Oráculo de Delfos se encontraba en un importante centro

El Oráculo de Delfos se encontraba en un importante centro religioso situado en una ciudad que se encuentra situada en el valle del Pleisto, a los pies del monte Parnaso, en Grecia.

Cuando Temocles el guerrero fue a consultar con el oráculo de Delfos cuál sería su suerte, el oráculo respondió:

“Irás volverás nunca en la guerra perecerás”

Según se coloquen los signos de puntuación, tenemos el poder divino de salvar a Temocles, de advertirle que no vaya a la guerra o de diagnosticarle una muerte certera.

“¡Irás! ¡Volverás! Nunca en la guerra perecerás.”

“¡Irás! ¿Volverás? Nunca, en la guerra perecerás.”

“¡Irás!. Volverás nunca, en la guerra perecerás.”

VACACIONES TERAPÉUTICAS SON

SIEMPRE NECESARIAS.

Dr. José Luis Neyro Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco UPV – EHU

Bilbao - España

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VACACIONES TERAPÉUTICAS:

¿son siempre necesarias?

Dr. José Luis Neyro Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco UPV – EHU

Bilbao - España

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Introducción y antecedentes generales.

Alertas sanitarias varias.

Fracturas atípicas de fémur.

Osteonecrosis mandibular.

Bisfosfonatos en el largo plazo.

¿Necesitan los SERMS vacaciones?

Denosumab en el largo plazo.

Manejo del tratamiento con BFs largo plazo.

Conclusiones – reflexiones generales.

Vacaciones terapéuticas en OP.

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“El más largo de los viajes,

comienza siempre por el primer paso”

De las ANALECTAS de Confucio (tradicionalmente 551 a.C. - 479 a.C.) filósofo chino, uno de los 5 Santos de las 5 Grandes Religiones











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Información de Calidad en salud 2.0

¿Cómo elegir la buena?

Eficacia antifracturaria

Seguridad y tolerabilidad

Comodidad Adherencia

Cumplimiento

Tiempo de tratamiento

ELECCIÓN DEL FÁRMACO Seguimiento del paciente

Precio











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The bisphosphonates affected by this notice are only those approved to treat osteoporosis, including

Fosamax, Fosamax Plus D, Actonel, Actonel with Calcium, Boniva, Atelvia, and Reclast

(and their generic products).

The bisphosphonates affected by this notice are only those approved to treat osteoporosis, including Fosamax, Fosamax Plus

D, Actonel, Actonel with Calcium, Boniva, Atelvia, and Reclast (and their generic products).

The optimal duration of bisphosphonate treatment for osteoporosis is unknown.

Bisphosphonate medications approved for the prevention and/or treatment of osteoporosis have clinical trial data supporting fracture reduction efficacy through

at least 3 years of treatment and, IN SOME CASES, THROUGH 5 YEARS.

The FDA is continuing its evaluation of data supporting the safety and effectiveness of long term use (greater than 3 to 5 years) of bisphosphonates for the treatment and prevention of osteoporosis and will provide additional guidance

at the completion of our review.

[10-13-2010

The joint panel spent considerable time debating the overall risks and benefits of continuous long-term use, which the FDA defined

as greater than 3 to 5 years.

"Patients are hearing about these adverse effects and are coming to us after 3 years and saying that they want to stop," she said.

"We don’t have the data to tell us what to do, so let’s

do trials of drug holidays and follow patients with mild osteoporosis to see if we can determine the

optimal length of the holiday".

September 9, 2011

http://www.fda.gov/default.htm











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Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.

J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. DOI: 10.1002/jbmr.253

Anteroposterior (AP) radiographs showing an atypical femoral shaft fracture (A) pre- and (B) postoperatively from the same individual.

Note the oblique and transverse components (white arrows) and a medial ‘‘spike’’ (black arrow) on the preoperative view and the lateral, transverse, lucent fracture line and associated focal cortical thickening with a ‘‘beaked’’ appearance (arrow) on the postoperative view.





Posibles mecanismos patogénicos implicados en la génesis de las fracturas sub-trocantéreas atípicas de fémur

El uso prolongado de antirresortivos puede afectar a la calidad ósea y a la integridad estructural del hueso

Shane Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.


Habían comunicado en ese

momento a la FDA 335 casos de

fracturas atípicas en pacientes

tratados en su mayoría con

Alendronato o Risedronato

durante un periodo de 2.5 - 13

años de empleo continuado.

Registro Dinamarca (1995-2007) 58.674 pacientes incluidos.

Persistencia en el tratamiento con BP

Abrahamsen B. Osteoporos Int 2013;24:369-372

Abrahamsen B. J Bone Miner Res 2009; 24:1095-1102

Registro Dinamarca

R. Rizzoli K. Åkesson M. Bouxsein et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a ESCEO, and IOF Working Group Report.

Osteoporos Int (2011) 22:373–390



Medical and prescription drug history in US female fracture patients (2002–2006) during the 1 year before index date





Bisphosphonate use may be associated with atypical

subtrochanteric fractures, but the case is unproven

and requires further research.

Were the case to be proven, the risk–benefit ratio

still remains favourable for use of bisphosphonates

to prevent fractures.











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Black DM, et al. Effects of Continuing or Stopping Alendronate After 5 Years of Treatment. The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial

JAMA. 2006;296:2927-2938.

Hay un solo ensayo que ha evaluado la eficacia de los bisfosfonatos a largo plazo.


JAMA. 2006;296:2927-2938.


No se encontraron diferencias entre el grupo tratado con alendronato durante 10 años y el grupo que dejo de tomarlo tras 5 años.

Estos resultados sugieren que para muchas mujeres, la interrupción de la ALN de hasta 5 años no parece aumentar significativamente el riesgo de fractura.

Schwartz, A. V., Bauer, D. C., Cummings, S. R., et al for the FLEX Research Group (2010), Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral

fracture: The FLEX Trial. J Bone Miner Res, 25: 976–982. doi: 10.1002/jbmr.11

Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture:

The FLEX Trial


JAMA. 2006;296:2927-2938.


Sugerencias de manejo del tratamiento a largo plazo

E Casado. Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: ¿son aconsejables unas vacaciones terapéuticas? Reumatol Clin. 2011;7(S2):S28–S33

Las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva,

hacen que no podamos extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.

Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563


Concentraciones séricas de PINP en sujetos que recibieron 1 o 3 o más inyecciones de ácido zoledrónico (ZOL) o placebo (PBO).

Hubo un efecto significativo del tratamiento en el grupo 3-infusión en 12, 24, y 36 meses (p < 0,0001), pero en el subgrupo 1 de la infusión, el efecto sólo fue

significativo a los 12 meses (p <0,001), posiblemente porque los números pequeños. * Diferente del grupo de placebo en cada tiempo (p < 0,001).


DMO en cuello femoral y cadera total en los sujetos que recibieron 1 o 3 o más infusiones de ácido zoledrónico (ZOL) o placebo (PBO).

Hubo diferencias significativas entre los grupos de ácido zoledrónico y placebo en ambos subgrupos en todos los puntos (p < 0,004).


Porcentaje acumulado de todas las fracturas clínicas en sujetos que recibieron 1 o 3 o más infusiones de zoledronato (ZOL) o placebo (PBO). Se muestran los números de los sujetos con los datos de seguimiento en

cada momento.


Número de Participantes con Fracturas tras 3 años entre los que recibieron 1 o 3 infusiones

Durante el período de seguimiento de 3 años, las fracturas clínicas se redujeron 32% en los que recibieron 1 infusión de ZOL y 34% en los que recibieron 3.

Durante los 2 primeros años, los descensos eran 36% (p <0,02) y 34% (p <0,0001). El riesgo de fractura tiende a ser mayor en el grupo de dosis única, lo que

probablemente refleja la mayor edad y la historia reciente de la fractura de cadera.

FVert morfométrica

Fractura no vertebral

OR: 0.51 IC al 95% (0.26-0.95)

OR: 0.99 IC al 95% (0.7-1.5)

Black, DM, Reid, IR, Boonen, S, et al (2012), The effect of 3 versus 6 years of Zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT).

J Bone Miner Res, 27: 243–254. doi: 10.1002/jbmr.1494

The effect of 3 versus 6 years of Zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to

the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT).

Orozco P. Actualización en el abordaje y tratamiento de la osteoporosis. Inf Ter Sist Nac Salud 2001; 25: 117-141.

http://www.msc.es/farmacia/infmedic. Último acceso, 26.03.14

http://www.msc.es/farmacia/infmedic

No existe un acuerdo general sobre la duración óptima del tratamiento, aunque se aconseja un periodo medio de 5 años, a partir del cual se deberá evaluar la

continuación, la suspensión temporal o definitiva del tratamiento o su sustitución por otro fármaco, teniendo en cuenta el riesgo residual de fractura estimado en ese

momento

El tratamiento de la osteoporosis, como el de otras enfermedades, necesita individualizarse considerando las características y preferencias de cada paciente. La evaluación de la relación

riesgo/beneficio y la participación del paciente en la toma de decisiones debe ser la norma en nuestra práctica clínica habitual.

CRITERIOS DE SUSPENSIÓN BASADOS EN EVIDENCIA

¿Son definitivos?

Estas recomendaciones no son aplicables a otros fármacos anticatabólicos de amplio uso como risedronato e ibandronato.

Solo se refieren a mujeres con osteoporosis posmenopáusica ya que se basan en datos de estudios realizados en este grupo de pacientes.

Es necesario establecer qué seguimiento debemos realizar tras la suspensión del tratamiento.

Aunque se recomienda la monitorización periódica de la DMO con DXA y la determinación de marcadores de remodelado óseo, desconocemos cuáles son los intervalos ideales para realizar estas pruebas y qué criterios debemos seguir para reintroducir el tratamiento.

R Reyes, A García y M Muñoz Vacaciones terapéuticas en pacientes con osteoporosis posmenopáusica: ¿a quién y cuándo? Endocrinol Nutr. 2012;59(10):573---574











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Palacios S, Neyro JL, Chaves J, et al. Menopause, 2013 Aug; 20(8):852-9. doi: 10.1097/GME.0b013e318280a2f6.

Extension I

Diseño del estudio– BZD a 7 años Two 2-year extensions of a 3-year, global, double-blind, randomized,

phase 3 trial that enrolled generally healthy postmenopausal women aged 55 to 85 years with confirmed osteoporosis

The raloxifene (RLX) 60-mg arm was discontinued after the 3-year database was finalized

The BZA 40-mg arm was transitioned to BZA 20 mg after 4 years

Treatment (months)

0 12 48 24 36

BZA 40 mg (n = 1,872)

RLX 60 mg (n = 1,849)

60

PBO (n = 1,058)

BZA BZA 40 mg 20 mg

(n = 1,041)

BZA 20 mg (n = 1,886)

BZA 20 mg (n = 1,047)

PBO (n = 1,885)

RLX 60 mg (n = 1,070)

N = 7,492a

72 84

BZA 20 mg (n = 1,047)

PBO (n = 590)

BZA 20 mg (n = 560)

BZA 20 mg (n = 582)

Extension II

BZA 20 mg (n = 560)

BZA, bazedoxifene; RLX, raloxifene; PBO, placebo. aSubjects who were randomized and received ≥1 dose of the study drug.

Core study

Subject Disposition Screened N = 26,749

Randomized and received ≥1 dose of study drug n = 7,492

BZA 20 mg n = 1,886

BZA combined n = 3,758

PBO n = 1,885

Completed 7 years n = 421 (22%)



Discontinued, na 1,403 (74%) 2,762 (73%) 1,384 (73%) Adverse event 338 676 309 Deathb 17 28 12 Failed to return 66 122 62 Subject request 541 1,065 554 Protocol violation 66 133 51 Unsatisfactory efficacyc 53 108 76 Other 322 630 320

BZD, bazedoxifene; PBO, placebo. aExcludes observational substudy subjects who discontinued during Extension II and 31 subjects who did not enter Extension II and had inaccurate termination records.

Entered extension I n = 1,047



Entered extension II n = 560

Entered extension II n = 1,142

Entered extension II n = 590

bDoes not account for all deaths reported to sponsor. cOverall p <0.05.

Demographic and Baseline Characteristics Overall Study Population

Characteristic BZD 20 mg (n = 1,886)

BZD combined (n = 3,758)

Pbo (n = 1,885)

Age, years Mean (SD) 66.5 (6.5) 66.4 (6.7) 66.5 (6.8)

Race, n (%)a White Black Hispanic Otherb

1,657 (87.9) 115 (6.1) 90 (4.8) 24 (1.3)

3,280 (87.3) 250 (6.7) 173 (4.6) 55 (1.5)

1,641 (87.1) 120 (6.4) 88 (4.7) 36 (1.9)

Years since LMP Mean (SD) 19.7 (8.6) 19.5 (8.7) 19.5 (8.8)

Natural menopause, n (%) 1,706 (90.5) 3,396 (90.4)c 1,738 (92.2)

BMI, kg/m2 Mean (SD) 26.6 (3.8)d 26.5 (3.8)d 26.3 (3.8)

Gail index 5-year risk Mean (SD) 1.59 (0.79) 1.59 (0.81) 1.58 (0.72) BZD, bazedoxifene; PBO, placebo; SD, standard deviation; LMP, last menstrual period; BMI, body mass index. aPercentages may not total 100.0% because of rounding. bIncludes Asian, Native American, and other ethnic origins.

cp <0.05 vs Pbo (Chi-square test). dp <0.05 vs Pbo (one-way analysis of variance with treatment as factor).

Demographic and Baseline Characteristics Extension II Study Population

Characteristic BZD 20 mg (n = 499)


PBO (n = 519)

Age, years Mean (SD) 65.9 (6.1) 65.7 (6.2) 65.7 (6.1)

Race, n (%)a White Black Hispanic Otherb

427 (85.6) 35 (7.0) 31 (6.2) 6 (1.2)

852 (84.3) 86 (8.5) 57 (5.6) 16 (1.6)

442 (85.2) 37 (7.1) 27 (5.2) 13 (2.5)

Years since LMP Mean (SD) 18.9 (7.7) 18.7 (7.8) 18.2 (8.0)

Natural menopause, n (%) 466 (93.4) 933 (92.3) 491 (94.6)

BMI, kg/m2 Mean (SD) 26.6 (3.8) 26.4 (3.8) 26.3 (3.9)

Gail index 5-year risk Mean (SD) 1.56 (0.90) 1.54 (0.83) 1.58 (0.73)

BZD, bazedoxifene; PBO, placebo; SD, standard deviation; LMP, last menstrual period; BMI, body mass index. aPercentages may not total 100.0% because of rounding. bIncludes Asian and other ethnic origins.

Palacios S et al. Reproductive safety of BZD in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 7-year, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. NAMS, 2011

Maturitas, 2013

Media de cambio desde la línea de base Espesor endometrial en el año 7

BZD, bazedoxifene; Pbo, placebo; SE, standard error; aSujetos de los que se disponía de ETV al comienzo y en el año 7.

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Mea

n (S

E) c

hang

e fr

om b

asel

ine

(mm

)

Pbo (n = 29)a

BZD 20 mg (n = 31)a

BZD combined (n = 61)a

ETV, ecografía transvaginal.


Maturitas, 2013

Efecto adverso BZD 20 mg (n = 1,886)


Pbo (n = 1,885)

Endometrial carcinoma 0a 3 (0.1)b 7 (0.4) Endometrial hyperplasia 1 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1) Endom neoplasia (polyps) 16 (0.8) 34 (0.9) 15 (0.8)

Ovarian carcinoma 3 (0.2) 4 (0.1) 0 Ovarian cyst 23 (1.2) 35 (0.9) 17 (0.9)

Uterine hemorrhage 4 (0.2) 10 (0.3) 5 (0.3)

Vaginal hemorrhage 22 (1.2) 45 (1.2) 28 (1.5)

Vaginitis 117 (6.2) 229 (6.1)b 143 (7.6)

Incidencia de EAs relacionados con el aparato genital.

BZD, bazedoxifene; Pbo, placebo. ap <0.01 vs Pbo (Fisher exact test). bp <0.05 vs Pbo (Fisher exact test).


Maturitas, 2013

Subjects, n (%) BZD 20 mg (n = 1,886)


PBO (n = 1,885)

Breast carcinoma 13 (0.7) 22 (0.6) 11 (0.6) Breast cyst 11 (0.6) 22 (0.6) 16 (0.8) Fibrocystic breast disease 8 (0.4) 19 (0.5) 16 (0.8) Breast neoplasma 16 (0.8) 38 (1.0) 22 (1.2) Breast pain 58 (3.1) 112 (3.0) 52 (2.8)

Incidencia de EAs relacionados con la Mama

BZD, bazedoxifene; PBO, placebo. aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst.


Maturitas, 2013











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Estudio, Internacional, multicéntrico, abierto de un solo brazo.

Criterios de inclusión: • Pacientes que hayan completado en estudio FREEDOM (Visitas completas durante los tres años del

estudio, que no hayan descontinuado el producto, y que no hayan perdido más de una dosis). • No estén recibiendo al momento de iniciar el estudio ningún otro tratamiento para la OPM

FREEDOM EXTENSION

1 2 3 Años 0 5 6 7 4 8 9 10

1 2 3 0 5 6 7 4 Años

A L E A T O R I Z A C I Ó N

Denosumab 60 mg SC Q6M

(N = 3902)

Placebo SC Q6M

(N = 3906)

Calcium and Vitamin D

FREEDOM Diseño del estudio de extensión

Long-term Tratamiento

DMAB

Cross-over Tratamiento

DMAB


(N = 2343)


(N = 2207)

06.2015

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=denosumab&Search=Search Último acceso, 28.02.2016

Población FREEDOM a 10 años.

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=denosumab&Search=Search

80 Amgen confidential. Do not copy or distribute.

FREEDOM Extension

-202468

1012141618202224

FREEDOM Extension

2,2

3,1 3,1

0,9 0,7 1,1 0,9

1,5 1,9

1,6

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

FREEDOM Extension

Efecto de DMAb en DMO CLumbar y nuevas

Fracturas vertebrales a 10 años.

Años de Tratamiento Denosumab

b

21.7%c

b

b

a

a

a

b

b

b

16.5%c

Columna lumbar

Cam

bios

des

de e

l ini

cio

(%)

b

b

1/2d 4/5d 3

1 2 3 4/5d 7/8d 6

a a

9/10d

6/7d

b

b

Años de Tratamiento Denosumab

Inci

denc

ia a

nual

Nue

vas

Fr

acts

ver

ts p

or a

ño (%

) In

cide

ncia

anu

al N

ueva

s

Frac

ts v

erts

por

año

(%)

a

BMD data are LS means and 95% confidence intervals. ap < 0.05 vs FREEDOM baseline; bp < 0.05 vs FREEDOM baseline and Extension baseline. cPercentage change while on denosumab treatment. dAnnualized incidence: (2-year incidence) / 2. Lateral radiographs (lumbar and thoracic) were not obtained at Years 4, 7, and 9 (Years 1, 4, and 6 of the Extension).

a

Años de estudio 1 2 3 4 5 0 6 7 8 9 10

Placebo Cross-over Denosumab Long-term Denosumab

2,2

3,1 3,1

0,9 0,7 1,1

1,5 1,2 1,4 1,3

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0


FREEDOM Extension 3,1

2,9 2,5 2,6

2,1 2,2 2,5

2,0

2,6

1,2

1,8 1,5

1,7

0,00,51,01,52,02,53,03,54,0

FREEDOM Extension 3,1

2,9 2,5 2,6

2,1 2,2

1,5 1,2

1,8 1,6

0,8 1,1

1,9

0,00,51,01,52,02,53,03,54,0

BMD data are LS Means and 95% confidence intervals. aP < 0.05 vs FREEDOM baseline; bP < 0.05 vs FREEDOM baseline and Extension baseline. cPercentage change while on denosumab treatment. Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.

Efecto de DMAb en DMO Cadera total y nuevas

Fracturas No vertebrales a 10 años.

-2-10123456789

10 FREEDOM Extension 9.2%c

7.4%c

Cadera total

a

b b

b

b

b b

b

b

a

a

a

a

b

b

a a

a a

1 2 3 4 5 0 6 7 8 9 10

Cam

bios

des

de e

l ini

cio

(%)

Año de estudio

Inci

denc

ia a

nual

Nue

vas

Fr

acts

No

Vert

s añ

o (%

) In

cide

ncia

anu

al N

ueva

s

Frac

ts N

o Ve

rts

año

(%)

1 5 3 2 4

1 2 3 4 8 6 5 7 9 10

6 7 Años de tratamiento Denosumab

Años de tratamiento Denosumab

Placebo Cross-over Denosumab Long-term Denosumab


Extension Years 1–7 Cross-over Denosumab (N = 2206) Long-term Denosumab (N = 2343)

Year 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Serious infections 1.6 1.5 1.1 1.6 1.3 2.2 2.1 1.3 1.2 1.7 2.4 1.2 1.5 2.6

Malignancies 1.9 1.7 2.1 2.8 2.2 2.6 2.7 1.9 2.5 1.9 2.8 1.7 2.6 1.6

FREEDOM Years 1–3 Extension Years 1–7 Placebo

(N = 3883) Cross-over Denosumab

(N = 2206) Long-term Denosumab

(N = 2343) All AEs 156.1 96.8 97.0 Infections 30.7 20.7 19.9 Malignancies 1.6 2.0 2.0 Eczema 0.6 0.9 0.9 Hypocalcemia < 0.1 < 0.1 < 0.1 Pancreatitis < 0.1 < 0.1 < 0.1 Serious AEs 10.4 10.1 10.3 Infections 1.3 1.4 1.5 Cellulitis or erysipelas < 0.1 < 0.1 < 0.1 Fatal AEs 0.8 0.8 0.8 ONJ 0 < 0.1 (6) < 0.1 (7) Atypical femoral fracture 0 < 0.1 (1) < 0.1 (1)

N = number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product. Treatment groups are based on the original randomized treatments received in FREEDOM. Rate = exposure-adjusted subject incidence per 100 subject-years. AEs coded using MedDRA v13.0. ONJ = osteonecrosis of the jaw. Cumulative ONJ cases: 6 cross-over, 7 long-term. Cumulative atypical femoral fracture cases: 1 cross-over, 1 long-term.

Incidencia de efectos adversos a 10 años (tasas por 100 sujetos-año)

Findings from denosumab (Prolia®) post-marketing safety surveillance for atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)

84 Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab

Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)

Design Post-marketing safety surveillance

Patients Patients with denosumab exposure

Treatment Denosumab

Endpoints − Incidence of atypical femoral fractures, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain

Methods:

85

As of May 2014, estimated denosumab market exposure was 1,960,405 patient-years.

Results:

5*

47*

8 5

0

10

20

30

40

AFF ONJ SSH Anaphylaxis

Num

ber

of

post

-mar

ketin

g re

port

s

Overview of selected SAE incidence in post-marketing reports

Amgen assessment of SSH and anaphylaxis as possibly related to denosumab led to product labelling updates.


*Eight adjudicated cases of osteonecrosis of the jaw (ONJ) and two atypical fractures of the femur have occurred during the extension study; SmPC, Aug 20th 2014

Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab

AFF: atypical femoral fracture, ONJ: osteonecrosis of the jaw, SSH: severe sympt. hypocalcaemia SAE: serious adverse event

86

Five post-marketing reports were adjudicated as consistent with the AFF ASBMR definition.1

All patients had used bisphosphonates.

Results:

AFF: atypical femoral fracture 1Shane JBMR 2010

2 3

0

1

2

3

4

5

Healed No follow-up informationavailable

Num

ber

of

patie

nts

with

AFF

Outcome



5 / 1.960.405 = 0.00000255 %

87

47 post-marketing reports were adjudicated as consistent with the ONJ AAOMS definition.1

Risk factors included ≥1:

Glucocorticoids

Chemotherapy

Prior bisphosphonate use

Older age

Invasive dental procedures

One-third of reports indicated resolution, 1/3 were ongoing and the remainder were unknown.

Results:

ONJ: osteonecrosis of the jaw, 1Position paper AAOMS 2009



47 / 1.960.405 = 0.00239 %

88

Eight reports of medically confirmed SSH1 included symptoms of seizures and/or tetany.

Most events occurred within 30 days of denosumab administration and responded to calcium/vitamin D.

7 of 8 patients had chronic kidney disease, a risk factor for hypocalcaemia.

Results:

SSH: severe symptomatic hypocalcaemia 1Routine pharmacovigilance in 2011



89

Routine pharmacovigilance in 2012 showed 5 reports of medically confirmed anaphylaxis.

Most events occurred within 1 day of the first denosumab dose.

Emergency room treatments included antihistamines and IV/PO steroids with no fatal outcomes.

Results:



E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,

Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003


Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003

Effects of stopping DMAB on bone mineral density


Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003

Effects of stopping DMAB on bone turnover


Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003


Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003

Patients considered at high fracture risk should either continue denosumab therapy for up to 10 years or be switched to an alternative treatment.

For patients at low risk, a decision to discontinue denosumab could be made after 5 years, but bisphosphonate therapy should be considered to reduce or prevent the rebound increase in bone turnover.


Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003

However, since the optimal bisphosphonate regimen post-denosumab is currently unknown continuation of denosumab can also be considered until results from ongoing trials become available.

Based on current data, denosumab should not be stopped without considering alternative treatment in order to prevent rapid BMD loss and a potential rebound in vertebral fracture risk.









Conclusiones - reflexiones generales.


www.neyro.com

Se recomienda suspender el tratamiento tras un periodo de 3 a 5 años en pacientes con bajo riesgo de fractura, como pueden ser pacientes jóvenes, sin historia de fracturas y con una DMO normal.

Whitaker M, Guo J, Kehoe T, et al. Bisphosphonates for osteoporosis, where do we go from here?

N Eng J Med.2012;366:2048---51.

En pacientes que tras recibir tratamiento con bifosfonatos durante 3 años en el caso de zoledronato, o 5 años para alendronato, debe continuarse el tratamiento si la DMO en cuello femoral persiste por debajo de -2,5 DS (T-score inferior a -2,5) o en caso de historia de fractura vertebral y T-score inferior a -2, al ser situaciones con mayor riesgo de fractura.

Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture

Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296:2927---38.

“En pacientes de alto riesgo:

tratamiento con corticoides muy baja DMO fracturas por fragilidad

…considerar vacaciones terapéuticas

tras 10 años de ALN o 6 de ZOL”

“En pacientes de alto riesgo, considerar tratar durante las vacaciones terapéuticas con Raloxifeno o Teriparatida, y

valorar reiniciar BPs a pesar de DMO normal”

Seguimiento durante “vacaciones terapéuticas” de BFs

Eriksen EF, Díez-Pérez A, S Boonen Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: A systematic review. Bone 58:126-135, January 2014

Realizar DXA y determinación de MRO cada 1-2 años.

Reiniciar tratamiento si: Descenso de DMO > al 3-5% (según localización) Aumento de MRO > al 25-30%

Seguimiento durante “vacaciones terapéuticas” Objetivo: Estimar el tiempo hasta que la DMO en CF desciende por debajo de -2.5 (-2 en mujeres con FV previa) en mujeres que han completado 5 años de tratamiento con ALN

Conclusión: La evaluación de DMO por DXA tras suspender ALN solo parece

influir en el manejo de aquellas mujeres con un T-score en CF < -2.1 (-1.6 si FV previa) en el momento de la suspensión de tratamiento.

Solo un 20% de las mujeres con valores de DMO por encima de estos

valores desciende la DMO (-2.5 sin FV previa, -2 si FV previa) tras 5 años de suspender ALN.

McNabb BL et al. ASBMR Baltimore 2013

Los estudios FLEX y HORIZON incluyeron solo a mujeres posmenopáusicas, por lo que sus resultados pueden no ser generalizables y extrapolables a otros grupos de población.

Las recomendaciones acerca de vacaciones terapéuticas se han formulado para pacientes tratados con ALN y ZLN, sin que haya datos sobre actitud a seguir en pacientes tratados con otros BPs.

Algunas consideraciones finales

VACACIONES TERAPÉUTICAS.

R Eastell RA. Hannon, D Wenderoth, et al Effect of Stopping Risedronate after Long-Term Treatment on Bone Turnover J Clin Endocrinol Metab. Nov 2011; 96(11): 3367–3373

Tras el cese de Tto con RIS en pacientes que han recibido 2 a 7 años se observa un aumento de NTX y un descenso en la DMO de cadera.

Recomendaciones sobre la duración del tratamiento de la osteoporosis

con bisfosfonatos

http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14

Comité científico para el documento:

Jesús González Macías

Javier del Pino Montes

Esteban Jódar Gimeno

Adolfo Díez Pérez 01.06.2013

http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf

Recomendaciones SEIOMM sobre la duración del tratamiento de la OP con bisfosfonatos


Las fracturas atípicas de fémur constituyen un efecto de clase de los BF que efectivamente debe ser tenido en cuenta en el manejo terapéutico de los pacientes con osteoporosis1.

European Medicines Agency. European Medicines Agency concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. Fecha 15.04.2011; actualizado 28.10.2011.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_healh_alerts/2011/04/human_pha_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac058001d126.

ANTECEDENTES 1.




Los pacientes tratados con BF sean evaluados periódicamente –particularmente después de los 5 primeros años–, para decidir si precisan o no continuar con ellos1

1Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (EMPS). Bisfosfonatos y riesgo de fracturas atípicas de fémur. Fecha de publicación 15 de abril de 2011. http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas

/medicamentos UsoHumano/seguridad/2011/NI-MUH_ 04-2011.htm..

ANTECEDENTES 2.




los pacientes tratados con BF durante 3 (zoledronato) ó 5 años (alendronato, risedronato), sean evaluados al cabo de este tiempo para determinar la necesidad de continuar o no con el tratamiento.

mantener el tratamiento en aquellos pacientes que aún presenten un riesgo elevado de fractura.

en aquellos pacientes con DMO superior a -2,5 T en cuello femoral y sin antecedentes de facturas, aconseja la valoración individualizada de la suspensión temporal del tratamiento (“vacaciones terapéuticas”).

RECOMENDACIONES 1.




Tras este periodo de descanso (no se conoce bien: de 1 a 3 años), los pacientes deben ser evaluados nuevamente, considerando la conveniencia de reintroducir el tratamiento..

Si por alguna razón, se desea retirar el tratamiento con BF a un paciente que presenta todavía criterios de riesgo elevado de fractura osteoporótica, la actitud terapéutica no puede ser simplemente la de suspenderlo, sino la de sustituirlo por otro agente terapéutico que actúe de forma diferente.

RECOMENDACIONES 2.


Briot K, Maravic M, Roux C The decrease in prescrption of anti-osteoporotic drugs has no impact on hip fracture incidence.

ASBMR, Houston TX, 2014

Durante el periodo 2002-2013 aumentó el número total de fracturas de fémur en Francia:

o Mujeres (+5%; de 49,287 en 2002 a 50,215 en 2013) o Hombres (+22%, de 12,716 a 15,482 en 2013)

Entre 2002-2013, la población francesa aumentó 21% en ♀ y 29% en ♂.

La incidencia de fractura de fémur en mayores de 60 años:

o Descendió en un 14% en ♀ (6,929 y 5,987 por millón en 2002 y 2013, respectivamente)

o Se aprecia un leve descenso del 1% entre ♂ (2,344 y 2,316 por millón en 2002 y 2013, respectivamente)

Se confirma también un descenso en la incidencia de fractura de

fémur relacionada con la edad, en particular entre los pacientes de mayor edad (grupo ≥ 85 años).

o Descenso del 29% en ♀ y del 24% en ♂









Conclusiones - reflexiones generales.


www.neyro.com

Moro MJ, Neyro JL, Castañeda S. Med Clin (Barc). 2016 Jan 1;146(1):24-9. doi: 10.1016/j.medcli.2015.03.017. Epub 2015 Jun 3..

en aquellos pacientes con riesgo elevado de fractura no debería retirarse el tratamiento.

E Casado. Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: ¿son aconsejables unas vacaciones terapéuticas? Reumatol Clin. 2011;7(S2):S28–S33

Moro MJ, Neyro JL, Castañeda S. Med Clin (Barc). 2016 Jan 1;146(1):24-9. doi: 10.1016/j.medcli.2015.03.017. Epub 2015 Jun 3..

Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested

case-control study. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365. doi: 10.1136/bmj.i3365.

Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested

case-control study. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365. doi: 10.1136/bmj.i3365.

The 61.990 alendronate users who made up the study cohort were

followed for fracture outcomes for a median follow-up time of 6.9 years (range 0 -17.9, interquartile range 4.1-9.0), making a total of 418.430

person years.

Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365.

Tasas de fractura por 1000 pacientes-año para fracts cadera y fracts diáfisis femoral en usuarios ALN altamente adherentes

(posesión medicación > 80%).

Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365

Sub-análisis de fracturas de diáfisis femoral, fracturas sub-trocantéreas y fracturas de cadera.

Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365

acceptable balance between benefit and risk with treatment with

alendronate in terms of fracture outcomes, even for over 10 years of

continuous use.

The Right Dose of

The Right Drug for

The Right Indication for

The Right Patient at

The Right Time

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Oráculo de Delfos se encontraba en un importante centro