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Optimización del Tratamiento Hormonal
de Pacientes Postmenopáusicas con
Cáncer de Mama Metastásico
Antonio Llombart Cussac
Hospital Arnau de Vilanova, Valencia
Introducción
El receptor de Estrógenos (RE) se expresa en el 70% de
tumores de mama.
El 50%-60% Tumores RE[+] responden a una primera
línea (Beneficio Clínico).
Pero
Un 25% serán resistentes de inicio a la terapia hormonal
(mecanismos intrínsecos - esenciales – primarios)
Prácticamente todos progresaran a la enfermedad =
Creación de mecanismos de resistencia (secundaria,
adquirida o inducida)
Beneficio Clínico: EE (> 24 semanas) y RO presentan similar supervivencia
Robertson JFR, European J cancer, 1997
ORR (PR + CR) SD> 24 weeks Disease Progression
N SG a 2 años N SG a 2 años N SG a 2 años
Anastrozole 33 85% 78 86% 42 51%
Megestrol Acetate 31 70% 71 72% 47 48%
Agrawal A, et al. World Journal of Surgical Oncology 2006, 4:40
Clinical Benefit
on First Line
2nd Line 3rd Line 4th Line
N CB (%) N CB (%) N CB (%)
YES 68 69% 23 43% 5 20%
NO 17 29% 9 22% 4 0
• Análisis de una serie de pacientes tratadas con terapia endocrina
(IA 95%) en primera línea. Eficacia de terapias endocrinas
posteriores en función del Beneficio clínico en la línea previa
• La ausencia de BC previo no contraindica una nueva terapia
hormonal, pero hace preciso un seguimiento más cercano
El Beneficio Clínico previo es el mejor predictor
de eficacia nuevas terapias endocrinas
Llombart ASCO 2013 5
Estudio Athena: Primera línea QT (con Beva) en pacientes HER2[-]
Supervivencia global en población CMTN y RE[+] por criterios de
resistencia o sensibilidad hormonal
Población (N=2102)
N Supervivencia Media 95%CI
HR p-value
RE[+] SENSIB 869 33.2 (31.1 to 38.8) 1
<0.0001 RE[+] RESIST 648 21.7 (20.4 to 23.9) 1.7
CMTN 585 18.3 (12.3 to 19.7) 2.1
El factor pronostico más importante en tumores
RE[+] - estadio IV es la sensibilidad hormonal
< 1975 1975 – 1990 1990 – 1995 1995 – 2005 2005 – 2010
1ª Línea
Hipofisectomía, Adrenalectomía
TAM TAM IA IA
2ª Línea
Estradiol AD PG IA TAM / IA FAS / IA (E) /
TAM
3ª Línea
- Orimeten +
HA PG FAS / PG
TAM / IA / FAS
Terapia Endocrina en 1ª Línea de CMA en Postmenopausia: Perspectiva Histórica
Primera Línea: IA vs. TAM Tiempo a la Progresión de Tratamiento
Adaptación de los estudios
Primera Línea: Fulvestrant AD vs. anastrozol Tiempo a la Progresión de tratamiento
Estudio Fase II-R, Abierto Pacientes postmenopáusicas Ca. Mama IIIB inoperable o IV, y
• RE / RPg [+] • Enf. medible – evaluable
Sin cruzamiento previsto Objetivo principal: Tasa de BC
Robertson JFR, Ann Oncol, in press
Estudio Fase III
en curso
Objetivos: TPT y OS
Primera línea: Fulvestrant & Anastrozol SWOG S0226
Fase III SWOG S0226
Postmenopáusicas estadio IIIB - IV ER/PR[+]
Enfermedad medible o evaluable
Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Mahta et al, NEJM 2012
Bergh et al, J cLin Oncol 2012
Primera línea: Fulvestrant & Anastrozol FACT (European)
Estudio Fase III Europeo
Postmenopausia estadio IIIB (inoperable) o IV y ER/PR[+]
Enfermedad medible o evaluable
Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Segunda línea (tras IA): Estudio EFECT
Fulvestrant vs. Exemestano: TPT
Fulvestrant: 250 mg/mensual - sin dosis de carga
60% > 2 líneas previas HT (TAM)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
HR (95% CI) = 0.80 (0.68 - 0.94); p = .006
Time (Months)
Segunda línea (tras AI): CONFIRM Fulvestrant 250 vs. 500 mg; TPT (ITT)
Fulvestrant
500
Fulvestrant
250
Eventos (%) 82 85.8
Mediana TPT 6.5 5.5
Di Leo A et al. SABCS 2009;Abstract 25.
Fulvestrant 500 mejor opción en segunda línea tras IA
Perfil de toxicidad similar
Di Leo A et al. Proc SABCS 2012;Abstract S1-4.
Segunda línea (tras AI): CONFIRM Fulvestrant 250 vs. 500 mg; Supervivencia Global
2010 – 2012
1ª Línea IA (FAS)
2ª Línea FAS (IA)
3ª Línea TAM / IA (E) /PG
Terapia Endocrina en 1ª Línea de CMA en Postmenopausia: 2010 - 2012
BOLERO 2
Integración de
terapias biológicas
Mecanismos asociados con la
Resistencia endocrina inducida in vitro
Nat. Rev. Cancer 9: 631-43
Mecanismos asociados con la
Resistencia endocrina inducida in vitro
Nat. Rev. Cancer 9: 631-43
Estudios Fase I – III con terapia endocrina y agentes moleculares (clinicaltrials.org)
Lapatinib
GW 572016
Bevacizumab
Imatinib
Sorafenib
Sunitinib
PF 4691502
XL147
XL765
AS14201
BEZ235
BKM120
Tarceva
Iressa
Everolimus
Temsirolimus
PD0332991
FRONT LINE RESISTANT – 2nd LINE
Bosutinib
Celecoxib
AMG479
Zoledronic
Dasatinib
Pazopanib
AZD0530
Celecoxib
AS1404
ABT-751
AZD6244
IMCA12
CP751871
PTC299
MK2206
Ridaforolimus
Dalotuzumab
Vorinostat
BMS754807
Temsirolimus
Everolimus
Deforolimus
Enzastaurin
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib
MM121
MX2206
RO4929097
AZD4547
Lapatinib
BIBW2992
SNDX275
BIIB021
ATN224
Atemestane
AVY922
CCI779
Tipifarnib
Panobinostat
Bosutinib
RI505
BMS690514
OSI906
ZD1839
Zactima
Estudios Fase I – III con terapia endocrina y agentes moleculares (clinicaltrials.org)
Lapatinib
GW 572016
Bevacizumab
Imatinib
Sorafenib
Sunitinib
PF 4691502
XL147
XL765
AS14201
BEZ235
BKM120
Tarceva
Iressa
Everolimus
Temsirolimus
PD0332991
FRONT LINE RESISTANT – 2nd LINE
Bosutinib
Celecoxib
AMG479
Zoledronic
Dasatinib
Pazopanib
AZD0530
Celecoxib
AS1404
ABT-751
AZD6244
IMCA12
CP751871
PTC299
MK2206
Ridaforolimus
Dalotuzumab
Vorinostat
BMS754807
Temsirolimus
Everolimus
Deforolimus
Enzastaurin
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib
MM121
MX2206
RO4929097
AZD4547
Lapatinib
BIBW2992
SNDX275
BIIB021
ATN224
Atemestane
AVY922
CCI779
Tipifarnib
Panobinostat
Bosutinib
RI505
BMS690514
OSI906
ZD1839
Zactima
Lost in Inhibition
La sobre-expresión de HER2 es un potente predictor de resistencia a terapias endocrinas
30008 Study: Eficacia de Letrozol en función del status HER2
HER=human epidermal growth factor receptor; PFS=progression-free survival.
Adaptado de: Johnston S, et al. J Clin Oncol 2009;27:5538–5546.
Comparación de los
brazos control (LET)
en los dos grupos de
tratamiento (estado
HER2)
Mediana TPT (LET)
14.2 me. (HER2-)
3.0 me. (HER2+)
Study Agents AI AI + anti-HER2 p Value
TANDEM Anastrazole, trastuzumab 3.8 5.6 0.005
30008 Letrozole, lapatinib 3.0 8.2 0.019
TAnDEM
Johnston S, et al. J Clin Oncol 2009;27:5538–5546; Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2009;27:5529–5537.
EGF30008
Terapia endocrina vs. TE + Anti-HER2
en CMM RE[+] HER2[+]
Toda progresión a terapia endocrina surge de la presencia
intrínseca (de novo, esencial o primaria) o inducida (adquirida
o secundaria) de mecanismos biológicos de resistencia.
Los mecanismos conocidos de resistencia intrínseca parecen
múltiples.
Sin embargo, la resistencia inducida (tras un beneficio clínico
inicial) parecen depender de pocos procesos:
– Activación de la cascada PI3K/AKT/mTOR
– Activación factores crecimiento / receptores (familia HER)
– Perdida o inactivación del propio RE o de su cascada
Mecanismos biológicos de resistencia endocrina
Musgrove EA, Nat Rev Cancer. 2009;9:631-643
Primera Linea CMM
LET + Temsirolimus vs. LET
Chow et al, SABCS 2006, Abstract 6091
Figure 2 Progression-free Survival (Randomized Subjects)
GROUP # PROGRESSION/DEATH / # RANDOMIZED MEDIAN (95% CI)
DASA+EXEM 68/79 22.0 (15.3 - 24.4)PBO+EXEM 67/78 15.9 (12.1 - 18.1)
SUBJ ECTS AT RISK
DASA+EXEM 79 74 66 52 42 39 35 25 19 18 13 12 11 10 7 3 3 2 1 1 1 1 1 1 1 0
PBO+EXEM 78 75 59 46 37 27 26 22 20 13 10 7 7 6 5 4 3 1 1 1 1 0 0 0 0 0
DASA+EXEMCENSORED
PBO+EXEMCENSORED
PR
OP
OR
TIO
N N
O P
RO
GR
ES
SIO
N/D
EA
TH
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
WEEKS
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100
EXE +/- Dasatinib: SLP
Estudio TAMRAD
Estratificación por resistencia
hormonal (Primaria o
secundaria)
Objetivo principal: Tasa de BC
Bachelot T, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6.
• Estudio Fase II Randomizado en pacientes tras un IA
A: Tamoxifeno 20 mg
B: Tamoxifeno 20 mg + RAD001 10 mg
R
P = .045 (exploratory analysis)
TPT global y en Función de la Resistencia
Intrinseca Hormonal
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
ba
bili
ty o
f su
rviv
al
0 6 12 18 24 30
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
ba
bili
ty o
f su
rviv
al
Months
0 6 12 18 24 30
Bachelot T, et al. Cancer Res. 2010
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
ba
bili
ty o
f su
rviv
al
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Months
54
57
45
44
39
30
34
24
28
22
26
16
25
13
19
11
16
7
12
6
9
2
7
1
1
0
1
0
0
0
TAM
TAM + RAD TAM 4.5 mo. TAM+RAD 8.6 mo.
Hazard Ratio (HR) = 0.53 (95% CI: 0.35-0.81) Exploratory log-rank: P = .0026
RE Secundaria (56) – TAM: 5.0 meses – TAM + RAD: 17.4 me. HR = 0.38 (0.21-0.71)
RE Primaria (54)
– TAM: 3.9 meses
– TAM+RAD: 5.4
HR = 0.74 (0.42-1.3)
2
1
Everolimus 10 mg/day + Exemestane 25 mg/day
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mg/day
(N = 239)
Diseño BOLERO-2
ABC: advanced breast cancer, NSAI: non steroidal aromatase inhibitors, HER2-: human epidermal growth factor receptor 2 – negative;
PFS: progression-free survival; PK: pharmacokinetics
Stratification:
1. Sensitivity to prior hormonal therapy
2. Presence of visceral disease
No cross-over
Presented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA. 26
N = 724
Postmenopausal
ER+ HER2- ABC
refractory to
letrozole or
anastrozole
PFS
OS
ORR
Bone Markers
Safety
PK
BOLERO-2: Baseline Characteristics
Characteristic
Everolimus +
Exemestane
(N=485), %
Placebo +
Exemestane
(N=239), %
Median age (range), years 62 (34, 93) 61 (28, 90)
Race
Caucasian 74 78
Asian 20 19
Performance status 0 60 59
Liver involvement 33 30
Lung involvement 29 33
Measurable diseasea 70 68
a All other patients had ≥ 1 bone lesion.
Presented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.
BOLERO-2: Prior Therapy
Therapy
Everolimus +
Exemestane
(N=485), %
Placebo +
Exemestane
(N=239), %
Sensitivity to prior hormonal therapy 84 84
Last treatment: LET/ ANA 74 75
Last treatment
Adjuvant 21 16
Metastatic 79 84
Prior tamoxifen 47 49
Prior fulvestrant 17 16
Prior chemotherapy for metastatic BC 26 24
Number of prior therapies: ≥3 54 53
LET: letrozole, ANA: anastrozole
Presented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA. 28
BOLERO-2 Objetivo principal: SLP Evaluación por investigadores
Picart M, et al. SABCS 2012
BOLERO-2 Objetivo principal: SLP Evaluación Central
Picart M, et al. SABCS 2012
BOLERO 2: Análisis por sub-grupos
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5
All (724)
Subgroups (N)
Hazard Ratio
Favors PBO + EXE Favors EVE + EXE
Sensitivity to prior hormonal therapy Yes (610) No (114)
Region Asia (137) Europe (275) North America (274) Other (38)
Age <65 (449) ≥65 (275)
Last therapy Aromatase inhibitor (532) Antiestrogen (122) Other (70)
Last therapy setting Metastatic (586) Adjuvant (138)
Prior chemotherapy Adjuvant only (306) Metastatic (186) None (232)
Visceral metastasis Yes (406) No (318)
BOLERO-2: Objetivos secundarios de eficacia: Tasas de RO y BC por Investigadores
P < 0.0001
P < 0.0001
Picart M, et al. SABCS 2012
BOLERO-2: Supervivencia Global
Análisis final de SG a los 392 eventos
80% poder para detectar una disminución del
riesgo del 26% (hazard ratio 0.74)
Picart M, et al. SABCS 2012
BOLERO-2: Seguridad Eventos adversos más frecuentes
Picart M, et al. SABCS 2012
BOLERO-2: EORTC QLQ-C30 Questionnaire Time to Definitive Deterioration
Yardley et al ASCO 2013
Physical functioning subscale
Emotional functioning subscale
Estomatitis por Everolimus Riesgo acumulado para la incidencia grado 2
Perez A, et al ASCO 2013
Estomatitis por Everolimus Recomendaciones de manejo
Perez A, et al ASCO 2013
Pneumonitis no-infecciosa por Everolimus Riesgo acumulado para toxicidad grado 2
Ito Y, et al
ASCO 2013
Pneumonitis no-infecciosa por Everolimus Recomendaciones de manejo
Ito Y, et al ASCO 2013
Everolimus en CMM RE[+]
Everolimus es un farmaco muy activo en población
RE[+] en combinación con exemestano.
Carecemos de marcadores predictivos biológicos
Las pacientes con BC a líneas previas obtienen el
mayor beneficio
La toxicidad es aceptable y manejable; pero requiere un
cierto entrenamiento.
En ausencia de datos de supervivencia contundentes,
son precisos consensos – guías para la optimización de
la combinación.
LET EXE FV 250 FV 500 EXE + RAD
Brazo control AM AM EXE, ANA FV 250 EXE
HR SLP 1.04 0.82 0.96, 0.95 0.80 0.43
p NS 0.037 NS 0.006 1.4 10-15
Pacientes menopáusicas en progresión a Tamoxifeno, Letrozol o Anastrozol
LET, Letrozol; EXE, exemestano; FV 250, fulvestrant 250 mg; FV 500, fulvestrant 500 mg; RAD, everolimus
Eficacia en Segunda línea distintos estudios Fase III de registro
Las mejores opciones en segunda línea hormonal y tras fracaso de un IA en postmenopausia son:
Fulvestrant 500 Exemestano más Everolimus
Guia MAISE para la utilización de Everolimus en Cáncer de Mama en la CV
Criterios aprobación Normalizada (debe cumplirlos todos)
Tumor RE/RPg-positivo HER2-negativo
Postmenopausia establecida y edad < 75 años
ECOG 0-1 y ausencia de sintomatología por afectación visceral
Enfermedad metastática en progresión a terapia previa (*)
Entre una y tres líneas previas de terapia hormonal para
enfermedad avanzada (**)
Sin terapia previa con EXE en enfermedad avanzada.
Máximo de una línea de QT para enfermedad avanzada
Ausencia de patología/sintomatología pulmonar (EPOC, linfangitis,
etc).
Diabetes mal controlada
Conclusiones
La terapia endocrina tiene un papel principal en las
pacientes con CMM RE[+]. Su banalización es un error
medico de primera magnitud.
En la paciente menopáusica, dos nuevos esquemas (FLV
500 y EXE + EVE) son capaces de modificar la historia
natural. La definición de resistencia hormonal (ausencia de
BC) no debe ser tomada en ausencia de al menos una dde
estas dos terapias.
La combinación de EXE + EVE supone una revolución en el
concepto biologico de resistencia hormonal. Sin embargo, su
manejo requiere de adquirir nuevas habilidades y formación
para el oncólogo médico
