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Ciudad de La Habana2004
IN S TI TU TO SU PER I O R D E CI EN C I A S MÉD I C A S D E LA HA B AN A
Facultad de Ciencias Médicas "Dr. Miguel
Enriquez"
PATRONES DE SÍNTESIS INTRATECAL
DE INMUNOGLOBULINAS
EN MENINGOENCEFALITIS
INFECCIOSAS PEDIÁTRICAS
TESIS PARA OPTAR POR EL GRADO CIENTÍFICO DE
DOCTOR EN CIENCIAS DE LA SALUD
RESUMEN
AUTOR: Lic. Alberto Juan Dorta Contreras
Tutor: Prof. Hansotto Reiber
Universidad Georg August.
GÓttingen, Alemania
Ciudad de La Habana 2004
IN S TI TU TO SU PER I O R D E CI EN C I A S MÉD I C A S D E LA HA B AN A
Facultad de Ciencias Médicas " D r . Miguel
Enriquez"
PATRONES DE SÍNTESIS INTRATECAL
DE INMUNOGLOBULINAS
EN MENINGOENCEFALITIS
INFECCIOSAS PEDIÁTRICAS
TESIS PARA OPTAR POR EL GRADO CIENTÍFICO DE
DOCTOR EN CIENCIAS DE LA SALUD
RESUMEN
AUTOR: Lic. Alberto Juan Dorta Contreras
Tutor: Prof. Hansotto Reiber
Universidad Georg August.
GÓttingen, Alemania
AGRADECIMENTOS
Esta tesis ha sido posible gracias a la cooperación de muchas personas y está dedicada a todas y cada una
de ellas.
Agradezco en primer lugar a los colectivos del Hospital Pediátrico San Miguel del Padrón y de la Facultad
de Ciencias Médicas “Dr. Miguel Enriquez” por su respaldo al Laboratorio de Líquido Cefalorraquídeo a
lo largo de 20 años.
Al profesor Dr. Hansotto Reiber, uno de los padres de la Inmunología, tutor y amigo, que ha apoyado
nuestro trabajo desde siempre aún cuando no pensábamos que estábamos edificando esta tesis y nuestra
máxima preocupación era la de brindar el mejor servicio a nuestros pacientes y aliviar las penurias en el
diagnóstico, afectado por las nuevas realidades económicas. Por ser ejemplo de científico y por sus altas
cualidades humanas me enorgullece que su nombre aparezca junto al mío en esta tesis.
A la memoria de los Doctores Maritza Ferrá, Klaus Felgenhauer y H M. Wisniewski por su respaldo en
todo momento.
Al colectivo del Laboratorio de Hematología Especial que a lo largo de casi 20 años constituimos una
familia.
Al colectivo tan querido del Laboratorio de Neuroquímica de la Clínica Neurològica de Goettingen por su
alta calificación profesional y técnica , su apoyo y camaradería en estos más de 10 años de trabajo
conjunto.
A los profesores de la Clínica Neurològica Hilmar Prange y Roland Ñau por su apoyo, sabiduría y calidad
humana.
A los laboratorios externos que han apoyado nuestros resultados: al Laboratorio de
Enterovirus y de Parasitología del IPK, al Instituto Finlay, al Laboratorio de
Neuroinmunología del CIREN, al Departamento de Virología del Centro Nacional de
Microbiología, Virología e Inmunología Sanitarias del Instituto Carlos III de Majadahonda,
Madrid, al Instituto de Higiene de la Universidad de Goettingen, al Instituto de Virología e
Inmunobiología de la Universidad de Wuersburg ambos de Alemania, a la Escuela de Ciencias
Químico-Biológicas de la Universidad Autónoma de Guerrero, al Departamento de Fisiología,
Biofísica y Neurociencias del CINVESTAV , ambas de México.
A los profesores EJ Thompson, CJM Sindic, S Oehman, A Spina Franca, P Lewczuc y R Mena
López por sus enseñanzas y apoyo.
Al colectivo de profesores de los Diplomados de Epidemiología Aplicada Básica e Intermedia
correspondientes a las versiones XIX y XX del Curso Internacional de Epidemiología
Aplicada de la UNAM y la Dirección Nacional de Epidemiología de la Secretaría de Salud de
México.
A los científicos amigos A Plebani, A Kirkpatrick, M Barshatzky, B Patrick, J Alvarez
Cermeño, D Borgers, A Mehta, F Goñi, L Parsons que me ayudaron y colaboraron en mis
trabajos.
A mis amigos de Berlín David, Anette, Silvia, Chnstian, Stephan, Margarita, Manfred y todos
los demás. A mis hermanos de Madrid José Luis, Felipe, Carlos, Bea, Nieves, Andrés, Ana y
todo el grupo.
A mi amiga Lilliam Gutiérrez, siempre a mi lado dispuesta a ayudar.
A mi familia que siempre me ha respaldado y a la memoria de mis padres y tíos.
A Jaime, Salvador, Uña, Antonio, Pedro, Espeja, Rafael y a todos los demás.
A los compañeros que trabajaron en el diseño editorial de la tesis: Manuel, Pita y Baílate.
A los compañeros de la Vicerrectoría de Investigaciones del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de la Habana por su apoyo en todo momento.
A tantos otros que me han ayudado en mi trabajo profesional y que me han ayudado a crecer
como ser humano por sus grandes cualidades y por el amor que ponen en lo que hacen.
A todos los que me han ayudado de una forma u otra, a veces incluso sin proponérselo, mi más
sentida gratitud.
Fllg = Fracción intratecal de inrnunoglobulinas
IA =Indice de anticúelo
LCR = Líquido cefalorraquídeo
Q albúmina = Razón albúmina
Q espec = Razón de anticuerpo específico
Q Ig = Razón de inmunoglobulina
Q lim = Razón límite
SNC = Sistema nervioso central
SINTESIS
Introducción
Los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas forman parte de la respuesta inmune en el SNC y
depende del agente biológico involucrado en las meningoencefalitis.
Objetivos
General: Describir los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en meningoencefalitis
pediátricas producidas por bacterias, virus y parásitos.
Específicos:
• Describir el patrón de síntesis de inmunoglobulinas y de subclases de IgG en niños con
meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis.
• Describir el patrón de respuesta inmune intratecal y el funcionamiento de la barrera sangre-LCR en
niños con meningoencefalitis por Neisseria meningitidis y echovirus 6.
• Caracterizar los patrones de la respuesta humoral intratecal en niños afectados por un brote de
meningoencefalitis viral por coxsackie B5.
• Evidenciar la respuesta inmune intratecal en niños con meningoencefalitis por coxsackie Ag.
• Proponer una nueva aplicación del reibergrama.
• Ajustar el reibergrama a las características moleculares de la IgGj.
• Caracterizar el patrón típico de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en la primera epidemia de
echovirus 16 en Cuba, y en una epidemia de echo 9.
Materiales y métodos
Se estudiaron pacientes pediátricos con meningoencefalitis producidas por Angiostrongylus cantonensis,
Neisseria meningitidis, echovirus 4,6,9,16 y coxsackievirus B5 y A9. Se les tomó muestra diagnóstica
simultáneamente de suero y líquido cefalorraquídeo y se cuantificaron en ambos líquidos biológicos IgA,
IgM, IgG y albúmina por nefelometría o por inmunodifusión radial. Las subclases de IgG en suero y líquido
fueron cuantificadas por inmunodifusión radial.
Resultados
Se demuestra que los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas son típicos para cada etiología
estudiada. Estos patrones en niños aparecen antes con respecto a los adultos con iguales enfermedades. Se
observan variaciones en algunas patologías virales en períodos epidémicos que la diferencian de los
períodos interepidémicos. El reibergrama permite caracterizar las epidemias porque su patrón de síntesis
intratecal es particular y la diferencia de las otras y se adecúa el reibergrama para las subclases
especialmente novedoso para la IgG3.
Conclusiones
Se reportan por primera vez los patrones de síntesis para estas patologías infecciosas en niños. El nuevo uso
del reibergrama y el empleo para las subclases de IgG abren nuevas perspectivas para la Neuroinmunología
en general y para Neuroinmunología pediátrica y tropical en particular.
INDICE
- Agradecimientos
- Síntesis
- Indice
1 .Introducción 2
2.Antecedentes generales 8
• 2.1. Barrera sangre LCR para proteínas 8
• 2.2. Producción intratecal de inmunoglobulinas 8
• 2.3. Reibergrama 9
• 2.4 Teoría de la difusión molecular/flujo del LCR 10
• 2.5 Neuroinmunología. Respuesta inmune en el Sistema
Nervioso Central 11
• 2.6 Evaluación e interpretación del estudio
del LCR. Evaluación de la disfunción de la barrera sangre-LCR.
Evaluación de la
fracción intratecal de inmunoglobulinas. 12
Respuesta inmune poliespecífíca e
índice de anticuerpo.
3.Objetivos 14
4.Materiales y métodos 15
5.Resultados 18
6.Discusión 22
7.Conclusiones 27
8. Recomendaciones 29
9.Bibliografía 30
Anexo I. Publicaciones en revistas nacionales e internacionales. 39
Anexo II Resúmenes publicados en revistas 53
Anexo III Libros multiautores 56
Anexo IV Libros 58
Anexo V Publicaciones electrónicas en CD 59
Anexo VI Publicaciones en libros de Memorias en Congresos Internacionales en el
extranjero
60
1. INTRODUCCIÓN
La neuroinmunología como ciencia derivada de sus ciencias matrices la neurología y la inmunología tiene
su inicio en las últimas décadas del Siglo XX.
Al principio se consideraba que el cerebro era un órgano inmunológicamente privilegiado porque no se
detectaban evidencias sobre la participación de los procesos inmunológicos en las enfermedades
neurológicas por la limitante de los métodos empleados.
Aunque esto ya no se plantea, sí es cierto que muchos componentes de la respuesta inmune en este órgano
vital no se hayan presentes a pesar de los avances logrados (1,2).
Para evidenciar lo que sucede en el cerebro a nivel molecular se ha recurrido al estudio del líquido
cefalorraquídeo y a través de este se trata de llegar a un diagnóstico dado junto a las técnicas
imagenológicas que también contribuyen a estos fines (3,4).
Sin embargo, no existían estudios sobre la síntesis intratecal de inmunoglobulinas en niños en enfermedades
transmisibles que ocasionan de forma sistemática epidemias que constituyen un problema de salud mundial
en general y para Cuba en particular.
Los estudios sobre la síntesis intratecal de inmunoglobulinas eran realizados en adultos y en general no se
vinculaban a epidemias (5,6,7).
En los artículos de revisión más recientes aún no se aclara lo referido a la síntesis intratecal de
inmunoglobulinas en niños (5,6,7,8,)
Por otro lado también estaba sobreentendido en las revisiones y textos que existía un patrón uniforme que
englobaba a todas las meningoencefalitis virales aunque
2
se excluían las herpéticas como eventos particulares con su patrón respectivo (7,8,9,10).
Por eso uno de los problemas que me en fien to es el de estudiar, describir y dar a conocer lo que sucede
en niños afectados con meningoencefalitis de diversas etiologías.
La hipótesis es: La edad del paciente, las características del agente biológico y las condiciones
epidemiológicas modulan los pailones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas.
De ahí mi interés en el comportamiento de la síntesis intratecal de inmunoglobulinas en niños con
meningoencefalitis producida por diversos agentes biológicos
Pronto me di cuenta sobre las particularidades de esta respuesta en la infancia . Además no era posible
encontrar el mismo patrón para todos los agentes biológicos virales como se reportaba en libros de texto
ya que este variaba para cada agente biológico en particular. Incluso, para un mismo agente podía haber
cambios en el patrón de síntesis en las meningoencefalitis virales si se estudiaba en condiciones de
epidemia o fuera de ellas.
Entre las particularidades observadas en los niños es que se encuentra síntesis intratecal en la primera
punción lumbar diagnóstica y en la literatura se citaba que esta no se producía sino después de los
primeros días de la enfermedad y que para ello se requería una segunda punción entre los 3 y 7 días de
la primera punción diagnóstica en adultos.
Además de evidenciar estos elementos distintivos de la respuesta inmune intratecal en niños con
meningoencefalitis virales y bacterianas en condiciones epidémicas o no, también se describe por
primera vez el patrón de síntesis
3
intratecal de inmunoglobulinas producida por un parásito. En este caso se trataba del helminto
Angiostrongylus cantonensis lo que abrió el espectro de posibilidades en el diagnóstico de otras
enfermedades parasitarias que afectan el sistema nervioso central a millones de personas en otras
latitudes.
Para la descripción de los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas se ha utilizado la fórmula
de Reiber y su carta clínica que es el gráfico de las razones de Reiber o reibergrama.
A pesar del impulso y generalización del reibergrama dado por el impacto científico de muchas
publicaciones y de la adopción de esta en los reportes automatizados de los equipos de tecnología de
punta producidos por las grandes transnacionales y en los libros de texto más modernos, existe una
laguna en el conocimiento de la síntesis intratecal de subclases de IgG en estas enfermedades por medio
del reibergrama.
Otro de los problemas al que me enfrenté fue el de adecuar esta fórmula y gráfica a las características
moleculares de la IgG3 para poder describir con certeza los patrones de síntesis de las subclases de IgG.
Los aspectos novedosos y originales a escala mundial son:
1. Descripción por primera vez de los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas y de las
subclases de IgG de una enfermedad parasitaria.
2. Los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en pacientes con meningoencefalitis virales
no son iguales entre sí y pueden incluso variar para un mismo virus en condiciones epidémicas en
relación con el patrón encontrado en pacientes fuera de epidemias.
4
3. Descripción de los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en pacientes con
meningoencefalitis virales por echovirus 4, 6, 9 y 16 y por coxsackievirus A9 y B5.
4. La síntesis intratecal de inmunoglobulinas en niños con meningoencefalitis virales y bacterianas se
evidencia en la primera punción diagnóstica.
5. Demostración del valor epidemiológico del reibergrama que relaciona el cambio del patrón de
síntesis intratecal de inmunoglobulinas con mutaciones estructurales y modificaciones del
comportamiento clínico en pacientes con meningoencefalitis virales.
6. Modificaciones del reibergrama para detectar más certeramente la síntesis intratecal de IgG3.
La importancia que tienen estos aspectos novedosos es que:
1. Brinda nuevos conocimientos en la neurología tropical que han sido aplicados a otras enfermedades
parasitarias que afectan el sistema nervioso central de millones de personas del Tercer Mundo
principalmente de Africa.
2. Ayuda a una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos de estas enfermedades en los
niños y aporta nuevos conocimientos.
3. Alerta acerca de las características típicas de la respuesta del patrón de síntesis según agente
biológico que la produce.
4. Permite comparar los patrones de síntesis intratecal de los niños en las enfermedades que nos
afectan con otros que pudieran afectar a otras poblaciones en el mundo y servir de referencia.
5. Para los neuropediatras y otros especialistas que trabajan con niños, les brinda nuevos
conocimientos sobre las particularidades de la respuesta inmune en esas edades.
6. Aumenta las posibilidades del reibergrama al extenderlo a las subclases con mayor basamento
científico y en el campo de la epidemiología.
7. Su importancia científica radica en que explora no sólo las posibilidades del estudio de los patrones
de síntesis intratecal de las Inmunoglobulinas con un fin diagnóstico en casos individuales, sino la
caracterización de epidemias de meningoencefalitis que afectaron a la población infantil en áreas
geográficas bien definidas de la Ciudad de La Habana.
Los artículos que conforman esta tesis fueron publicados en los últimos
cinco años en revistas internacionales, indexadas en el Index Medicus, con revisión externa por pares y
de alto impacto como trabajos originales, lo que evidencia novedad y calidad científica.
Un artículo recibió el Premio Anual de la Salud en el año 2003 en la edición provincial, dos artículos
fueron nominados para el Premio Fred L Soper de la OPS en el 2002 y 2003.
Dos trabajos fueron premiados en el Forum de Ciencia y Técnica a nivel provincial y fueron premiados
por la ANIR a ese nivel como innovaciones.
Los trabajos en orden cronológico son los siguientes:
Dorta Contreras AJ, Reiber H. Intrathecal sintesis of immunoglobulins in eosinophilic
meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonensis. Clin Diagn Lab Immunol 1998;
5:452-5.
Dorta Contreras AJ. Intrathecal sintesis of immunoglobulins in Neisseria meningitidis and
echovirus 6 meningoencephalitis. J Mol Neurosci 1999;12:81-7
Dorta Contreras AJ, Agüero Valdés E, Escobar Pérez X, Noris García E, Ferrá Valdés M.
Respuesta inmune humoral intratecal en pacientes
6
pediátricos con meningoencefalitis por coxsackie B5.Rev Neurol 1999; 28: 739-41
- Dorta Contreras AJ, Reiber H, Lewczuk P, Noris García E, Noris García E, Escobar Pérez X, Bu Coifiú
Fanego R, Interina Morales MT. Patrones de síntesis de inmunoglobulinas en pacientes pediátricos
con meningoencefalitis por coxsackie A9 durante la epidemia de neuropatía en Cuba. Rev Neurol
2000; 30:716-18.
- Dorta Contreras AJ. Reibergrama como herramienta epidemiológica: nuevo enfoque. Rev Neurol
2001;33:36-40.
- Dorta Contreras AJ. Nuevo reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgG3. Rev Neurol
2001;33:694-6.
- Dorta Contreras AJ, Reiber H, Magraner Tarrau ME, Wessbrich B, Interina Morales MT, Noris García
E, Escobar Pérez X, González Hernández T. Valor neuroinmunoepidemiológico del reibergrama en
la primera epidemia de meningoencfalitis a echovirus 16 en Cuba Rev Neurol 2002:35:517-20.
- Dorta Contreras AJ, Reiber H, Magraner Tarrau ME, Weiddbrich B, Interina Morales MT, Noris
García E, Escobar Pérez X, González Mujica IO. Patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas
en epidemia de meningoencefalitis a echovirus 9. Rev Neurol 20002;35: 904-7.
- Dorta Contreras AJ, Noris García E, Escobar Pérez X, Dueñas Flores A, Mena López E. Patrones de
síntesis de subclases de IgG en meningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis. Rev Neurol
2003;36:506-9
7
A manera de anexos incluimos tres trabajos de revisión:
- Dorta Contreras AJ Reibergramas: elemento esencial en el análisis del líquido
cefalorraquídeo. Rev Neurol 1999;28:996-8 Dorta Contreras AJ. Dinámica de la síntesis
intratecal de inmunoglobulinas. Rev Neurol 2000;31:991-3.
- Dorta Contreras AJ. Respuesta inmune poliespecífica en el sistema nervioso central.
Empleo del índice de anticuerpo. Rev Neurol 2000;31:1070-3
De acuerdo al ISI Journal Citation Report (1998-2001), los impactos de las revistas donde se han
publicado estos trabajos son:
.Según el Science Citation Index en Cited Reference Science (Dialog) hasta el mes de febrero del 2004
estos trabajos han sido citados en el periodo comprendido desde 1999 a febrero del 2004 en revistas de
alto impacto indexadas.La relación de estos trabajos se mencionan en la discusión y aparecen referidos
en la bibliografía
Los trabajos más citados hasta esta fecha y en ese orden son los siguientes:
1-Rev Neurol 1999;28;996-8 , 2-Clin Diagn Lab Immunol 1998;5:452-5,
3-Rev Neurol 1999;29:739-41, 4-J Mol Neurosci 1999;12:81-7, 5-Rev Neurol 2000;30:716-8, 6-Rev
Neurol 2001;33:36-40,7-Rev Neurol 2000;31:991-3, 8-Rev Neurol 2000:31:1070-3
Impactos 1998 1999 2000 2001
Clin Diagn Lab
Immunol
1,243 1,583 1,796 1,483
J Mol Neurosci 1,912 1,609 1,765 1,688
Rev Neurol 1,460* ,265 ,265 ,260
*aparece la suma de los impactos de dos revistas juntas: Rev Neurol (Francia) y Rev Neurol
(España) en la versión de 1998.
8
2. ANTECEDENTES GENERALES
2.1 Barrera sangre-LCR para proteínas
La barrera sangre-LCR forma parte de una de las tres barreras que componen la barrera
hematoencefálica según el modelo de Felgenhauer (11) y es la barrera existente entre la sangre
circulante y el espacio del LCR.
La barrera sangre-LCR para proteínas representa un término funcional que incluye todos los procesos
que permiten la concentración final proteica en el LCR lumbar, incluyendo la barrera sangre-cerebro, la
difusión de proteínas al LCR a lo largo de su flujo y en particular, la velocidad de flujo del LCR (12-14).
La velocidad de flujo del LCR (circulación del LCR) modula la concentración de moléculas. Por
ejemplo, un decrecimiento de la velocidad de flujo en algunas enfermedades neurológicas resulta en un
incremento de la concentración de la proteína sérica en LCR.
La Qalbúmina es ampliamente aceptada como marcador de la función de la barrera sangre - LCR (15),
incluida la velocidad de flujo del LCR.
Una concentración elevada de albúmina en LCR debe siempre ser debida a una disfunción de la barrera
sangre-LCR, debido a que la albúmina se origina exclusivamente en el hígado y de allí pasa a la sangre.
Una velocidad de flujo reducida puede originarse por una velocidad de producción reducida, una
restricción del flujo en el espacio subaracnoideo o por un flujo bloqueado en la reabsorción del LCR
hacia la sangre en las vellosidades aracnoideas.
2.2 Producción intratecal de inmunoglobulinas
Para discriminar entre la disfunción de la barrera y la síntesis intratecal, la razón IgG (QlgG) se compara
con la razón albúmina. (16-18).
9
Se han descrito cerca de 20 fórmulas para evaluar la síntesis intratecal de inmunoglobulinas. Entre las
ecuaciones que se derivan de la fórmula lineal de índice se encuentran además de la fórmula de Link y
Col (16), los índices IgA (19), IgM (20), IgE (21) y de cadenas ligeras (22). Además está la fórmula de
velocidad de síntesis de IgG de Tourtellotte (17). Luego se reportaron los índices ampliados de Ohman
(23,24) que no siguen una distribución lineal al igual que la fórmula de Schuller (25). Se han
comparados las diversas fórmulas descritas (26- 29) siendo la fórmula de Reiber H de 1980 (30) y la de
Reiber H y Felgenhauer K (31) las mejores.
La relación entre QlgG y Qalbúmina es no lineal (18, 32, 33) y se ha comprobado que la mejor relación
numérica o gráfica es la línea de discriminación hiperbólica conocida como reibergrama.
2.3 Reibergrama
El gráfico de las razones de Reiber o reibergrama (34) incluye:
• Líneas verticales para indicar los rangos de referencia según la edad para la razón albúmina. Un
incremento de la razón albúmina indica disfunción de la barrera sangre-LCR.
• Una línea hiperbólica discriminatoria que separa el rango de referencia para la fracción de
inmunoglobulina derivada de la sangre (por debajo de la línea) de la fracción de IgG sintetizadas
intratecalmente (por encima de esa línea).
Los rangos de referencia para las razones LCR/suero del reibergrama se apoyan en la línea
discriminatoria superior (Q límite) dibujada más fuerte en la figura y el borde inferior (Q bajo). Las
líneas de puntos indican la magnitud de la fracción sintetizada intratecalmente (FIIg=20,40,60,80%) y
se calcula a partir de Qlim=0%.
10
Esta gráfica permite la integración de las barras verticales fijas para valores normales de Qalbúmina
como lo muestra el reibergrama para las edades de 15,40 y 60 años.
La funciones hiperbólicas del rango de referencia son las siguientes:
La función hiperbólica general:
donde a/b, b2 y c se han reportado (2) para Q(lim), Qmedia Qbajo del rango de referencia para la IgG, IgA e IgM derivada de la sangre en LCR.
Los valores superiores límites Q(Iim) de los rangos de referencia del reibergrama se describen como
Los valores de QlgG, QlgA y QlgM por encima de la línea de discriminación hiperbólica, indican
una síntesis intratecal.
2.4 Teoría de la difusión molecular / flujo del LCR
De acuerdo con esta teoría una reducción de la velocidad de flujo del LCR se reconoce como una
explicación cuantitativa suficiente de la dinámica de las proteínas en el LCR incluyendo las
derivadas de la sangre (12) así como las proteínas derivadas del cerebro (13,14).
La reducción del volumen de retomo del LCR trae dos consecuencias relacionadas: la transferencia
regular de proteínas de la sangre al LCR inicialmente permite un incremento lineal de la
concentración de proteínas en el LCR. Como la concentración proteica del LCR continúa en
aumento, el flujo
11
molecular o difusión molecular se incrementan, o sea, más moléculas por unidad de tiempo difunden de
la sangre al LCR y es, de hecho, la causa de la función no lineal de la velocidad de flujo del LCR. La
disfunción de la barrera sangre - LCR no supone cambios morfológicos de las estructuras de barrera.
Existe una idea aún muy difundida de “ruptura” (10) por un incremento del flujo molecular de la sangre
al LCR lo que se contradice con la dinámica observada (2,12).
El cambio en la velocidad de flujo puede ser considerado como el principal modulador de las
concentraciones prqteicas en LCR en condiciones patológicas caracterizadas por una disfunción de la
barrera sangre-LCR.
2.5 Neuroinmunología. Respuesta inmune en el sistema nervioso central La síntesis
intratecal de anticuerpos en el sistema nervioso central está originada por los infiltrados perivasculares
de linfocitos B que proliferan y maduran localmente. En contraste al bien conocido cambio o “switch”
de síntesis de IgM a síntesis de IgG encontrado en la sangre de pacientes con una infección, la respuesta
inmune en el sistema nervioso central se caracteriza comúnmente por la falta de un “switch” intratecal
de IgM a IgG.(2,3,5,8,10,14)
El patrón inicial de respuesta de clase IgG/IgA/IgM está aparentemente relacionado con la enfermedad,
en particular y al correspondiente proceso patológico en general.(8,10,14) y podría reflejar el bajo nivel
de células reguladoras y la baja concentración total de anticuerpos en el cerebro.
Junto con los anticuerpos específicos contra el agente biológico que produce la infección en el sistema
nervioso central, puede producirse una gran fracción de inmunoglobulinas (>70%) con especificidades
antigénicas diferentes no relacionadas con la causa de la enfermedad (12). Esto se explica por la teoría
12
moderna de la red inmune (35) la cual sostiene que cada reacción inmune inducida por un simple
microorganismo o inmunógeno, involucra toda la red.(36) La respuesta inmune poliespecífica en el
sistema nervioso central puede persistir aún en ausencia de su correspondiente inmunógeno como ocurre
en pacientes con poliradiculitis del tipo Guillain Barré (37).
Otra característica particular de la respuesta inmune intratecal es la posibilidad de observar una lenta
caída de los anticuerpos después de la fase aguda como ocurre con los anticuerpos de clase IgG
intratecal contra el Treponema pallidum (38).
La respuesta inmune intratecal no es solamente indicativa de la actividad de una enfermedad en
desarrollo sino que puede reflejar tres procesos diferentes: 1-Una enfermedad aguda inflamatoria del
SNC que debe estar acompañada de un incremento de la celularidad en el LCR y un incremento de la
razón albúmina, 2- Una síntesis intratecal de inmunoglobulinas residual de una infección en el pasado
con irrelevantes síntomas clínicos actuales y caracterizado por ausencia de la disfunción de la barrera
sangre-LCR y baja concentración de IgM en sangre,3-Un proceso inflamatorio crónico de tipo
autoinmune sugerido por una reacción intratecal poliespecífica contra sarampión, rubéola y herpes
zoster.
2.6 Evaluación e interpretación del estudio del líquido cefalorraquídeo
Disfunción de la barrera sangre-LCR
La razón albúmina (QAlb=Albúmina LCR/ Albúmina suero) tiene mayor sensibilidad para detectar
disfunción de la barrera que los valores absolutos de albúmina en LCR.
Un incremento patológico de Qalbúmina tiene limitado poder para un diagnóstico diferencial (32) pero
es, en general, un signo confiable de un proceso agudo
13
activo. La relevancia clínica de un aumento de Qalbúmina debe ser interpretada en el contexto de otros
signos patológicos.
Evaluación de la fracción intratecal de inmunoglobulinas
El reibergrama, como habíamos señalado, puede ayudar a evaluar la síntesis intratecal, la barrera
sangre-LCR y el patrón de respuesta de síntesis intratecal para las enfermedades neurológicas.
La Fllg puede ser leída directamente del reibergrama a través de las líneas percentiles. La relación entre
las fracciones intratecales, o sea, la respuesta de una, dos o tres clases de inmunoglobulinas o el
predominio de una de esas clases entre una respuesta de dos o tres clases constituye el patrón de síntesis
intratecal típico de algunas enfermedades.
Respuesta inmune poliespecífica en el sistema nervioso central e índice de anticuerpo
El índice de anticuerpo (IA) se calcula para detectar la fracción de anticuerpo específico derivado del
cerebro en LCR. El índice de anticuerpo es el cociente entre las razones LCR/Suero de un anticuerpo
específico frente a un agente biológico dado (Q espec) y la razón LCR/suero total. Por ejemplo:
IA=Qespec/QlgG.
En dependencia de la exactitud metodológica, el rango de referencia de IA es de 0,7-1,3 y los valores
patológicos clínicamente relevantes son los de IA> 1,4 (38).
La concentración mayor podría reflejar el agente causal predominante. La cantidad absoluta puede a
veces ayudar a determinar si un valor elevado de IA toxoplasma representa una coestimulación (en el
caso de esclerosis múltiple) o del agente etiológico (enfermedad oportunista).(39)
3. OBJETIVOS
14
El objetivo general de la presente tesis es el de describir los patrones de síntesis intratecal de
inmunoglobulinas en niños con meningoencefalitis producida por algunos virus, bacterias y
parásitos, durante epidemias y en casos aislados,
Para cumplir este objetivo general, se propusieron además los siguientes objetivos específicos,
que son los referidos en los trabajos publicados que componen esta tesis.
• Describir el patrón de síntesis de inmunoglobulinas y de subclases de IgG en niños con
meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis.
• Describir el patrón de respuesta inmune intratecal y el funcionamiento de la barrera
sangre-LCR en niños con meningoencefalitis por Neisseria meningitidis y echovirus 6.
• Caracterizar los patrones de la respuesta humoral intratecal en niños afectados por un
brote de meningoencefalitis viral por coxsackie B5.
« Evidenciar la respuesta inmune intratecal en niños con meningoencefalitis por coxsackie
A9.
• Proponer una nueva aplicación del reibergrama,
• Ajustar el reibergrama a las características moleculares de la IgG3.
• Caracterizar el patrón típico de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en la pnmera
epidemia de echovirus 16 en Cuba, y en una epidemia de echovirus 9.
15
4. MATERIALES Y MÉTODOS
Pacientes.
El número de niños estudiados varía según se estudia una epidemia o casos aislados fuera de estas.
En todas las publicaciones se trabajó con series de casos. En las publicaciones referidas a Angiostrongylus
cantonensis, el estudio comprendió dos series de pacientes. A una serie se le cuantificó las subclases de
IgG a 10 niños enfermos y a la otra se le cuantificó las clases mayores de inmunoglobulinas a 24 niños
enfermos. El diagnóstico fue realizado en el Laboratorio de Parasitología del Instituto de Medicina
Tropical “Pedro Kourí” en Ciudad Habana y en la Universidad de Göttingen, Alemania.
Los pacientes con meningoencefalitis a Neisseria meningitidis procedieron de una serie de 26 niños
enfermos colectados fuera de situaciones epidémicas y fueron diagnosticados en el Laboratorio de
Microbiología del Hospital Pediátrico San Miguel y confirmados en la Dirección Provincial de Higiene y
Epidemiología y el Instituto Finlay.
Las epidemias de meningoencefalitis virales estudiadas fueron producidas por los enterovirus siguientes:
Virus Año # de pacientes estudiados
Echovirus 4 1985 84 Echovirus 6 1995 43
Conxsackie B5 1994 48 Conxsackie A9 1993-94 31
Echovirus 9 1999 23 Echovirus 16 2000 18
Las epidemias de diferente magnitud y alcance epidemiológico fueron etiológicamente
diagnosticadas en diferentes laboratorios principalmente en el
Instituto de Medicina Tropical IPK de Ciudad de La Habana, en el Centro Nacional de Microbiología,
Virología e Inmunología Sanitarias del Instituto Carlos III de Majadahonda, España, en el Instituto de
Higiene de la Universidad Georg-August en Gottingen, Alemania y en el Instituto de Virología e
Inmunobiología de la Universidad de Wuerzburg, Alemania.
Muestreo
Para la punción lumbar se tuvo en cuenta el consentimiento de los padres y los principios éticos. Todas
las muestras fueron colectadas a partir de punción lumbar diagnóstica y punción venosa en el momento
del ingreso como parte del procedimiento rutinario. En el caso de las meningoencefalitis eosinofílicas se
repitió la punción ocho días después.
El suero y el LCR fueron cuidadosamente rotulados y conservados en alícuotas a -40°C. Las muestras
procesadas en el extranjero fueron transportadas en hielo seco en recipientes apropiados hasta su lugar de
destino.
Métodos
Para la determinación del estudio citoquímico se han utilizado los métodos de rutina universalmente
aceptados como conteo celular y diferencial del LCR, expresado en número de células/L y en tanto por
ciento respectivamente; determinación de glucosa en suero y LCR por el método de la glucosa oxidasa y
expresadas en mmoles/L y la determinación de lactato por técnicas colorimétricas y por nefelometría
cuantitativa por látex en g/L.
La celularidad normal para niños es de 20 células/L. Los valores normales de lactato en líquido
cefalorraquídeo son hasta 2,1 mmoles/L.
En cuanto a los métodos inmunológicos utilizados han sido la inmunodifusión radial simple en placas
ÑOR Partigen para el suero y LC Partigen para el LCR
17
para la albúmina e IgG fundamentalmente, aunque también para la IgA e IgM, todos de la firma Dade
Behring, Marburg.
En muchos de los trabajos la cuantificación fue realizada por nefelometría en un equipo Behring BNA
que utiliza además un método de aumento de sensibilidad por adición de partículas de látex (NA Látex
IgA e IgM) de la firma Dade Behring, Marburg..
La cuantificación de las subclases de IgG fue realizada por inmunodifusión radial en suero, en placas LL
RID y en LCR, en placas NANO RID de la firma inglesa The Binding Site, Birmingham.
Las inmunoglobulinas séricas y la albúmina fueron cuantificadas en g/L y las inmunoglobulinas en
líquido cefalorraquídeo en 10'3 g/L.
Los valores de las razones albúmina y de las inmunoglobulinas son adimensionales.
Procedimientos estadísticos
El tipo de investigación fue fundamentalmente observacional descriptiva y del tipo serie de casos.
En algunos trabajos se aplicaron estadígrafos como el chi-cuadrado y el coeficiente (j) para medir
dependencia.
Además se aplicó la comparación entre las diferentes áreas de las curvas ROC a través de la prueba de
homogeneidad de las áreas de las curvas ROC (40) cuando se analizaron los resultados de los distintos
métodos para cuantificar la síntesis intratecal de IgG3 y se usó el programa MEDCALC versión 6.0.
También se utilizó el cálculo del coeficiente de correlación lineal simple de Pearson para la comparación
dos a dos de los resultados de las distintas fórmulas para la cuantificación de IgG3.
5. RESULTADOS
18
Entre los resultados más relevantes, se describen los patrones de síntesis intratecal de
inmunoglobulinas mayores para las meningoencefalitis estudiadas, de etiología diversa en
niños que procedieron de una misma área geográfica de la Ciudad de La Habana.
Se describe por primera vez los patrones de síntesis intratecal de una enfermedad del sistema
nervioso central producida por un parásito. La enfermedad es la meningoencefalitis
eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis.
En la primera punción lumbar no hay síntesis intratecal de inmunoglobulinas y hay disfunción
de la barrera sangre-LCR Los patrones de síntesis de las inmunoglobulinas mayores
encontrados en el líquido cefalorraquídeo se obtienen en la segunda punción lumbar y es de
las tres clases de inmunoglobulinas o de IgA+IgG. La síntesis intratecal de subclases tiene un
patrón IgGi+IgG2.Ambos resultados se observan en las figuras 1 y 2 respectivamente.
En otros resultados, los patrones de síntesis
intratecal de inmunoglobulinas en menin-
goencefalitis virales no son iguales entre sí y pueden
incluso variar para un mismo virus en condiciones
epidémicas en relación con el patrón encontrado en
pacientes fuera de epidemias en estudio comparativo
de epidemias y niños afectados fuera de estas.(Tabla
1)
Es de destacar que estos resultados, describen los
patrones de síntesis intratecal para los pacientes
Figura 1 Figura 2 con meningoencefalitis virales por
Tabla l Patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas (primera punción)
Para los pacientes con meningoencefalitis a Neisseria meningitidis el patrón es a expensas de la IgA. como
en adultos pero en niños ocurre desde la primera punción diagnóstica.(Tabla 1) La aparición del patrón de
síntesis intratecal de inmunoglobulinas se observó desde la pnmera punción lumbar en el resto de los niños
afectados con meningoencefalitis bacterianas y virales.
El reibergrama posee también un valor epidemiológico ya que los cambios en las frecuencias de los
patrones de síntesis o patrones de síntesis diferentes pudieran estar relacionados con cambios estructurales y
diferentes manifestaciones clínicas en esas meningoencefalitis virales.
Aún cuando el patrón de síntesis desde el punto de vista cualitativo fue el mismo en la epidemia de
echovirus 4 (Fig 3) y en situación no epidémica y no así para el
Agente biolögico Patrones de síntesis epidémico (frecu encía)
Patrones de síntesis Interepidémico (frecuencia)
Echo 4 IgA+IgM+IgG (74/84) IgA+IgG (10/84)
IgG (42/43) IgA+IgG (1/43)
IgA+IgM+IgG(7/8) IgAS+IgG(l/8) IgA+IgM+IgG (3/10) IgA+IgG (7/10)
Echo 9 Sin síntesis (15/23) IgM (6/23) IgA+IgM (2/23)
-
Echo 16 Sin síntesis (16/18) IgA+IgM (2/18) -
Coxsackie A? IgM(5/31) IgG (2/31) IgA+IgM(2/31 )IgG+IgM (l/31)sin síntesis (20/31)
IgA+IgM+IgG (7/10) IgA+IgG (2/10) IgG (1/10)
Coxsackie B5 IgA+IgM+IgG( 14/48) IgA+IgM (5/48) IgM+IgG (2/48) IgG (17/48) Sin síntesis (10/48)
IgA+IgM+IgG (6/8) IgA+IgG (1/8) IgG( 1/8)
Neisseria meningitidis IgA+IgM+IgG (9/26) IgA+IgG (12/26) IgA (2/26) Sin síntesis (3/26)
Angtostrongylus cantonensds - Sin síntesis (0/24) Sin síntesis (0/10)
echovirus 4 y 6 y coxsackie A9 y B5, los que no se conocían como se observan en las figuras 3-6.
resto de los virus estudiados, se procedió a analizar las frecuencias del patrón de 3 clases, 2
clases y 1 clase sin tomar en cuenta la inmunoglobulina involucrada.
Se evidenció que no existían diferencias en cuanto a frecuencias (Tabla 1) en situaciones
epidémicas y no epidémicas lo que subraya la importancia del aspecto cualitativo con respecto
a la clase de inmunoglobulina involucrada. Se reafirmó que el patrón de síntesis fue diferente
en situaciones epidémicas y no epidémicas para los virus que afectaron a la población
estudiada. Esto se comprobó tanto cuando se aplicó el estadígrafo chi cuadrado y el coeficiente
φ como cuando se usó la razón de momios o de ventaja.
Uno de los resultados metodológicos que nos permitió avanzar más en la caracterización de los
patrones de síntesis intratecal fue la adecuación del reibergrama para la IgG3., pues las
características moleculares de esta subclase requerían de un reibergrama distinto al de la IgG.
Este reibergrama aplicado en pacientes con meni- goencefalitis por Angiostrongylus
cantonensis se observa en la Figura 2.
Al tratarse de una nueva fórmula para al cálculo de la IgG3 local se procedió a su comparación
con las otras fórmulas ya utilizadas con anterioridad para los mismos propósitos.
Pudimos observar que para los pacientes con meningoecefalitis viral por echovirus 6 que
fueron los utilizados para la confección de las curvas, existe identidad entre el
21
índice de Link, el reibergrama de IgGí y el nuevo propuesto.
Los cocientes de verosimilitud positivos (sensibilidad/1-especificidad) y negativos [(l-
sensiblidad)/especificidad)] se determinaron en cada punto de corte de las curvas ROC. Al proceder a la
comparación existieron diferencias significativas entre las distintas áreas pero el nuevo reibergrama tuvo
mayor área bajo la curva al compararla con el reibergrama tradicional y la fórmula de Schuller.
Esto junto con las ventajas biológicas del nuevo reibergrama apoyado en sus características moleculares y
sobre la base de la teoría de difusión molecular / flujo del LCR hace que consideremos el reibergrama
propuesto como el mejor.
Los reibergramas obtenidos en las epidemias de echovirus 16 y 9 se pueden observar en las figuras 7 y 8.
22
6. Discusión
A diferencia de otros líquidos biológicos, el estudio del líquido cefalorraquídeo comienza
en 1891 con la primera punción lumbar realizada por Quincke con fines diagnósticos y
terapéuticos (41).
Cuando se habla de patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas, se refiere a las
inmunoglobulinas fabricadas en el sistema nervioso central, a partir de clones de linfocitos
B activados que, en su maduración, dan lugar a células plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas y estas últimas son detectables por estar en exceso en el LCR.
El reibergrama tiene un valor clínico porque brinda elementos que contribuyen al
diagnóstico de las enfermedades neurológicas. Brinda información simultánea sobre la
barrera sangre-LCR de acuerdo a la edad del paciente, permite conocer si hay síntesis
intratecal de inmunoglobulinas y qué parte del total de estas proteínas encontradas en LCR
se han sintetizado en el sistema nervioso central que es la fracción intratecal. El patrón de
síntesis es típico de las distintas enfermedades y puede contribuir al diagnóstico.
Junto a otras pruebas clínicas y datos que suministre el médico del paciente, puede usarse
para descartar un grupo de enfermedades (39). Se podrá llegar a conocer la causa de la
enfermedad por el índice de anticuerpo o llegar a la caracterización temprana de un proceso
inflamatorio crónico como la esclerosis múltiple(lO). Se puede evaluar la eficacia de
terapias y conocer el curso orgánico cerebral de enfermedades psiquiátricas entre otros usos
(2,3)
También el reibergrama puede ser útil en aportar conocimientos básicos y teóricos que
contribuyan a la físiopatología de las enfermedades neurológicas (14).
23
La meningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis (Chen, 1935) se detectó en Cuba
por primera vez en 1981 y después pudimos estudiar en 1998, el patrón de síntesis
intratecal de inmunoglobulinas en niños infectados. Por primera vez en la literatura
científica queda reportado el patrón para una enfermedad parasitaria que afecta al Sistema
Nervioso Central.
Después de publicado el trabajo sobre A. cantonensis se iniciaron los estudios de los
patrones de síntesis intratecal en la tripanosomiasis africana (42,43).
Se describen los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas en pacientes con
Neisseria meningitidis serogrupo B, germen que provocó epidemias de meningoencefalitis
hasta que nuestro país desarrolló la vacuna, hasta el momento única de su tipo en el mundo
(44-46).
El patrón de síntesis involucra de forma importante a la IgA. El rol de esta
inmunoglobulina en los patrones de síntesis intratecal se justifica porque la IgA1 inicia el
proceso de la lisis de esta bacteria (47-49). Este patrón, que es el mismo del adulto en
composición pero no en tiempo, ya se había reportado. (10).
Este patrón se detectó en la primera punción lumbar diagnóstica, al igual que en el resto de
los niños evaluados, lo que constituye un hallazgo, ya que en la literatura se reporta que en
general, al inicio de los síntomas no se observa síntesis intratecal pero siempre referido a
infecciones en los adultos (2,3,10,31).
Constituye un hecho aceptado que el número de células normales que se encuentran en el
líquido cefalorraquídeo es de 20 células/ 10-6 L en el niño y 5 células/10-6 en el adulto
(2,3,10,).
En la literatura se suele encontrar la justificación de que en los niños el sistema de barreras
está inmaduro y por tanto, esto permite el paso menos restringido de células y moléculas
(1). Sin embargo, la teoría de la difusión molecular/velocidad
24
de flujo del LCR plantea que desde la etapa prenatal las barreras están plenamente
definidas.
Esta entrada de células al espacio subaracnoideo procedentes del torrente sanguíneo está
dado en lo fundamental en la menor longitud o trayectoria efectiva desde el comportamiento
sanguíneo hacia el espacio subaracnoideo (12,50). La entrada se mantiene e incrementa en
los procesos inflamatorios infecciosos por lo que la entrada en mayor número de linfocitos
B activados en menor tiempo permite una síntesis intratecal de inmunoglobulinas más
temprana que la observada en el adulto, acompañada de una velocidad de flujo del líquido
cefalorraquídeo menor en el niño sobre todo en las edades más tempranas que poseen una Q
albúmina muy elevada y donde es particularmente notable la incidencia de infecciones
bacterianas y virales en el sistema nervioso central.
Una Q albúmina elevada, de acuerdo con la teoría que apoya nuestro trabajo, significa una
velocidad de flujo del LCR menor y un aumento de moléculas (y células) que pasan de la
sangre al LCR. (12,51).
En la literatura que aborda el estudio de los patrones de síntesis de inmunoglobulinas en
meningoencefalitis virales (10,52), se aprecia un tratamiento uniforme de estas con
excepción de las producidas por el virus de la parotiditis y las herpéticas. Sin embargo,
existe un resultado diferente para cada agente viral a través de un patrón de síntesis
intratecal típico lo que parece más lógico a la luz de la respuesta inmune ya que son
distintos inmunógenos.
Los patrones de síntesis intratecal en meningoencefalitis virales producidas por los
echovirus 4, 6, 9 y 16 y los coxsackievirus B5 y A9 en períodos epidémicos e
interepidémicos reflejan particularidades en la respuesta inmune que tienen su
correspondencia con el cuadro clínico en estas epidemias. De ahí la utilidad del
25
reibergrama en el estudio de las distintas epidemias. Hemos visto que cada una deja su
impronta, su huella en el reibergrama, que se traduce en su propio patrón y que en
ocasiones se diferencia del patrón en condiciones interepidémicas.
Estudios recientes han permitido comprobar que un enterovirus, particularmente los
coxsackie virus -aunque no se excluyen los otros enterovirus- pueden ser capaces de sufrir
transformaciones en su estructura al pasar por un receptor con estrés (53,54) incluido entre
sus causas la ausencia de micronutrientes. Esto origina distintas cepas de virus modificados.
Estos pueden producir en poblaciones con déficit nutricional o no, enfermedades distintas a
las que ese virus provocaba antes de su modificación estructural, aunque taxonómicamente
en los estudios de rutina siga siendo clasificado como el mismo virus (55-58).
Este parece ser el caso de, al menos uno de los virus estudiados: coxsackie A9, lo cual fue
comprobado (59,60) en estudios secuenciales por otros autores.
El valor del reibergrama como herramienta epidemiológica se apoya en la experiencia del
estudio neuroinmunológico a lo largo de más de 15 años en una misma población de Ciudad
de La Habana que se atiende en el Hospital Pediátrico de San Miguel del Padrón.
El patrón de síntesis que se encuentra en los enfermos durante la epidemia le corresponde a
esa población afectada y, por tanto, es reflejo de las múltiples interacciones que se
producen en el proceso salud-enfermedad.(53,54,61)
Ha sido posible alcanzar este valor agregado al reibergrama por las fortalezas que exhibe
nuestro sistema de salud, su organización y centralización, lo que garantiza en primer lugar
que el paciente reciba atención médica especializada desde los
26
primeros síntomas y no haya demora en su diagnóstico y tratamiento y a la vez permite una
colección de información confiable y sistemática.
Junto al acercamiento epidemiológico del reibergrama se profundiza su empleo en la
cuantificación de la síntesis intratecal de las subclases de IgG.
La IgG3 tiene características moleculares que la distinguen del resto de las subclases de
IgG con una masa molecular superior por lo que la difusión molecular hacia el espacio
aracnoideo es más lenta de acuerdo con la primera ley de Fick.(j i = - Dc i/dxi). El coeficiente
de difusión (D) depende de la masa molecular e influye en la velocidad de flujo del LCR
(F).
El nuevo reibergrama para la IgG3 resuelve los inconvenientes del tradicional y permite
calcular más acertadamente y sobre bases más reales, la fracción intratecal de esta subclase
que se sintetiza en el sistema nervioso central.
El patrón de síntesis predominante en las meningoencefalitis por Angiostrongylus
cantonensis del tipo IgG1+IgG2 evidencia la complejidad antigénica de la respuesta inmune
frente al parásito dado que la IgGi es la responsable de la respuesta frente a antígenos de
naturaleza proteica y polipeptídica y la IgG2 generalmente se encuentra dirigida a los
antígenos de naturaleza polisacarídica. Podría ser esta respuesta combinada el reflejo del
carácter autolimitado de esta enfermedad en los pacientes estudiados.
Considero que estos nuevos aportes y hallazgos pueden contribuir modestamente al
desarrollo de la Neuroinmunología en general y muy particularmente a la Neuroinmunología
pediátrica y tropical. Prueba de ello es que estos trabajos publicados son citados en los
trabajos de revisión y originales que están haciendo autores de distintas partes del mundo
(2,3,8,14,62-74) y es una modesta prueba de lo alcanzado por la ciencia cubana en los
últimos años.
7. CONCLUSIONES
27
1. El patrón de síntesis intratecal de inmunoglobulinas mayores y de las subclases de IgG
en una enfermedad parasitaria que afecta el sistema nervioso central denota la
complejidad antigénica del helminto A. Cantonensis y cómo se afecta en el primer
momento la barrera sangre-LCR.
2. El patrón de síntesis intratecal en niños con meningoencefalitis a Neisseria
meningitidis evidencia el rol de la IgA en constraste con la respuesta casi exclusiva de
la IgG en niños afectados por un brote epidémico de echovirus 6 productor de
meningoencefalitis.
3. El patrón de síntesis intratecal en un grupo de niños con meningoencefalitis viral por
coxsackie A5 fue muy diverso, lo que hace suponer que la cepa causante del brote
pudiera tener características inmunogénicas diferentes.
4. El patrón de síntesis observado en los pacientes con meningoencefalitis por coxsackie
A9 evidencia una respuesta atípica en consonancia con las modificaciones estructurales
de este virus encontradas por análisis secuenciales y que se corresponden con el virus
circulante en este periodo.
5. El estudio de epidemias de echovirus 4 y 6 y de coxsackie A9 y B5 con sus patrones de
síntesis intratecal, permitió compararlos con los patrones en períodos interepidémicos
en sus respectivos reibergramas con un valor epidemiológico agregado.
6. Al evaluar las leyes de la difusión de Fick, junto a la teoría de la difusión
molecular/velocidad de flujo del LCR y las bases teórico-prácticas que indujeron a la
creación del reibergrama, permitieron la creación del reibergrama para la IgG3 y
validar el uso del gráfico al estudio de las
28
subclases de IgG y su aplicación en distintas enfermedades que afectan el sistema
nervioso central.
7. La descripción del patrón de síntesis intratecal .en la epidemia de meningoencefalitis
viral producida por el echovirus 16, nunca antes reportada en nuestro país, brinda
información valiosa que combina las características de la respuesta inmune y las típicas
manifestaciones clínicas de la enfermedad y el patrón de síntesis intratecal observado
en el brote epidemiológico de meningoencefalitis por echovirus 9 nos permite suponer
que se han producido cambios estructurales en el virus, al cambiar sustancialmente su
patrón de síntesis intratecal de inmunoglobulinas.
8. La aparición de un patrón de síntesis intratecal se observó en la primera punción
diagnóstica para todas las meningoencefalitis estudiadas en niños a diferencia de los
patrones reportados en adultos, con la excepción de la producida por el
Angiostrongylus cantonensis
29
8. RECOMENDACIONES.
1. Mejorar la sensibilidad de los métodos existentes con el propósito de detectar los inmunocomplejos
circulantes no clarificados en el LCR y determinar en ellos la clase de inmunoglobulina involucrada, lo
que enriquecería la información para evaluar la dinámica de la respuesta inmune en ese líquido
biológico.
2. Incrementar la batería de pruebas para el estudio neuroinmunológico con métodos que midan
especificidad para los antígenos exógenos y endógenos más frecuentes, empleando la reacción en
cadena de la polimerasa.
3. Continuar el estudio neuroinmunoepidemiológico de los brotes epidémicos de meningoencefalitis
producidos por agentes biológicos a través del uso del reibergrama en todas las instituciones del país
con condiciones para estudiar los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas.
4. Propiciar a través de cursos nacionales e internacionales la divulgación de estos resultados.
5. Incorporar a la enseñanza universitaria del pregraclo y el postgrado los conocimientos actuales acerca de
la evaluación de la respuesta inmune en el LCR y de las características de este líquido biológico.
6. Crear modelos experimentales que permitan estudiar más profundamente los elementos de la respuesta
inmune en el sistema nervioso central en estas enf ermedades infecciosas.
9. BIBLIOGRAFÍA
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ANEXO I
39
Publicaciones en Revistas Nacionales e Internacionales
TITULO FECHA REVISTA, LIBRO 0 INST.
AUTORES
1. Meningoencefalitis
eosinofílica por
Angiostrongylus cantonensis
(Chen, 1935). Estudio
inmunológico.
1987 Rev Esp Pediatr 1987;
43:379-385
A.J. Dorta Contreras,
M. Ferrá Valdés,
R. Plana Bouly,
A.G. Díaz Martinez,
N. González García,
X. Escobar Pérez
2. Hallazgos inmunológicos
en meningoencefalitis por
Neisseria meningitidis B15,
Echo 4 y Angiostrongylus
cantonensis
1987 Rev Latinamer Microb
1987; 29:287-291
MEDLINE
A.J. Dorta, M. Ferrá,
N. González, L.
Gutiérrez,
X. Escobar, A.G. Diaz,
A. Delahanty, R.
Romero,
G. Martín, M. Campos.
3. Presencia de anticuerpos
anti-DNA en enfermedades
autoinmunes
1988 Rev Biologia 1988; 2:63-76 Alberto Dorta,
Lilliam Gutiérrez,
Nerys González
4. Lupus eritematoso
sistèmico: criterio histológico
para su diagnosis
1988 Rev Esp Pediatr 1988; 44:59-
64
L. Gutiérrez Noroña, A.
Dorta Contreras,
N. González
40
5. Síntesis de
inmunoglobulinas en
meningoencefalitis a
Neisseria meningitidis
1988 Rev Cubana Pediatr
1988; 60:60-68
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ana Gloria Díaz
Martínez,
Nerys González
García,
Xiomara Escobar
Pérez,
Gladys Martín
Echenique
6. Estudio inmunológico
longitudinal en
meningoencefalitis 1984-86
1988 Rev Cubana Pediatr
1988;
60:69-81
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ana Gloria Díaz
Martínez,
Nerys González
García,
Xiomara Escobar
Pérez,
Gladys Martín
Echenique
7. Determinación de
anticuerpos anti-E. Histolytica
(Schaudinn, 1903) cepa HK9
por ensayo inmunoenzimático
1988 Rev Iber Parasitol
1988;
48:205-207
Dorta Contreras A.,
Ferrá Valdés M.,
Moreno Cedeño E.,
Escobar Pérez X.,
Martín Echenique G.
41
8. Inmunodiagnóstico de
Entamoeba histolytica
1988 Rev Colomb Pediatr
Puericult 1988; 39:117-
121
Alberto Juan Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Edilia E Moreno
Cedeño,
Xiomara Escobar
Pérez,
Nerys González García
9. Algunos aspectos
inmunológicos y
epidemiológicos en
meningoencefalitis
bacteriana
1989 Rev Hosp Psiquiatr
Habana 1989; 30:185- 195
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Lilliam del C Jhones
Pérez,
Nerys González
García,
Xiomara Escobar
Valdés,
Gladys Martinez
Echenique
10. Prevalencia del antígeno de
superficie de la hepatitis B
(HBsAg) en un hospital
pediátrico
1989 Rev Cubana Hig Epidemiol
19891 27:454-462
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Lázara Marlene
Cabrera Bárcena,
Nerys González García
42
11. Diagnóstico
inmunoenzimático de
Entamoeba histolytica
(Schaudinn, 1903)
1989 Rev Cubana Farm
1989;23:228-234
Alberto J Dorta
Contreras,
Edilia E Moreno
Cedeño,
Maritza Ferrá Valdés,
Nerys González
García, Xiomara
Escobar Pérez,
Regla Romero García
12. Prevalencia del antígeno de
superficie de la hepatitis B
(HBsAg) en clínicas
estomatológicas
1990 Rev Cubana Estomat 1990;
27:36-45
Alberto J Dorta Contreras,
Maritza Ferrá Valdés, Raúl
Hurtado León, Antonio
González Griego,
Lázara Marlene Cabrera
Bárcena,
Nerys González García
13. Síntesis intratecal de
inmunoglobulinas en
meningoencefalitis
producida por
Angiostrongvlus
Cantonensis (Chen, 1935)
1989 Rev Cubana Med Trop
1989;41:242-249
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Roberto Plana Bouly,
Ana G Díaz Martínez
14. Aplicación de una nueva
fórmula en la síntesis
intratecal de
inmunoglobulinas
1990 Rev Cubana Invest Biomed
1990; 9:126- 130
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ubaldo R Torres
Romo,
Nerys González García
43
15. Estudio inmunológico
longitudinal en
meningoencefalitis viral por
echo 4
1990 Rev Esp Fediatr 1990;
46:136-140
Alberto J Dorta
Contreras,
M Ferrá Valdés, L
Gutiérrez Noroña, A
Solana Aguirre, G
Martín Echenique, X
Escobar Pérez, N
González García, P
Más Lago
16. Local synthesis of
immunoglobulins
1992 Ann Saudi Med 1992;
12:502-503
Alberto J Dorta
Contreras
17. Ruptura de la barrera
hematoencefálica y síntesis
intratecal de
inmunoglobulinas I Índices y
velocidad de síntesis de IgG
1992 Rev Cubana Pediatr 1992;
64: 43-50
Raiza Bu-Coifíú
Fanego,
Alberto J Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ubaldo Torres Romo
18. Biosíntesis de
inmunoglobulinas en meningitis
bacterianas, virales y eosinofílicas
1992 Rev Esp Pediatr 1992;
48:479-481
A.J. Dorta, M. Ferrá,
R. Bu-Coifíú, L.
García, M. Gil, X.
Escobar, G. Martínez,
R. Romero, C.A.
Hernández, M.E.
Martínez, M.T.
Interián, A. Mechulám
19. IgA secretora en lágrimas
de pacientes con conjuntivitis
hemorrágica por coxsackie A- 24
1993 Rev Cubana Oftalmol 1993;
6:12-18
Alberto J Dorta
Contreras,
Teresa Ferrer Martínez,
Emilio Carreiro Cruz,
Consuelo Sánchez Martínez
44
20. Development of
neurosciences in Cuba
1993 IBRO News 1993;
21:1-2
Alberto Dorta
Contreras,
Nibaldo Hernández
21. Velocidad de síntesis de IgG y
ruptura de la barrera
hematoencefálica en
meningoencefalitis por
Angiostrongylus cantonensis
(Chen, 1935)
1993 Rev Esp Pediatr 1993; 49:
307-308
A.J. Dorta Contreras,
M. Ferrá Valdés,
R. Bu Coifíú Fanego,
L.C Alarcón Romero,
I. Parra Rojas
22. Desarrollo de un sistema
computarizado de aplicación
en la esfera de la inmunología
1993 Revista CID 1993; 1: 40-41 Lourdes García
Fernández,
Maritza Gil Chaviano,
Alberto Dorta
Contreras
23. Proteína C-reactiva en
suero líquido
cefalorraquídeo en
meningoencefalitis por echo
4 y Neisseria meningitidis
1993 Rev Cubana Pediatr
1993; 65: 154-158
Alberto J Dorta-
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ileana Escalona
Escalona,
Gladys Martín
Echenique
24. Ruptura de la barrera
hematoencefálica y síntesis
intratecal de
inmunoglobulinas
II Síntesis local de
inmunoglobulinas
1993 Rev Cubana Pediatr
1993; 65: 94-103
Raisa Bu-Coifiú
Fanego,
Alberto J. Dorta
Contreras,
Maritza Ferrá Valdés,
Ubaldo Torres Romo
45
25. Presencia de antígeno de
superficie del virus de la
hepatitis B (HBsAg) en
pacientes sospechosos de
hepatopatías
1993 Rev Cubana Pediatr
1993; 65:103-108
Maritza Ferrá Valdés,
Alberto J. Dorta Contreras,
Lázara M. Cabrera
Barcona,
Nerys González García
26. Síntesis local de
inmunoglóbulínas en
neuropatías
1993 An Med Intern 1993;
10:490-491
MEDLINE
A.J. Dorta, M. Ferrá,
R. Bu-Coifiú, L.
García, M. Gil, X.
Escobar, G. Martín,
N.A. Díaz, O.M. Pérez,
M.T. Interián, A.
Mechulam
27. Disminución de la velocidad
de flujo del líquido
cefalorraquídeo en
meningoencefalitis bacterianas
1994 Rev Esp Pediatr 1994;
50:553-555
A.F. Mieté,
A.J. Dorta Contreras
28. La década del cerebro: Se
acabará la epilepsia?
1995 Revista Avances
Médicos de Cuba
1995; 2:19-22
Alberto J. Dorta
Contreras
29. Immune response in Cuban
Epidemic Neuropathy
1995 Mol Chem
Neuropathol 1995; 24:
263-266
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras
30. Inmunidad intratecal anti N.
Meningitidis
1995 Rev Esp Pediatr 1995; 51:
245-252
Alberto J. Dorta
Contreras,
M. Vázquez Martínez,ç
M. Ferrá Valdés,
R. Bu-Coifiú Fanego,
L. García Imía
46
31. Local IgG synthesis in three
pediatric patients with Cuban
Epidemic Neuropathy
1996 Arq Neuropsiquiatr 1996;
54:98-101 MEDLINE
Alberto Dorta
Contreras,
Eric Martínez Torres,
Carlos Dotres Martínez
32. Estado de la IgA e IgG
intratecal en niños con
convulsiones febriles al año
de la primera convulsión
1996 Rev Esp Pediatr 1996;
52: 255-261
Dorta Contreras, N.
Díaz Pérez, X. Escobar
Pérez, M.T. Interián
Morales, A. Mechulam
Cohén.
33. Disminución de la velocidad
de flujo del líquido
cefalorraquídeo en patologías
neuropediátricas
1996 Rev Esp Pediatr 1996;
52:463-6
Alberto J Dorta-
Contreras, Raisa Bu
Coifiú-Fanego, Maritza
Ferrá-Valdés, Xiomara
Escobar-Pérez
34. Neuroimmunological
findings in Guillain Barre
Syndrome, Multiple
Sclerosis, and Idiopatic
Polyneuropathies
1996 Mol Chem
Neuropathol 1996;
28:279-284
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras,
René Silva Somoza
35. Inmunodeficiencia
transitoria de IgGl en el
curso de una
meningoencefalitis a
Streptococcus pneumoniae
en un neonato
1996 Rev Esp Pediatr 1996;
52:463-466
A.J. Dorta Contreras,
M.T. Interián Morales,
E. Noris García,
Mechulam Cohen, L.
Muñoz Cuellar, E.
Agüero Valdés, A.
Cepero Rodríguez
36. Dysfunction of the blood-
cerebrospinal fluid barrier
in bacterial meningitis
1996 J Trop Pediatr 1996,
42:372-373
MEDLINE
Dorta Contreras, A.
Mrite F.A
47
37. Proteína β traza en suero
y líquido cefalorraquídeo en
meningoencefalitis
1998 Rev Neurol 1998;
26:386-388
MEDLINE
A.J. Dorta-Contreras,
H. Reiber, E. Agûero-
Valdés, M.T. Interian
Morales, A.
Mechulam-Cohen, E.
Noris-Garcia
38. Nuevos hallazgos en
pacientes pediátricos con
Neuropatía Epidémica
Cubana
1998 Rev Esp Pediatr 1998;
54:213-216
A. Dorta-Contreras, E.
Martinez Torres, C.
Dotres-Martinez, H.
Reiber
39. Intrathecal synthesis of
immunoglobulins in
eosinophilic
meningoencephalitis due to
Angiostrongylus cantonensis
1998 Clin Diagn Lab Immunol
1998; 5:452- 455
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras,
Hansotto Reiber
40. Síntesis intratecal de subclases
de IgG en meningoencefalitis
bacterianas
1998 Rev Esp Pediatr 1998;
54:316-321
A.J. Dorta Contreras,
E.A. Meyer, R. Mena,
J.M. Echevarria, M.
Ferra Valdés, M.T.
Interian Morales
41. Meningoencefalitis
epidémica por echo 6.
Aspectos
neuroinmunológicos en la
fase aguda
1998 Rev Esp Pediatr 1998;
54:313-315
A. Dorta Contreras, X.
Escobar Pérez, M.
Ferra Valdés, J.M.
Echevarria, J.C.
Alvarez Carreno, E.
Noris
42. Decrecimiento de la
velocidad de flujo del líquido
cefalorraquídeo en
patologías neuropediátricas
1998 Rev Esp Pediatr 1998; 54:
394-396
A.J. Dorta-Contreras,
R. Bu-Coifiü Fanego,
M Ferra Valdés, X.
Escobar Pérez
48
43. Non increased neuron-
specific enolase
concentration in
cerebrospinal fluid during
first febrile seizures and a
year follow-up in pediatric
patients
1998 Arq Neuropsiquiatr
1998; 56: 540-544
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras, Edith Tabio-
Valdés, Alina Tabio-
Valdés, Caridad
Delgado-Femández,
Hansotto Reiber
44. T activation markers from
cerebrospinal fluid of
Alzheimer’s Disease Patients
1998 Alzh Dis Rev 1998;
3:113-116
María de los Angeles
Robinson-Agramonte,
Alberto Dorta-
Contreras, Teresa
Serrano-Sánchez,
Amanda McRae
45. Local synthesis of IgG
subclasses in patients with
Alzheimer’s Disease
1998 Alzh Dis Rev 1998; 3:63-66 Alberto J. Dorta-
Contreras,
María de los Ángeles
Robinson Agramonte,
Raúl Mena López,
Anabel Cepero
Rodríguez, Amanda
McRae, Teresa Serrano
Sánchez
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Alzheimer’s Disease
1999 Ann Psychiatr 1999; 7:47-56 M.A. Robinson, A.J.
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47. Isolation of Inoue-
Melnick virus
1999 Arch Pathol Lab Med
1999; 123:282
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras
49
48. Respuesta inmune
humoral intratecal en
pacientes pediátricos con
meningoencefalitis por
coxsackie B5
1999 Rev Neurol 1999;
28:739-41
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras
49. Haptoglobina en líquido
cefalorraquídeo como
marcador de procesos
infecciosos en el sistema
nervioso central
1999 Rev Neurol 1999; 29:117-120
MEDLINE
E. Noris-García, A.J
Dorta-Contreras, X.
Escobar Pérez, M.
González-Hemández
50. Intrathecal synthesis of
immunoglobulins in
Neisseria meningitidis and
echo virus 6
meningoencephalitis
1999 J Mol Neurosis 1999;
12:81-87
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras
51. Reibergramas: elemento
esencial en el análisis
inmunológico del líquido
cefalorraquídeo
1999 Rev Neurol 1999; 28:
996-998
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras
52. β trace protein in
pediatric patients with
Cuban Epidemic
Neuropathy and Cuban
children without
neuropathies
1999 Alz Dis Rev 1999; 4:10-12 Albero J. Dorta-
Contreras,
Hansotto Reiber,
Estrella Agüero
Valdés, Xiomara
Escobar Pérez, Maritza
Ferrá Valdés
53. Intrathecal release of
SICAM-1 into CSF in
neuroborreliosis- increased-
brain-derived fraction
2000 J Neuroimmunol 2000;
103:93-9
MEDLINE
Lewczuk P., Reiber H.,
Korenke G.C.,
Bollensen E., Dorta-
Contreras A.J.
50
54. IgG2 immunodeficiency.
Association to pediatric
patients with bacterial
meningoencephalitis
2000 Arq Neuropsiquiatr 2000;
58:141-145 MEDLINE
Escobar Pérez X.,
Dorta Contreras A.J.,
Interián Morales M.T.,
Noris García E.,
Ferrá Valdés M.
55. Patrones de síntesis de
inmunoglobulinas en
pacientes pediátricos con
meningoencefalitis por
coxsackie A9 durante la
epidemia de neuropatía en
Cuba
2000 Rev Neurol 2000; 30:
716-718
MEDLINE
Dorta Contreras A.J.,
Reiber H., Lewczuk P.,
Noris Garcia E.,
Escobar Pérez X., Bu-
Coifiú Fanego R,
Interián Morales M.T.
56. Niveles de transtirretina
en suero y líquido
cefalorraquídeo apoyan la
hipótesis nutrio-vírica de la
neuropatía epidémica
cubana
2000 Rev Neurol 2000; 31:
801-804
MEDLINE
A.J. Dorta Contreras,
M. Barshatzky,
E. Noris Garcia,
T. Serrano Sánchez
57. Dinámica de la síntesis
intratecal de
inmunoglobulinas
2000 Rev Neurol 2000; 31:
991-993
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras
58. Respuesta inmune
poliespecífica en el sistema
nervioso central. Empleo del
índice de anticuerpo
2000 Rev Neurol 2000; 31:
1070-1073
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras
59. Ausencia de anticuerpos
anticisticercos en líquido
cefalorraquídeo de pacientes
pediátricos cubanos con
convulsiones
2001 Rev Neurol 2001;
32:600
MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras
51
60. Meningoencefalitis
eosinofílica en Cuba
2001 Rev Neurol 2001;
32:99‘>-1000 MEDLINE
Alberto J. Dorta
Contreras
61. Factor de crecimiento
endógeno en pacientes
con enfermedad de Alzheimer
2001 Rev. Neurol 2001;
32:825-828
MEDLINE
T. Serrano-Sánchez,
M.A. Robinson-
Agramonte, L.
Lorigados-Pedré, I.
Diaz-Armesto, M.E.
González-Fraguela,
A.J. Dorta-Contreras
62. Eventos inmunológicos
en el sistema nervioso
central de pacientes con
Enfermedad de Alzheimer
temprana y tardía
2001 Rev. Neurol 2001;
32:901-904
MEDLINE
M.Robinson- Agramonte,
A.J. Dorta- Contreras, L.
Lorigados-Pedré
63. Reibergrama como
herramienta epidemiológica:
nuevo enfoque
2001 Rev. Neurol 2001;
33:36-40
MEDLINE
Alberto J. Dorta-
Contreras
64. Nuevo reibergrama para
la evaluación de la síntesis
intratecal de IgG3
2001 Rev. Neurol 2001;
33:694-696
MEDLINE
Alberto J. Dorta- Contreras
65. Respuesta inmune
intratecal oligoclonal y
poliespecífica en la esclerosis
múltiple
2001 Rev. Neurol 2001: 33:809
811 MEDLINE
M.A. Robinson-
Agramonte, H. Reiber,
A.J. Dorta-Contreras, E.
Hernández-Díaz
66. Evaluación inmunológica y
tratamiento en pacientes
pediátricos con déficit de IgA
2002 Alergol Inmunol Clin
2002; 17: 180-184
E. Noris-Garcia, A.
Dorta-Contreras, J.L.
Noris-Garcia
52
67. Valor
neuroinmunoepidemiológico
del reibergrama en la
primera epidemia de
meningoencefalitis por
echovirus 16 en Cuba
2002 Rev Neurol 2002; 35: 517-
520
A.J. Dorta-Contreras, H.
Reiber, M.E.
Magraner-Tarrau, B.
Weissbrich, M.T.
Interián-Morales, E.
Noris-Garcia, X.
Escobar-Pérez, T.
González-Hemández
68. Niveles séricos de alfa 1
antitripsina en pacientes con
neuropatía epidémica cubana
2002 Rev Neurol 2002;
35:1024-26
MEDLINE
A.J. Dorta-Contreras,
F. Sadulé Más, H.
Balbuena Diaz, C.
Sánchez Martínez, A.
Guevara Sánchez, A.
Delgado Fuentes, O.
Castellanos Márquez
69. Patrones de síntesis
intratecal de inmunoglobulinas
en epidemia de
meningoencefalitis a
echovirus 9
2002 Rev Neurol2002; 35:
904-7
MEDLINE
A.J. Dorta-Contreras, H.
Reiber, M.E. Magraner-
Tarrau, B. Weissbrich, M.T.
Interián-Morales, E. Noris-
Garcia, X. Escobar-Pérez, I.O.
González Mujica
70. Patrones de síntesis
intratecal de subclases de
IgG por Angiostrongylus
cantonensis
2003 Rev Neurol 2003; 36:506-9
MEDLINE
A.J. Dorta-Contreras, E.
Noris-Garcia, X. Escobar-
Pérez, A. Dueñas-Flores, R.
Mena López
ANEXO II
53
Resúmenes publicados en Revistas
TITULO
FECHA REVISTA,
LIBRO 0 INST.
AUTORES
1. Respuesta inmune en
meningoencefalitis
1985 Sangre 1985; 30:1060 A.J. Dorta, M. Ferrá, L.
Jhones, L. Gutiérrez, A. Claro,
J.M. Lagomasino, X. Escobar,
R. Romero, N. González, I.
Durán
2. Viral IgG and IgA antibody
synthesis in the Central Nervous
System in mumps meningitis
1989 Internat J
Neurosci
1989;49:275-276
Dorta A.J., M. Ferrá Valdés,
A. Delahanty-Femández, G.
Martín Echenique, X. Escobar
Pérez, R. Romero García
3. Ruptura de la barrera
hematoencefálica en
meningoencefalitis
1990 Rev CNIC 1990;
21:12
A.J. Dorta Contreras, U.R.
Torres, M. Ferrá, X. Escobar,
G. Martín, R. Romero
4. Inmunidad intratecal contra
Neisseria meningitidis
1991 Rev Cubana
Invest Biomed
1991; 10:155
A.J. Dorta, M. Ferrá, M.
Vázquez, L. García, C.
Campa, G. Sierra
5. Proteínas metabólicas y de
fase aguda en meningoencefalitis
1991 Rev Cubana
Invest Biomed
1991; 10:155
I. Escalona, A.J. Dorta, G. Martín, M.
Ferrá
6. Neuroinmunolab: sistema
para la evaluación de la
respuesta inmune en el sistema
nervioso central
1991 Rev Cubana Invest
Biomed 1991; 10:155
A.J Dorta Contreras, L. García
Fernández, M. Gil Chaviano
54
7. Síntesis intratecal de
inmunoglobulinas y barrera
hematoencefálica en neuropatías
pediátricas
1991 Revista Cubana
Invest Biomed
1991; 10:81
Alberto J. Dorta Contreras, R.
Bu-Coifiú Fanego, M. Ferrá,
U. Torres, X. Escobar
8. Velocidad de síntesis de IgG y
ruptura de la barrera
hematoencefálica a
Angiostrongylus cantonensis
1993 Bioquímia 1993;
18:138
A.J. Dorta-Contreras, M. Ferrá
Valdés, R. Bu-Coifiú Fanego,
L.C. Alarcón Romero, I. Parra Rojas.
9. Estudio
neuroinmunológico de pacientes
pediátricos con
meningoencefalitis a echo 6
1995 Rev CNIC 1995;
26:13
A.J. Dorta Contreras, H.
Reiber, J.C. Alvarez Carmeno,
X. Escobar Pérez
10. Algunas características
neuroinmunológicas de un brote
epidémico de meningoencefalitis
a echo 6
1995 Rev CNIC 1995;
26:14
X. Escobar Pérez, J. Terr
Cárdenas, A.J. Dorta Contreras,
M.T. Interián Morales
11. Intrathecal synthesis of IgG
subclasses in infectious
meningoencephalitis
1996 AKT Neurologie 1996 A.J. Dorta-Contreras, E.A.
Meyer, R. Mena, M.T.
Interián, E. Noris, X. Escobar,
A. Mechulam, M. Ferrá, A.
Cepero
12. Local immunoglobulins
synthesis in pediatric patients
with echo 6 virus
meningoencephalitis
1996 AKT
Neurologie
1996; 23: 567
Escobar Pérez X., Dorta
Contreras A., Alvarez
Carmeño J.C., Interián M.T.,
Ferrá Valdés M.
13. Increased levels of beta-
trace protein and intrathecal
synthesis of IgG subclasses in
Cuban Epidemic Neuropathy
1997 J Neurol Sci
1997;150
(suppl):Sl 17
A.J Dorta-Contreras,
H. Reiber,
E. Martínez-Torres
55
14. Neuroinmune markers in
early and late Alzheimer’s
Disease patients
1998 J Neuroinmunol
1998; 90:31
M.R. Robinson, A. Dorta- Contreras,
L.L. Pedré, B. Wilson, E.H. Diaz
15. Neuroscience in Cuba today 1999 Internat J
Neurosci 1999; 99:97
A.J. Dorta-Contreras
16. Biosíntesis de subclases de
IgG en meningoencefalitis
bacterianas
1999 Rev Neurol 1999;
29:73-96
A.J. Dorta-Contreras, E.A.
Meyer, R. Mena, J.M.
Echevarría, M. Ferrá, M.T.
Interián, D. García, E. Noris
17. Características
neuroinmunológicas de un
brote epidémico de
meningoencefalitis a
echo virus 6
1999 Rev Neurol 1999;
29:73-96
A. Dorta Contreras, X.
Escobar, M. Ferrá, J.M.
Echevarría, J.C. Alvarez, E. Noris
18. Evidencias de infección
viral en neuropatía epidémica
cubana
1999 Rev Neurol 1999;
29:73-96
Alberto J. Dorta Contreras, E. Martinez,
C. Dotres, H. Reiber
19.Evaluation and relevance of
sICAM-lin meningoencephalitis
due to Angiostrongylus
cantonensis
1999 Brain Res 1999;
848:A36
Dorta-Conterras AJ, Reiber H,
Lewczuk P
A N E X O I I I
Libros multiautores
TITULO
FECHA REVISTA, LIBRO 0
INST.
AUTORES
1. IgG local antibody
specific activity against N.
Meningitidis
1992 En: Advances in Modem
Biotechnology.Ciuda d
Habana
CIGB;1992.p. 19-13
A.J. Dorta, L. García Imia, M.
Vázquez, M. Ferrá, C. Campa, L.
García, M. Gil
2. Local synthesis
of immunoglobulins
in meningoencephalitis
1993 En: Felgenhauer K.,
Holzgraefe M., Prange
H.W. eds, CNS Barriers and
Modem CSF Diagnostics.
Weinhei m: VCH Verlag;
1993 p. 396-399
A.J. Dorta-Contreras, M. Ferrá
Valdés, U. Torres Romo, R. Bu-Coifiú
Fanego, L. García Fernández, M. Gil
Chaviano
3. Intratecal
immunoglobulins
biosynthesis in
meningoencephalitis
1992 En: Hernandez Mesa
N., Llanio-Villar M;
Fernandez Averhoff
M.A.
eds,Physiopathology
of the Nervous
System. La
Habana:Academia;
1992-p. 359-363
Dorta Contreras A.J., Ferrá
Valdés M., BuCoifíú Fanego R.,
Ávila Díaz D.M., Escobar Pérez X.,
Martín Echevarría G., Romero
García R.
56
57
4. Intrathecal synthesis of
immunoglobulins in
infectious diseases of the
Central Nervous System
2000 En: Brain Function,
Behaviour, Drugs and
Disease:
Neuroscience in the
Caribbean, Progress and
Promise. Wray S.R.,
Hernández N., Parshad 0.,
eds Kingston: MST;
2000.p. 160-165
Alberto J. Dorta Contreras
5. Decreased IgG and IgM
intrathecal synthesis in
pediatric patients suffering
from convulsions in one
year follow-up study
2000 En: Brain Function,
Behaviour, Drugs and
Disease:
Neuroscience in the
Caribbean, Progress and
Promise. Wray S.R.,
Hernández N., Parshad 0.,
eds Kingston: MST 2000.p.
166-172
Alberto J. Dorta Contreras,
N.A. Diaz, M.T. Interián,
E. Tabio, C. Delgado
ANEXO IV
58
Libros
TITULO
FECHA REVISTA, LIBRO 0
INST.
AUTORES
l.Contrainmunoelectrofore –
sis para el diagnóstico de
Neisseria meningitidis.
Optimización del método
1983 Ciudad Habana:Vice-
Dirección de Higiene y
Epidemiología; 1983 .p.
1-50
Alberto J. Dorta Contreras
2. Manual de usuarios
Neuroinmunolab Versión
l.l.Cap. Fundamentos teóricos
1991
Ciudad
HabanaTCID; 1991
Alberto J. Dorta Contreras
3. Inmunoglobulinas mayores
en el líquido cefalorraquídeo
1989 Ciudad Habana: ENPES ;
1989.p. 1- 124
Alberto J. Dorta Contreras,
Ubaldo Torres Romo, Maritza
Ferrá Valdés
4. Proteínas de fase aguda y
otras proteínas en el líquido
cefalorraquídeo
1990 Ciudad
Habana:ENPES;
1990.p.1-82
Alberto J. Dorta Contreras,
Maritza Ferrá Valdés, Ileana
Escalona Escalona
ANEXO V
59
Publicaciones electrónicas en CD-ROM
TITULO
FECHA REVISTA, LIBRO 0
INST.
AUTORES
1. Biosíntesis de subclases de
IgG en meningoencefalitis
bacterianas
1999 1er Congreso Virtual
Iberoamericano de
Neurología
Alberto J. Dorta Contreras,
Ernest A. Meyer, Raül Mena,
José M. Echevarria, Maritza Ferra
Valdés, Maria T. Interiân, Dianie
Garcia Rico, E. Nons Garcia
2. Características
neuroinmunológicas de un brote
epidémico de meningoencefalitis
a echovirus 6
1999 1 er Congreso Virtual
Iberoamericano de
Neurología
Alberto J. Dorta Contreras,
Xiomara Escobar Pérez,
Maritza Ferra Valdés, José M.
Echevarria, José C. Âlvarez
Carmeno, Elena Noris
3. Evidencias de infección viral
en Neuropatía Epidémica
Cubana
1999 1er Congreso Virtual
Iberoamericano de
Neurología
Alberto Dorta Contreras, Evis
Martinez Torres, Carlos Dotres
Martinez, Hansotto Reiber
ANEXO VI
60
Publicaciones en Libros de Memorias de Congresos Internacionales en el Extranjero
TITULO
FECHA REVISTA, LIBRO 0 INST.
AUTORES
1. Hallazgos inmunológicos
en meningoencefalitis por
Neisseria meningitidis B15,
echo 4 y Angiotrongylus
cantonensis
1986 Libro de Resúmenes XVII
Congreso Nacional de
Microbiología, Puebla
México: 217
A.J. Dorta, M. Ferrá, N.
González, L. Gutiérrez, X.
Escobar, A.G. Díaz, A.
Delahanty, R. Romero, G.
Martín, M. Campos
2. Estudio longitudinal en
meningoencefalitis viral por
echo 4
1987 XVIII Congreso Nacional
de Microbiología,
Acapulco, México: 108
A.J. Dorta Contreras, M. Ferrá
Valdés, L. Gutiérrez Noroña,
A. Solano Aguirre, G. Martín
Echenique, X. Escobar Pérez,
N. González García, P. Más
Lago
3. IgA secretora en lágrimas
en pacientes pediátricos con
conjuntivitis hemorrágica por
coxsackie A24
1987 XVIII Congreso Nacional
de Microbiología,
Acapulco, México: 108
A.J. Dorta Contreras, Teresa
Ferrer Martínez, Emilio
Carreiro Cruz, M. Ferrá
Valdés, X. Escobar Pérez
4. Proteína C-reactiva en
suero y líquido
cefalorraquídeo en
meningoencefalitis por
echo 4 y Neisseria
meningitidis
1988 XIX Congreso Nacional de
Microbiología, Monterrey
México: 65
A.J. Dorta Contreras, M. Ferrá
Valdés, I. Escalona Escalona,
G. Martín Echenique
61
5. Estudio
seroepidemiológico de
la amebiasis en San Miguel
del Padrón, Cuba
1989 XX Congreso Nacional de
Microbiología, Morelia,
México V-069, 29-29 Abril
1989
A.J. Dorta Contreras, M.
Ferrá Valdés, E.E. Moreno
Cedeño, N. González García,
X. Escobar
6. Local synthesis
of immunoglobulins
in meningoencephalitis
1991 International Quincke
Symposium “Barrier
concepts and CSF analysis”,
Gottingen, Alemania 18-21
Sept 1991
A.J. Dorta Contreras, M.
Ferrá Valdés, U. Torres
Romo, R. Bu-Coifíú Fanego,
L. García Fernández, M. Gil
Chaviano
7. Intrathecal production of
immunoglobulins in bacterial
and viral
meningoencephalitis
1991 III IBRO World Congress
of Neuroscience Montreal
4-9 Agosto 1991
A.J. Dorta, M. Ferrá, U.R.
Torres, R. Bu-Coifiú, J.M.
Avila
8. Síntesis intratecal de
inmunoglobulinas
disminución del flujo del
líquido cefalorraquídeo en
meningoencefalitis
1992 XXIII Congreso Nacional
de Microbiología 15-18
Junio 1992, Acapulco
México M-29
A.J. Dorta, M. Ferrá, R. Bu-
Coifíú, L. García, M. Gil, X.
Escobar, G. Martín, R.
Romero, C.A. Hernández,
M.E. Martínez, M.T. Interián,
A. Mechulam
9.Inmunidad intratecal
anti-Neisseria
meningitidis
1994 XXIII Congreso Nacional
de la Sociedad Mexicana de
C. Fisiológicas 25-29 Sept
1994 México
A.J. Dorta Contreras, M.
Vázquez Martínez, M. Ferrá
Valdés, R. Bu- Coifiú Fanego,
L. García Iniía
62
10. Non increased neuron-
specific enolase
concentration in CSF during
first febrile seizures and a
year follow-up in pediatric
patients
1995 IV IBRO World Congress of
Neurosciences Abst 62.18:516
9-14 Julio 1995 Kyoto, Japon
Dorta Contreras A.J., Reiber H.
11. Decreased IgG and IgM
intrathecal synthesis in
pediatric patients suffering
from convulsions in a year
follow-up
1995 2nd Regional Meeting
CARIBRO Jamaica, Abstract
Book: 23
Alberto J. Dorta- Contreras, N.A.
Diaz, M.T. Interián-Morales, E.
Tabío-Valdés, A. Tabio- Valdés,
C. Delgado- Femández
12. Intrathecal synthesis of
immunoglobulins in
infectious diseases of the
central nervous system
1995 2nd Regional Meeting
CARIBRO Jamaica, 2-5 Nov
1995 Abstract book: 25
Alberto J. Dorta- Contreras
13. Neuroimmunological
findings in Guillain Barre’s
Syndrome, Multiple Sclerosis
and Idiopathic
polyneuropathies
1995 Neurodegenerative disorders:
Common molecular
mechanisms, Ocho Rios,
Jamaica 2-7 Abril 1995
Alberto J. Dorta Contreras,
René Silva Somoza
14. IgG subclasses
intrathecal synthesis in
Alzheimer’s Disease
1997 Neurodegenerative disorders:
Common molecular
mechanisms, Ocho Rios,
Jamaica 23- 28 Febrero 1997
Alberto J. Dorta Contreras,
M.A. Robinson Agramonte,
R. Mena López,
A. Cepero Rodriguez, A. McRae
63
15. Haptoglobin in CSF as a
marker of CNS inflammatory
process
1999 V IBRO World Congress of
Neurosciences Jerusalem
Julio 11-15, 1999
Elena Noris García, Alberto J.
Dorta Contreras, Xiomara
Escobar Pérez, Marlen
González Hernández
16. Neuroinmunologia del
líquido cefalorraquídeo
2000 XX Congreso
Latinoamericano de
ciencias fisiológicas.
Cancún México 3-7 Sept
2000
Alberto J. Dorta Contreras
17. Neuroinmunologia de la
enfermedad de Alzheimer
2000 XX Congreso
Latinoamericano de
ciencias fisiológicas.
Cancún México 3-7 Sept
2000
Serrano Sánchez T., Robinson
M.A., Lonigados L., Diaz
Armesto I., Dorta A.J.
18. IgGi and IgG2 intrathecal
synthesis in Angiostrongylus
cantonensis
meningoencephalitis.
2003 International Colloquium
Cerebrospinal fluid analysis
in Tropical Neurology..
Amberes, Bélgica 23-29
Noviembre 2003
Dorta- Contreras AJ,
Noris-García E, Escobar-
Pérez X
19.IgG2
immunodeficiency in patients
with bacterial
meningoencephalitis
2003 International Colloquium
Cerebrospinal fluid analysis
in Tropical Neurology..
Amberes, Bélgica 23-29
Noviembre 2003
Escobar-Pérez X,
Dorta- Contereas AJ,
Noris- García E
64
20.Intrathecal IgA, IgM, 2003
International Noris- García E, Dorta-
IgG and IgE synthesis in Colloquium Contreras Aj, Escobar
eosinophilic Cerebrospinal fluid Pérez, X
meningoencephalitis due analysis in Tropical
to Angiostrongylus Neurology.
cantonensis
Amberes, Bélgica 23-29
Noviembre 2003
