Osteosarcoma convencional

Definición

Osteosarcoma convencional es un alto grado de tumor maligno intramedular primario en el cual las células neoplásicas producen osteoide, aunque sea en pequeñas cantidades.

Sinónimos

Osteosarcoma convencional, osteosarcoma clásico, sarcoma osteogénico, osteosarcoma no se especifique lo contrario, osteochondrosarcoma, sarcoma osteoblástica, osteosarcoma condroblástico, osteosarcoma fibroblástico, osteofibrosarcoma, osteosarcoma central, sarcoma osteogénico central, osteosarcoma central convencional, osteosarcoma medular, esclerosante osteosarcoma.

Epidemiología

El osteosarcoma es el no hematopoyético tumor más común, primaria maligno de hueso; incidencia estimada de 4-5 por población millones. No parece ser una asociación significativa con el grupo étnico o la raza. Osteosarcoma convencional es en gran medida una enfermedad de los jóvenes {537}. Ocurre con mayor frecuencia en la segunda década con un 60% de los pacientes menores de 25 años. Aunque el 30% de los osteosarcomas ocurren en pacientes mayores de 40 años de edad, la posibilidad de una condición predisponente siempre debe ser considerado en pacientes de edad avanzada (por ejemplo, la enfermedad de Paget del hueso, sarcoma de post-radiación) {986988}. Osteosarcoma convencional afecta a los hombres con más frecuencia que las mujeres en una proporción de 3:2. Esta selección de género es aún más pronunciada en pacientes menores de 20 años de edad y tiende a ser menos dramático con el aumento de edad.

Sitios de participación

Osteosarcoma convencional muestra una tendencia profunda de la participación de los huesos largos del esqueleto apendicular; en particular, el fémur distal, tibia proximal, y el húmero proximal. Se tiende a ser una enfermedad de la metáfisis (91%) o diáfisis (<9%). Participación primaria de las epífisis es extraordinariamente raro {1765}. Aunque los huesos largos siguen siendo las localizaciones más frecuentes del osteosarcoma convencional primaria, la incidencia relativa en la no-hueso largo (es decir, las mandíbulas, la pelvis, la columna vertebral y el cráneo) la participación tiende a aumentar con la edad. El osteosarcoma que surge en los huesos distales de las muñecas y los tobillos es extremadamente inusual {1472, 1601}. Debido a los factores clínicos, características de imagen, hallazgos histológicos y / o problemas de tratamiento único inusual, tumores que surgen en determinados sitios (por ejemplo, mandíbula, cráneo, columna vertebral, pelvis, intra-cortical, multicéntrico, y saltar metástasis) merecen una consideración especial {586670, 857, 995, 1165, 1196, 1310, 1578,1852, 1943, 2113, 2189}.

Características clínicas / Imaging

Los síntomas generalmente se desarrollan durante un período de semanas a algunos meses. Los primeros síntomas pueden aparecer y desaparecer y con ello ser difíciles de interpretar; finalmente, se convierten sin tregua. Aunque relativamente no específico, dolor, con o sin una masa palpable, es el síntoma cardinal de osteosarcoma convencional. El dolor generalmente se describe como profundo, aburrido y severa.

Los hallazgos en el examen físico pueden limitarse a una masa tierna dolorosa. Otros hallazgos pueden incluir: la amplitud de movimiento, la limitación de la función normal, edema, calor localizado, telangiectasias y soplo al auscultar disminuido. Un espectacular aumento repentino en el tamaño del tumor es generalmente atribuible a cambios secundarios como la hemorragia intra-lesional. Fractura patológica ocurre en el 5-10% de los pacientes. Los hallazgos de laboratorio son limitados, aunque el aumento de ciertos marcadores séricos (por ejemplo, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa de ácido láctico) puede estar presente y se han utilizado para supervisar el estado de la enfermedad.

La apariencia radiográfica general de osteosarcoma convencional es extremadamente variable. Puede ser puramente osteoblásticas u osteolítica {505}. En la mayoría de los casos, se trata de una lesión lítica / blástica mixta acompañada por la destrucción cortical y la extensión del tumor en el tejido blando. Los tumores tienden a ser excéntrico y el crecimiento lineal dentro de la cavidad medular tiende a mantenerse por delante de su contraparte de tejidos blandos. En raras ocasiones, el crecimiento intra-medular no contiguas dentro del hueso principal o a través de las articulaciones adyacentes puede tener lugar (es decir, "skip metástasis") {586}. Masas de tejido blando tienden a ser de forma variable mineralizada con la menor calcificación en la periferia. Tumor / interacción perióstica puede conducir a una variedad de manifestaciones secundarias a la elevación perióstica (por ejemplo, triángulo de Codman) y perióstica la formación de hueso reactivo {538, 988}. Aunque la participación de las partes blandas verdad ocurre finalmente, las masas de tejido blando radiológicos se limitan con frecuencia por debajo del periostio hasta altas horas de la enfermedad la evolución.

TC y la RM pueden ser útiles para delimitar la extensión del tumor antes de la cirugía. {789, 1378, 1614, 1768}. Los últimos estudios son de suma importancia ya que la mayoría de los pacientes tienen un potencial de salvamento de miembros.

Exploración ósea con radionúclidos Tm99, puede proporcionar información sobre skip-meattases, multicentricidad y sistémica enfermedad. Aunque no es universalmente empleada, la arteriografía puede proporcionar la información relativa a la respuesta del tumor, o la falta de respuesta, a la terapia preoperatoria. El osteosarcoma es una lesión hipervascular, con la respuesta a la quimioterapia preoperatoria hay una disminución y eliminación de la neovascularización del tumor {308, 1183, y 1764}.

Etiología

La etiología exacta del osteosarcoma convencional sigue siendo desconocida. Aunque una historia de trauma se provoca con frecuencia, se cree que el trauma llama la atención sobre el tumor en lugar de la causa. Enfermedad de Paget del hueso y exposición a la radiación se han asociado con una mayor incidencia de osteosarcoma {883, 2263}. Aunque una amplia variedad de otros tumores (por ejemplo, osteoblastoma, osteocondroma, y la displasia fibrosa) y condiciones no neoplásicas (por ejemplo, osteomielitis, y la implantación de endoprótesis de metal) se han relacionado con el osteosarcoma, la extrema rareza de estas asociaciones sugiere que cualquier causa-relación y efecto es tenue {271, 1164, y 1822}.

Macroscopía

El osteosarcoma es a menudo un gran tamaño (más de 5 cm), metaphyseally centrada, carnoso o tumor duro que puede contener cartílago. Es con frecuencia traspasa la corteza y se asocia con una masa de tejido blando.

Algunos osteosarcomas osteoblástica puede aparecer de color gris-marrón y azar granular (piedra pómez similares), mientras que otros se hacen más densos, esclerótica y más amarillo-blanco. Osteosarcomas condroblástico tienden a ser de color blanco para broncearse, y variablemente calcificado con una superficie de corte de pescado o carne de cuerda.

Histopatología

Como sarcoma, osteosarcoma convencional se refiere con frecuencia como un tumor "fusocelular"; una referencia que sobre-simplifica su aspecto citológico. Tiende a ser un gran anaplásico, tumor pleomórfico en el que las células tumorales pueden ser: epitelioide, plasmocitoide, fusiforme, de forma ovoide, y pequeñas células redondas, células claras, células mono-o gigantes multinucleadas, o, células fusiformes. La mayoría de casos son mezclas complejas de dos o más de estos tipos de células.

El diagnóstico de osteosarcoma se basa en la identificación precisa de osteoide. Histológicamente, osteoide es una rosa, material denso, amorfa intercelular, que puede parecer un poco refractantes. Debe distinguirse de otros materiales extracelulares eosinófilos como la fibrina y amiloide. Discriminación inequívoca entre osteoide y colágeno no óseo puede ser difícil, y, a veces algo arbitraria. Colágeno no óseo tiende a ser lineal, fibrilar, y comprime entre las células neoplásicas. Por el contrario, osteoide es curvilínea con pequeñas protuberancias, arborización, y, lo que parece ser la formación abortiva, lagunas. El espesor de la osteoide es muy variable con el más delgado denominado osteoide "filigrana". Matriz ósea también tiene una predisposición para la deposición aposicional sobre trabéculas óseas normal (es decir, "andamiaje") previamente existente. Cuando las células neoplásicas están confinados dentro de grandes cantidades de la matriz ósea, que frecuentemente aparecen como células pequeñas, picnóticos, mínimamente atípicos, una característica conocida como "normalisaton." Una característica arquitectónica poco apreciada es la tendencia para el osteosarcoma convencional para crecer de una manera angiocéntrico que imparte una "cesta-tejer" global o patrón "cordones", al tumor.

Osteosarcoma convencional también puede producir cantidades variables de cartílago y / o tejido fibroso. Muchos investigadores subdividen osteosarcoma convencional en términos de la matriz predominante {426, 430, 1764, 1857 y 2155}. El algoritmo es: identificar la presencia o ausencia de la matriz y, si la matriz significativa está presente, determinar la forma de la matriz. Este sistema divide el osteosarcoma convencional en tres subtipos principales: osteoblásticas (50%), condroblástico (25%), y de fibroblasto (25%) osteosarcoma. La clasificación es una función del tumor primario. Hay una tendencia a que las metástasis a imitar el primario, pero las excepciones son frecuentes y hay una incidencia más alta de lo esperado de la diferenciación fibroblástica en las metástasis.

Osteosarcoma osteoblástico

De hueso y / o osteoide son la matriz predominante en el osteosarcoma osteoblástico. Los extremos de la producción de la matriz son delgadas, arborising osteoide (es decir, la filigrana) a denso, compacto osteoide y el hueso (es decir, esclerótica).

Osteosarcoma condroblástico.

Matriz condroide es predominante en el osteosarcoma condroblástico. Tiende a ser alta cartílago hialino grado, que está íntimamente asociado, y al azar mezclado con elementos no condroides. Mixoide y otras formas de cartílago son poco frecuentes, excepto en las mandíbulas y la pelvis. Macroscópicamente, un aspecto condroide abierta es rara. Esta es probablemente secundaria a la componente de cartílago que es menos bien formado, de alto grado, y la mezcla con elementos no condroides resulta en una falta de grandes áreas de diferenciación condroide puro y su asistente azul-gris aspecto lobulado.

Osteosarcoma fibroblástico

Un alto grado de malignidad fusocelular con sólo mínimas cantidades de matriz ósea con o sin cartílago es el sello distintivo de osteosarcoma fibroblástico. En general, la apariencia histológica general es similar a la de fibrosarcoma o histiocitoma fibroso maligno. Sin embargo, su definición amplia (es decir, la matriz mínima) hace osteosarcoma fibroblástico una clasificación de facto por defecto.

Hay muchas formas morfológicas inusuales adicionales de osteosarcoma (Tabla 11.01), pero que carecen de las propiedades biológicas únicas, que no son más considerados formas o subtipos de los tres principales grupos {116, 139, 990, 1166,1765, 1877, 2133}. En muchos casos la falta de cantidades significativas de osteoide, hueso o cartílago los relega a los subtipos de osteosarcoma fibroblástico.

Históricamente, ha habido poca, si alguna, significado pronóstico de tales subtipos de osteosarcoma convencional. Más bien, ha sido un método discutible artificial de impartir algo de orden en el osteosarcoma convencional. Sin embargo, datos recientes parecen indicar que hay algunas diferencias en la supervivencia entre los subtipos predecibles cuando la terapia multidisciplinaria contemporánea se emplea {909}.

Manejo e interpretación de los post-quimioterapia, pieza operatoria es de suma importancia, ya que produce un importante factor determinante de pronóstico: la respuesta a la quimioterapia preoperatoria {1704, 1763, y 1764}. El hueso portador de un tumor se corta en el eje longitudinal en el plano que demostrar el mayor volumen de tumor. El corte-surf-cara resultante se secciona y completamente presentado (es decir, "mapeada"). La orientación de estas secciones puede ser registrada por un número de técnicas (es decir, la muestra de rayos X, y fotocopia). Otros sectores "no asignados" de zonas sospechosas también deben ser sometidos a análisis histológico. La respuesta al tratamiento se registra en términos de "necrosis tumoral." El sello distintivo de necrosis tumoral osteosarcoma es la ausencia de células neoplásicas (llamada "célula de deserción") en la cara del matriz tumor de producción residual. El tejido está flojo de granulación, la fibrosis, y un pequeño número de elementos inflamatorios reemplazar el componente celular del tumor. Los resultados de este análisis se informa en general en términos de necrosis tumoral por ciento {988, 1704, 1764, 2205, y 2292}.

Inmunofenotipo

La ausencia de pruebas reproducibles de los resultados específicos minimiza el uso de tanto la inmunohistoquímica y la microscopía electrónica en el osteosarcoma {650,817, 893, 1613, 1666, y 2272}. En ambos casos, su utilidad principal reside en su capacidad de excluir otras posibilidades de diagnóstico, tales como el carcinoma sarcomatoide metastásico, y sarcoma sinovial. Existen ciertos peligros potenciales. El osteosarcoma puede ser inmunorreactivas para citoqueratina y es con frecuencia inmunorreactivas con anticuerpos frente a actina de músculo liso. El osteosarcoma por lo

general tiene difusa moderada a fuerte tinción intra-citoplasmática de CD99. La osteocalcina y osteonectina veces se han utilizado para resaltar osteoide.

Genética

Citogenética

La mayoría, si no todos, los osteosarcomas contienen aberraciones cromosómicas clonales. Las aberraciones son complejos, que comprende una gran cantidad de alteraciones numéricas y estructurales {191, 263, 688, 965, 1428, y 2090}.

El número cromosómico modal es muy variable. Múltiples clones son comunes y pueden estar relacionados o no relacionados. Patrón de ploidía diploide por citofluorometría ADN se ha informado a ser un signo de mal pronóstico {1191}.

Aunque no hay translocación específico o cualquier otra alteración estructural diagnósticamente consecuente ha sido asignada a osteosarcoma convencional, la participación de ciertas regiones cromosómicas es recurrente. Regiones cromosómicas 1p11-13, 1q11-12, 1q21-22, 11p14-15, 14p11-13, 15p11-13, 17p y 19q13 son los más frecuentemente afectados por los cambios estructurales y los desequilibrios más comunes son 1,-6q, - 9, -10, -13, y -17 {220263}. Regiones de tinción homogénea (horas) y minutos dobles (dmin), manifestaciones citogenéticas de amplificación de genes, se ven con frecuencia en los osteosarcomas convencionales {1404}.

Número de copias de ADN

El análisis de hibridación genómica comparada revela que las regiones cromosómicas 3q26, 4q12-13, 5p13-14, 7q31-32, 8q21-23, 12q12-13, 12q14-15 y 17p11-12 se obtienen con mayor frecuencia {1404, 2033, 2091}. Ganancia de 8q23 se observa en el 50% de los tumores {2033} y parece ser un signo de mal pronóstico {2089}. Aumento del número de copias del gen MYC localizado en 8q24 se detectó mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) en el 44% de los casos {2033}. El amplicón 17p es interesante, ya que es poco frecuente en otros tipos de tumores. Las pérdidas más frecuentes se observan en 2q, 6q, 8p, 10p y {1146, 2091}.

La pérdida de heterocigosidad (LOH) 3q brazos cromosómicos, 13q, 17p y 18q están implicados con mayor frecuencia en LOH {1179}. Como la incidencia de LOH es alta en 3q26.6-26.3, esta zona se ha sugerido para albergar un gen supresor putativo 1179}.

La genética molecular

Meta genes de amplificaciones recurrentes. Las amplificaciones en 1q21-23 y en 17p son hallazgos frecuentes en el osteosarcoma convencional {1146}. Varios genes se han notificado a participar en el 1q21-23 amplicón {708, 1435}. Del mismo modo, una variedad de genes en la región 12q13-15 son co-amplificado {172711, 1098, 1490, 1607, 1796, 1975,2095, 2329 y}. MDM2 {1205, 1607} y PRIM1

{2329} amplificaciones se han detectado en 14-27% y 41% de los casos de osteosarcoma, respectivamente. En los osteosarcomas agresiva CDK4 se amplifica más consistentemente, solo o junto con MDM2 {171, 710, y 1307}. Los patrones de amplificación y sobreexpresión de CDK4, SAS, y MDM2 parecen diferir de los de osteosarcoma parosteal {2305}. Recientemente, se demostró por análisis FISH que las secuencias, incluyendo CCND2, ETV6, y KRAS2, en 12p y 12q en MDM2 se amplificaron de manera diferente en los osteosarcomas de bajo grado (osteosarcoma parosteal) y osteosarcomas alto grado de {796}. Ampliaciones en 12p se observaron en quinto osteosarcomas de bajo grado en contraste con 9/19 osteosarcomas de alto grado.

La expresión génica

La sobreexpresión de MET {652,1804} y {2302} FOS se ha reportado en más de un 50% de los casos de osteosarcoma, mientras que MYC se sobreexpresa en menos de 15% de los casos 130,1208 {}. MYC, FOS, y catepsina L se ha demostrado que se sobreexpresa en una alta proporción de tumores y metástasis {761, 1655} recaída. La proteína morfogenética ósea 6 y morfogenética ósea º receptor de la proteína 2 se expresa en más de 50% de los osteosarcomas {858} y los genes MAGE en varios casos {2050}.

Perfiles de expresión génica

El análisis conjunto de ADNc de líneas celulares de osteosarcoma y tumores primarios mostró que HSP90B (proteína de choque térmico 90 ter) y PABPL1 (proteína de unión al igual que 1) fueron altamente sobreexpresado, mientras que FN1 (fibronectina 1) y THBS1 (trombospondin 1) fueron underexpressed {2290}.

Susceptibilidad genética

El retinoblastoma hereditario (RB) de los pacientes tiene un alto riesgo de desarrollar osteosarcoma {550}. Tales tumores son propensos a mostrar LOH en 13q y alteraciones del gen supresor de tumor RB1. Según varios estudios, la frecuencia de alteraciones RB1 en osteosarcoma esporádica se ha encontrado para variar entre 30-40% {75, 1778, 2116, 2208, y 2304}. El pronóstico para los pacientes con alteraciones RB1 parece ser más pobres que para los pacientes sin alteraciones RB1 {2208}.

Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni con una mutación de la línea germinal TP53 tienen un mayor riesgo de desarrollar una variedad de tumores, incluyendo el osteosarcoma. En LOH osteosarcoma esporádico en mutaciones 17p y TP53 se observan en aproximadamente el 35% de los tumores {58, 313, 1349, 1459, 1519, 2117,2316}. La tasa de supervivencia libre de eventos se ha notificado a ser menor en los pacientes de osteosarcoma con alteraciones de TP53 que en aquellos con Salida {2140}.

Los factores pronósticos

Si no se trata, el osteosarcoma convencional es universalmente fatal. Crecimiento local agresivo y rápida diseminación sistémica hematógena marcan su curso. Aunque las metástasis pueden afectar a muchos sitios, las metástasis pulmonares son el lugar más frecuente de enfermedad sistémica clínicamente significativa. El hueso es el segundo sitio más frecuente de metástasis, pero esto es en gran parte un evento previo a la terminal.

La identificación de factores de pronóstico ha sido un proceso aditivo en el que han sido investigados, identificado e incorporado en una estrategia terapéutica global {1.207.274.426.453, 662, 1327, 1740, 1835, 1955, 2098,2099} factores.

Tradicionalmente, la edad, el género, la ubicación, el tamaño del tumor, el estadio y los resultados de varias pruebas de laboratorio se han utilizado en un intento de predecir el pronóstico. Sin embargo, la respuesta a la terapia preoperatoria es actualmente el indicador más sensible de la supervivencia. Al mismo tiempo, se reconoce que un solo sistema no se aplica a todos los casos. Agresividad biológica única, junto con la incapacidad de resecar completamente el tumor en ciertos sitios (por ejemplo, el cráneo, la columna vertebral) es un ejemplo. Hay ciertos sitios (por ejemplo, la mandíbula, pelvis) en el que la respuesta al tratamiento no parece reflejar pronóstico a pesar de la capacidad para completar la eliminación quirúrgica del tumor.

Cuando se tratan mediante cirugía ablativa sola, la supervivencia es limitada. Con el desarrollo de la terapia multidisciplinaria efectiva, los cambios significativos se han introducido en la gestión de osteosarcoma.

La muerte de 80-90% de los pacientes de osteosarcoma con metástasis pulmonares, a pesar de la utilización de la cirugía ablativa inmediata y pre-quirúrgicos pulmones, radiográficamente normales en el momento del diagnóstico implica que subclínicas pulmonares micro-metástasis están presentes en la gran mayoría de casos en presentación.

Por lo tanto, el osteosarcoma debe ser visto como una enfermedad sistémica en el momento del diagnóstico inicial.

Terapia contemporánea es multidisciplinar, centrándose tanto en las manifestaciones locales y sistémicas de osteosarcoma mediante el uso juicioso de la terapia multidisciplinar que incorpora la cirugía y la quimioterapia. El uso de este tipo de tratamiento multidisciplinario se ha traducido en la supervivencia libre de enfermedad de 60 a 80%, al tiempo que permite el uso de la cirugía para salvar un miembro funcional en> 80% de los pacientes.

Definitiva de supervivencia está directamente relacionada con la respuesta a la terapia pre-operatorio. En aquellos pacientes cuyos tumores tienen> 90% de necrosis tumoral (es decir, "respondedores") supervivencia a largo plazo es generalmente 80-90%. En aquellos casos, en los que la necrosis del tumor es <90% (es decir, "no respondedores") y no hay ningún cambio en la terapia post-operatorio, la supervivencia es extremadamente pobre; por lo general <15%. Se ha demostrado que, con los cambios adecuados en el tratamiento post-operatorio, un número significativo de los no respondedores se pueden recuperar y la supervivencia a largo plazo en este grupo se pueden mejorar en gran medida; en algunos casos se aproxima a la de respondedores {107.160}.