incrementan (sinergismo) cuando se co-administran con AINES. Este sinergísmoocurre a nivel central, en el área periacueductal gris del tallo cerebral, donde los opioides ejercen

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sus efectos inhibitorios celulares aumentando la produción de ácido araquidónico mediante laactivación de la fosfolipasa A2. Este ácido araquidónico es luego convertido por la 12-lipooxigensaen 12-HPETE y 12-HETE. Los AINES, como la aspirina, inhiben la conversión del ácidoaraquidónico por la ciclooxigenasa a prostaglandinas, lo que resulta en una mayor cantidad deácido araquidónico disponible para la vía de la 12-lipo-oxigensa activada por los opioides. 12-HPETE estimula la apertura de canales de potasio (K

+) lo que hiperpolariza la neurona sensorial, y

por ende, inhibe la transmisión del dolor.

Combinaciones sinergìsticas de los opioides con otras drogas: La combinación conanfetaminas también potencian los efectos analgésicos de los opioides y reducen sus efectossedativos. Ciertos antidepresivos como amitriptilina y desipramina también mejoran la eficaciaanalgésica de los opioides especialmente en el dolor neuropático (por desaferenciación). Otrasdrogas adyuvantes son: los antihistamínicos (hidroxizina - Marax), anticonvulsivantes(carbamazepina y fenitoína) y glucocorticoides.

CARACTERISTICAS INDIVIDUALES DE ALGUNOS ANALGESICOS OPIOIDES

MORFINA: Es el opioide prototipo y más ampliamente usado. Se administra por vía parenteral encaso de dolores agudos. Su efecto analgésico aparece entre 20 – 30 min por vía IM o IV y a la horapor vía oral. Para dolores crónicos como el producido por el cáncer se usa por via oral a pesar deque el 75 % de la dosis oral es degradada por el hígado. La duración de la analgesia es de 3 – 4

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horas. Solo un 1 – 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo cual parte desus efectos analgésicos son ejercidos directamente en la periferia sobre los terminales nerviososde los tejidos dañados. Hay preparados de liberación prolongada cuyo efectos analgésicos duran12 – 24 horas.

OXICODONA: Buena absorción por vía oral. Se usa para dolores moderados en combinacióncon AINES. Su efecto analgésico aparece entre 10 – 15 min por vía oral. La duración de laanalgesia es de 2 – 4 horas.

CODEINA: Se da por vía oral (60 % de absorción) como un analgésico moderado en combinacióncon AINES (aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafeína, los cuales aumenta su eficacia clínica.Su débil acción analgésica parece es debida a su conversión metabólica a morfina. Se usa muchocomo antitusígeno en combinación con otros antitusígenos, antihistáminicos y mucolíticos-expectorantes. Su acción antitusígena parece ser mediada por receptores no-opioides que unencodeína. La duración de su acción es 2-4 horas y su vida media plasmática es 2-3 horas.

HEROINA: No se usa como analgésico por su gran capacidad adictiva.

DEXTROMETORFANO: Es un dextro-isómero del opioide Levorfanol, que carece de actividadanalgésica pero se usa ampliamente solo como antitusígeno (Tilodrin) o en combinación conotros antitusígenos, con antihistamínicos, mucolíticos-expectorantes. Recientemente se haencontrado que es un antagonista débil de los receptores de glutamato tipo NMDA, y que pudieraser útil como adyuvante en el tratamiento de dolores crónicos tipo inflamatorio y neuropático.

MEPERIDINA Y SUS CONGENERES: La meperidina es preferencialmente un agonista de losreceptores , pero es menos potente que la morfina; por ejemplo,100 mg de meperidina parenteralproduce una analgesia equivalente a 10 mg de morfina. Tiene buena absorción oral (40-60 % de ladosis), pero el 50 % de lo absorbido es degradado por en el hígado por “metabolismo de primerpaso”. No causa tanta constipación como otros opioides. Solo debe usarse para dolor agudo. Lameperidina no debe darse para tratamientos prologados de dolores crónicos porque ella esdegradada a metabolitos tóxicos (normeperidina) que se acumulan en el organismo y producen unsíndrome excitatorio de agitación motora que puede llegar a convulsiones.

Los congéneres de la meperidina son: el difenoxilato y la loperamida; ambos son usadoscomo antidiarreicos. Aunque a dosis terapéuticas no producen efectos opioides centrales, peroaltas dosis difenoxilato pueden producir euforia y dependencia. La razón de su poco efecto centrales que son pobremente absorbidos por vía oral y no penetran la barrera hemato-encefálica,especialmente la loperamina. Son compuestos poco solubles por lo cual es raro que pueden serusados por vía parenteral. Los efectos antidiarreicos son debidos a una reducción del peristaltismointestinal, en el caso de la loperamida, también a una reducción de la secreción gastrointestinal.Hay poca tolerancia a sus efectos constipadores.

FENTANIL: Es un agonista opioide sintético, cuyos efectos son de más corta duración que lameperidina. Altas dosis produce rigidez, posiblemente por inhibición de la transmisión de ladopanérgica a nivel del estriado; este efecto es antagonizado por naloxona. Puede aplicarse enparches transdermales los cuales producen efectos analgésicos de 24-72 horas.

METADONA Y CONGENERES: La metadona es un agonista de los receptores opioides . Eseficaz como analgésico dado por vía oral, se puede absorber por vía bucal, y produce unasupresión de larga duración del síndrome de abstinencia en individuos adictos a otros opioidescomo morfina y heroína. Esta larga duración de acción parece relacionarse con su acumulación entejidos después de administraciones repetidas; de estos depósitos tisulares es liberada lentamentedespués de la suspensión de la dosis.

Uno de los congéneres de la metadona es el propoxifeno, el cual es también un agonista

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de los receptores opioides . Es ½ - 1/3 menos potente que la codeína oral; así el efectoanalgésico de 90-120 mg de propoxifeno es equivalente al efecto de 60 mg de codeína y 600 mg deaspirina. Propoxifeno produce 1/3 del efecto depresor respiratorio de la codeína oral.

OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTO Y AGONISTASPARCIALES.

PENTAZOCINA: Su acción analgésica es mediada por receptores opioides 1 . Altas dosis(mayores de 60 mg vía parentelar) producen disforia y efectos psicomiméticos tales comopensamientos extraños, ansiedad, pesadillas, y alucinaciones. Como es un antagonista débil oagonista parcial de los receptores opioides , altas dosis no producen tanta depresión respiratoriacomo otros opioides . Los efectos cardiovasculares son contrarios a los observados para losopioides . De hecho la pentazocina produce incremento de la presión arterial, la frecuenciacardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. Estos efectos cardiovasculares parecen sermediados en parte por incrementos en las catecolaminas plasmáticas.

NALBUFINA: Es mas potente antagonista de los receptores opioides y produce menos disforia yefecto psicomiméticos que la pentazocina. Su acción analgésica es mediada por una acción mixtasobre los receptores opioides 1 y 3. La depresión respiratoria producida por nalbufina tiene un “efecto techo “ ya que no aumenta a dosis mayores de 30 mg, quizas debido a su antagonismo delos receptores opioides . A diferencia de la pentazocina no incrementa la presión arterial, lafrecuencia cardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. El uso prolongado por 7 días producecefalea, irritabilidad, depresión, dificultad de concentración, y pensamientos y sueños extraños.

BUTORFANOL: Es antagonista de los receptores opioides y su acción analgésica es mediadapor los receptores opioides Produce menos depresión respiratoria que los agonistas opioides .Al igual que la pentazocina, aumenta la presión arterial pulmonar y el gasto cardíaco, pero por locontrario, reduce ligeramente la presión arterial sistémica.

BUPRENORFINA: Es agonista parcial (débil) de los receptores opioides , lo que significa que abajas dosis es agonista, pero a altas dosis puede bloquear el efecto de opioides endógenos(encefalínas, beta-endorfinas) y opioides exógenos (admistrados). De hecho, buprenorfina puedeantagonizar la depresión respiratoria producida por opioides como el fentanil, en forma tan eficazcomo el antagonista opioide puro, naloxona, con la ventaja que se mantiene la analgesia opioide.La buprenorfina el absorbido bien por todas las vías, vía sublingual puede ser usada para produciranalgesia post-operatoria.

Dosis Equianalgésicas de Opioides, Vida Media y Duración de la Acción

Droga

Dosis (mg) equi-analgésicaa 10 mg I.M. Morfina Media-vida

(hrs)Duración de laAcción (hrs)I.M. P.O

Codeína 130 200 2-3 2-4Oxicodona 15 30 2-3 2-4Propoxifeno 100 50 2-3 2-4

11

Hidromorfona 2-3 7.5 2-3 2-4Meperidina 75 300 2-3 2-4Morfina 10 30 2-3 3-4Oximorfona 1 10 (p.r.) 2-3 3-4Heroína 5 60 0.5 3-4Levorfanol 2 4 12-15 4-8Metadona 10 3-5 15-190 4-8FentanilTrasdermal

Fentanil transdermal100 g/h = 2-4 mg/h deMorfina I.V.

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ANTAGONISTAS OPIOIDES

NALOXONA y NALTREXONA: Bloquea preferencialmente los receptores opioides , aunque adosis adecuadas también bloquea los receptores y . Pequeñas dosis de naloxona (0.4-0.8 mg)subcutánea reversa, por 1-4 horas, la depresión respiratoria, la disforia y euforia y los efectospsicométicos de los opioides. Un fenómeno de rebote con incremento de la frecuencia respiratoriay probabilidades de arritmias, debido a liberación de catecolaminas. La naloxona se da por víaparenteral, ya que a pesar de que se absorbe bién, sufre metabolismo de primer paso a nivelhepático con producción de una metabolito glucoronidado inactivo. Naloxona tiene una duración deacción corta de 1-4 horas. Naltrexona se puede dar por vía oral, y la duración de su efecto puedellegar a 24 horas. Son usados para: 1) antagonizar la depresión respiratoria de los opioides, 2)diagnostico de dependencia a opioides, y 3) tratamiento de los adicto a los opioides.

El bloqueo de los receptores de los péptidos opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas,beta-encefalinas) no produce un efecto perceptible, lo que indica el bajo tono opioide en reposo.Hay una excepción, es sistema endocrino que esta bajo un tono opioides inhibitorio, y donde elbloqueo de los opioides endógenos produce incremento en la secreción de hormona liberadora degonadotropinas (Gn-RH) y del factor liberador de corticotropina (CRF), y como resultado, aumentanlos niveles plasmáticos de LH, FSH y ACTH, así como las hormonas de los órganos blanco.Paradójicamente, la naloxona aumenta los niveles de prolactina en mujeres pero no en loshombres. También, la naloxona potencia el efecto estimulador del ejercicio y el estrés sobre losniveles de cortisol y catecolaminas plasmáticas. Quizás esto último este relacionado con el efectoanti-hipotensor de la naloxona en shock vascular por anafiláxis, endotóxemia, hipovolemia, ytrauma de la médula espinal. Los antagonistas de los receptores opioides kappa reducen en dañoneuronal durante el trauma de la médula espinal.

Preguntas de Autoevaluación: Marque con un círculo solo la pregunta correcta

1) En relación a los analgésicos opioides:a) los agonistas selectivos del receptor mu producen disforiab) los agonistas selectivos del receptor kappa producen euforiac) la disforia y la euforia esta relacionada con la dopaminad) todas son correctase) ninguna es correcta

2) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina:a) Aumenta el peristaltismo gastrointestinalb) Alivia el cólico biliar por contracción del esfínter de Oddic) Aumenta la secreción la hormona liberadora de GnRH, FSH y LHd) Estimulan los centros respiratoriose) La meperidina produce menos contracción del esfinter de Oddi.

3) Loperamida es un opioide usado como antidiarreico porque:a) Se absorbe bien a nivel intestinal

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b) Pasa la barrera hemato-encefálicac) No se absorbe bien por via oral y no penetra en el cerebrod) Estimula los receptores opioides tipo mu 1e) Ninguna de las anteriores

4) En relación a los agonistas opioides que producen analgésia:a) Usualmente, los agonistas selectivos a receptores mu producen euforiab) Los Agonistas/antagonistas opioides producen disforia por activación de receptores muc) la disforia y la euforia producida por los agonistas opioidesparece, al menos en parte, mediada por la disminución y aumento,respectivamente, de la liberación de GABAd) Los agonistas opioides y agonistas/antagonistas opioides producen efectos C.V. similarese) los agonistas opioides producen un incremento del peristaltismo gastrointestinal y de alli se uso como antidiarreicos

5) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina:a) Producen hipotensión ortostática por vasodilatación periféricab) Disminuyen la secreción de prolactina y hormona del crecimientoc) Disminuyen la secreción la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), FSH y LHd) Estimulan los centros respiratorios, aumentando la frecuencia respiratoriae) a y c son correctas

6) Los analgésicos opioides actúan a través de receptores demembrana:a) La morfina estimula receptores mu1 para producir analgesiab) Los agonistas/antagonistas estimulan los receptores mu y kappa para producir analgesiac) La Pentazocina y Nalbufina son potente antagonistas de los receptores mu y agonistas de los receptores kappad) Se piensa que los receptores delta y kappa son responsables de los efectos de la morfina sobre los centros respiratoriose) a y c son correctas

REFERENCIAS

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