Papel de la Vitamina D en patología endocrinológica

XIX CURSO DE ENDOCRINOLOGÍA PARA POSTGRADUADOS 2014

Dr. Wifredo RicartHospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta

Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGi)CIBER-OBN

Papel de la Vitamina D en patología endocrinológica:

¿Realidad o epifenómeno?

Metabolismo Ca-VitD


Metabolismo Ca-VitD


Vitamina D en el ojo del huracán • En los últimos años asociaciones con multitud de enf. crónicas y

problemas de salud» Sistema esquelético: osteoporosis y osteomalacia» Gestación y lactancia» Sistema energético: obesidad, sde metabólico, diabetes» Sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca, c. isquémica» Cáncer» Sistema inmunológico: infecciones» Sistema reproductor: infertilidad» Calidad de vida y mortalidad global


¿Está Ud de acuerdo con estas afirmaciones?

• La 25-OH-vit D es un buen marcador de riesgo de fractura ósea

• La concentración baja de vitamina D se asocia a osteoporosis

• El aumento terapéutico de la concentración de vitD– previene de las fracturas óseas.– mejora la inmunidad– mejora la obesidad y el sde

metabólico – mejora la DM2– mejora la capacidad de ejercicio– disminuye las caídas


Vitamina D en el ojo del huracán






Ensayos clínicos 1095

Ensayos clínicos controlados y aleatorizados 394

Osteoporosis 102

Enf cardiovascular 13

Gestación 14

Sistema immune 8

Diabetes mellitus 14

La Vitamina D y hueso


• ¿Existe una disminución de la mineralización (disminución del estatus vitD) en la osteoporosis?

Vitamina D y osteoporosis: puntos de controversia


• Confusión entre osteoporosis y osteomalacia (raquitismo)– Osteoporosis: Disminución masa ósea– Osteomalacia: Cuadro clínico caracterizado por la ↓ [vitamina D],

clínica dolores óseos, debilidad muscular y disminución de la masa muscular, y disminución de la mineralización ósea. Mejora con el suplemento de vit D en la dieta

• También relacionado con la ingesta de Ca– Casos con ingesta de Ca muy baja y vit D normal (1)– Casos sin osteomalacia con vit D extremadamente bajas (2)

(1) Dunnigan MG y col, Br J Nutr 2005(2) Priemel M y col J Bone Miner Res 2010

Vitamina D y enf ósea: puntos de controversia


• Evidencias: – La ↓de la mineralización (osteomalacia) infrecuentemente se asocia a

osteoporosis– Pueden estar presentes en edades avanzadas (con aumento de

fracturas)– No está bien establecida la prevalencia de la disminución de la

mineralización en la osteoporosis• Diagnóstico osteomalacia es histològico• Criterio de normalidad de la 25-OH-vitD es controvertido

(rango >25 mmol/l<75 mmol/l)



• Existen pruebas de que individuos con una baja concentración de 25-OH-vit D no presentan enfermedad ósea (1)

• La relación entre 25-OH-D y fracturas osteoporóticas se puede establecer a través de ensayos clínicos con suplementos de vitD en sujetos de alto riesgo.

– Escasos estudios con vitD sin Calcio

– Meta-análisis de todos los “colores”, pero un resultado consistente es que el aporte de vit D sin aporte de Ca no reduce el riesgo de fractura (2-4).

– Al menos en 2 estudios en ancianos con riesgo y tratamiento con dosis elevadas de vit D el riesgo de fractura y de caída aumentó (4-6).

(1) Priemel M y col J Bone Miner Res 2010(2) Taylor y col. Institut of Medicine, 2011(3) Avenell A y col, Cochrane Database Sys Rev 2009(4) Reid IR y col Lancet 2014(5) Sanders KM y col JAMA, 2010(6) Glendenning P. J Bone Miner Res 2012



(1) Raid IR y col Lancet 2014



Meta-analysis of the effects of vitamin D supplementation on BMD at five skeletal sites Weighted mean difference in (A) lumbar spine BMD, (B) femoral neck BMD, (C) total hip or trochanter BMD, (D) total body BMD, or (E) forearm BMD. BMD=bone mine...

Continuing widespread use of vitamin D for osteoporosis prevention in community-dwelling adults without specific risk factors for vitamin D deficiency seems to be inappropriate.

• Evidencias: – Resultados favorables cuando existe un tratamiento combinado US

Preventive Task Force >1000 mg día Ca + >400 UI día 25-OH-vitD– ↓40% fracturas cadera en mujeres (1200 mg Ca y 800 UI 25-OH-vitD) y aumento

de 40 a 100 nmol/l su concentración (1).

(1) Chapuy MC y col NEJM 1992



• [25-OH-VitD] >50 nmol/l no resultan en más beneficios sobre el esqueleto, pero…

– American Endocrine Society recomienda conseguir concentraciones > 75 nmol/l (1)

– Meta-análisis: altas dosis de vitamina D (> 800 UI/día) disminuyen en sujetos >65 años (2)

• 30% (0,7 IC 0,58-0,86) las fracturas vertebrales • 14% (0,86 IC 0,76-0,96) las fracturas no vertebrales

(1) Hollick MF y col, JCEM 2011(2) Bischoff-Ferrari y col NEJM 2012

La Vitamina D



Vitamina D y osteoporosis: conclusión

• Conclusión

– El aporte de 25-OH-vitD sin Calcio no parece efectivo para promocionar la salud ósea

– El aporte combinado con Calcio promueve la salud ósea y protege de las fracturas osteoporóticas en mujeres y ancianos

Vitamina D y homeostasis energética

• El tejido adiposo es una diana de la Vit D


≠

Vitamina D y homeostasis energética

• In vitro tienen efectos en la adipogénesis, expresando genes:– FASN, PPARG, STEAP4 y UCPs

• Modelos experimentales– Ratones VDR-/- y Cyp27b1-/-

• ↑gasto energético– ↑UCP1 y UCP2– ↑ pool acidos biliares

• ↓acumulación tejido adiposo– Ratones sobrexpresanVDR

• ↑Obesidad– Déficit de Vit D genera resistencia

a obesidad inducida por dieta


Vitamina D y homeostasis energética• Modelos humanos

– Relación entre obesidad y sde metabólico con déficit de VitD (1-3).– Aumento IMC condiciona ↓ 25-OH-VitD (1-4)

– ↓ 25-OH-VitD no condiciona ↑ BMI (4).


(1) Mathieu C y col Diabetologia 2005(2) Hyppönen E y col Diabetes 2008(3) Earthman CP IJO 2012(4) Vimaleswaran KS PlosMed 2013

Vitamina D y homeostasis energética• ¿Epifenómeno o relación causal?

– ↓ exposición solar (1)

– ↓ eficacia de rayos UVB (2). – ↑ depósitos grasos (secuestro) de VitD previo a su conversión a 25-OH-VitD (3)

– ↑tej adiposo ↓capacidad de la VitD de activar el gasto energético (4): • ↑leptina ↑FGF23 osteocítico ↓1ɑ-hidroxilasa


(1) Auwerx J y col Arterioscler Thromb 1992; (2) Wortsman J y col Am J Clin Nutr 2000; (3) Drincic AT y col Obesity 2012; (4) Bouillon J y col Nature Endocrine Rev 2014

Vitamina D y homeostasis energética• Modelos humanos

– Estudio intervención con suplementos VitD (1):• ↑25-OH-VitD y ↑1,25-OH-VitD• No cambios en gasto energético• No cambios en expresión de genes en el tejido adiposo• No cambios en el IMC


(1) Boon N et al , Obesity 2006(2) Soares MJ y col Eur J Clin Nutr 2011(3) Song Q y col Nutr Res Rev 2012(4) Davidson MB y col Diabetes Care 2013

A review of recent research findings does not allow the reaching of a definitive conclusion that increasing Ca intake and rising vitamin D status will influence fat mass and body

weight or decrease the risk of obesity and overweight

Vitamina D y diabetes tipo 2


(1) Braun TR J Diabetic Metab 2012 (2) Lim S y col Am J Clin Nutr 2013


Vitamina D y diabetes mellitus

(1) Song Y y col Diabetes Care 2013 (2) orohui NG y col Diabetologia 2012(3) Afzal S y col Clin Chem 2013(4) Jorgensen C y col Diabetes Care 2010

Mortalidad total

Mortalidad CV

>Pct 10

>Pct 10

<Pct 10

<Pct 10

• Estudios prospectivos confirman una relación entre {VitD} y riesgo de sde metabólico.

• Meta-análisis 21 estudios (76.000 sujetos) (1):

– Protección DM2: 0,62 (IC 0,54-0,70): cuartil más alto respecto al más bajo

– Relación linear entre el riesgo y {VitD} en el cuartil más bajo

• Relación inversa entre [VitD] y riesgo de DM2 (1-3).

• Relación inversa entre Vit D y mortalidad (4)

Vitamina D y diabetes tipo 2


(1) Braun TR J Diabetic Metab 2012


Vitamina D y diabetes mellitus

(1) Kostoglu-Athanassiou I y col 2013

Vitamina D y diabetes tipo 2• Suplementos con VitD no tiene efectos sobre DM2 (1,2)

• Efectos leves sobre sensibilidad a insulina y TA (3,4).


(1) Pittas AG y col Ann Intern Med 2010(2) Mitri J y col Eur J Clin Nutr 2011

In post hoc analyses from eight trials among participants with normal glucose tolerance at

baseline and in three small underpowered (n=32–62) trials of patients with established type 2 diabetes, there was no effect of vitamin D supplementation on glycemic outcomes.

(3) Von Hurst PR y col Br J Nutr 2010(4) Boullion R y col AM J Hypertens 2009


Vitamina D y enfermedad cardiovascular

• No existe relación entre [VitD] y ECV (1).• El suplemento con VitD no mejora la salud cardiovascular (2).

(1) Wang L y col Cir Cardiovasc Qual Outcomes 2012(2) Reid IR y col Heart 2012



• El suplemento de Ca sin suplemento de VitD se relaciona a un mayor riesgo de IAM (1).

(1) Bolland MJ y col BMJ 2012




Vitamina D y cáncer

• Meta-análisis de relación entre polimorfismos del receptor de la VitaD (VDR) y riesgo de cáncer.

• Ejemplos – Mama (1).– Colorectal(2).– Ovario(3).

(1) Wang J y col Tumour Biol 2013(2) Bay YH y col World J Gastroenterol 2012(3) Xu H y col Tumor Biol 2013



• Reducción de riesgo de cáncer?– Relación entre [VitD] y

cáncer de mama (1).– Resultados en ensayos no

evidentes(2).– Incluso se ha encontrado

relaciones en sentido contrario (3).

(1) Chen P y col Plos One 2013(2) Sperati F y col PlosOne 2013(3) Mayne S y col Annu Rev Nutr 2012



(1) Sperati F y col PlosOne 2013



Vitamin D supplementation and breast cancer prevention: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.

• Vitamina D como moduladora de la función inmune in vitro y en ciertos modelos experimentales con animales:– Mecanismos complejos no bien comprendidos

• Disponibilidad del Calcio• El tipo de células• Polimorfismos del gen del receptor de la Vit D


Vitamina D e inmunidad

Scoletta S y col Mediators Inflammation 2013

• Se desconoce con objetividad si el tratamiento con vitD mejora la inmunidad– No existen meta-análisis– Ensayos clínicos limitados a mecanismos

fisiopatológicos• Hepatitis C (+)• Tuberculosis (+)• Gripe (-)• etc


Vitamina D e inmunidad

• La asociación entre la vitamina D y el rendimiento físico es controvertida.

• Los estudios observacionales y ensayos clínicos presentan resultados divergentes

– Asociación entre la concentración sérica de vitamina D y rendimiento físico

– No resultados entre suplementos de vitamina D y el rendimiento físico.


Vitamina D y rendimiento físico

(1) Annweiler C y col J Nutr Health Aging 2009

The findings show that the association between vitamin D and physical performance remains controversial. Observational studies and clinical trials

yielded divergent results, which highlights the complex and to date still poorly understood association between serum vitamin D concentration or

vitamin D supplementation and physical performance

• Existen evidencias de que el suplemento de Ca y VitD previenen las caídas (1-3).


Vitamina D y caídas

(1) Kalyani RR y col J AM Geriatr Soc 2010(2) Bischoff-Ferrari HA y col 2009(3) Murad MH y col JCEM 2011

Vitamina D y gestación

• Durante gestación y lactancia se precisa una aporte suplementario de VitD…?

• No hay relación entre 25-OH-VitD– DMO durante la gestación, la

homeostasis del Calcio o los resultados esqueléticos en la madre ni en el RN (1,2)

– Preeclampsia (3,4).

(1) Taylor CL y col Nat Acad Press 2011(2) Lawlor DA y col Lancet(3) Seely EW y col JCEM 1992(4) Frolich A y col Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992


Vitamina D y la lactancia

(1) Taylor CL y col Nat Acad Press 2011

• Suplementos con VitD– 8 ensayos clínicos aleatorizados– 6 estudios observacionales


• No hay base fisiológica que lo justifique

• Aumento de la concentración sérica materna• No efecto sobre la concentración leche materna• No efecto sobre la concentración sérica neonatal

• Existen evidencias a favor en estudios experimentales (cultivos celulares y modelos animales)

• Deben considerarse hipótesis de interés emergente

• Las observaciones fisiológicas no deben utilizarse como subrogados para demostrar beneficios en salud en humanos


¿Dónde están los errores?

• ¿Cuál es la concentración sérica óptima de Vitamina D?


¿Paradigma o errores en el déficit de vit D?

La Vitamina D

• La forma activa (1,25-OH-vit D) tiene una vida media extremadamente corta:

– Se desconoce su utilidad como medida del estatus o como marcador subrogado de resultados de salud

– Habitualmente se utiliza la concentración de 25-OH-vitD como indicador de su estado general


(1) Osen CJ y col Nat Endocrine Rev 2014

Vitamina D


– La concentración sérica de 25-OH-vitD (1)

• no es un marcador sensible ni específico ni de osteoporosis ni de osteomalacia

• es un marcador de exposición a la VitD

Concentración sérica 25-OH Vit D


• Hay que tener en cuenta que cualquier patología reduce el ejercicio y la exposición solar.

• La mayoría de las evidencias se limitan a relaciones no causales…


Vitamina D y patología no esquelética: puntos de controversia

Errores sobre el déficit


• 25-OH-VitD medida de la vitamina D: refleja el consumo y la exposición solar.

• El déficit depende:– de la definición del punto de corte – Se utilizan diferentes puntos de corte (pocos basados en una revisión

sistemática o basados en la evidencia)– Definición de salud ósea

Errores sobre el déficit(1) Taylor CL y col Nat Acad Press 2011

(2) Hollick y col JCEM 2011

(3) Pramyothin P & Hollick MF Curr Opin Gastroenterol 2012

(4) Pérez-López FR y col Maturitas 2012

(5) Souberbielle JC y col Autoimmun Rev 2010

• Definición de salud ósea• >50 mmol/l (20 ng/ml) (1)

• >75 mmol/l (2,3)

• >100 mmol/l (4,5)


Errores en el tratamiento con suplementos de VitD

• El suplemento con Vitamina D ¿es siempre seguro?– Si un nutriente es bueno ¿cuánto más mejor?– El riesgo del déficit (osteomalacia, raquitismo) favorece esta opinión,

pero

(1) Hayes DP Am J Clin Nutr 2008


Errores en el tratamiento con suplementos de VitD (1)

• Efecto adverso del sobretratamiento con vitD– Intoxicación aguda:

• > 25-OH-VitD 200-400 ng/dl• Ingesta VitD >10.000-24.000 UI día

– ¿Existe la intoxicación crónica? [25-OH-VitD 75 y 125 nmol/l]• Aumento de riesgo cáncer• Aumento de mortalidad de cualquier causa• Aumento mortalidad cardiovascular

– Ingestas > 4.000 UI día se asocian a estos riesgos• No confirmado en ensayos clínicos.

• ¿A quién hacemos más caso?

• No hay ↑ beneficios con >600-800 UI día



• Necesidades diarias en el sujeto adulto para salud ósea:

– 600-800 UI (15-20 µg) vitD

– 1000-1200 mg Ca

La Vitamina D


Suplemento o alimento



Resisitir a las informaciones no basadas en la evidencia













Conclusiones

(1) Taylor CL y col Nat Acad Press 2011(2) Rosen CJ y col Nat Endocrinol Rev 2014

• La 25-OH-vitD no define el riesgo de osteoporosis ni identifica la necesidad de tratamiento

• Existe una importante controversia sobre la relación entre la VitD y diferentes enfermedades crónicas

• La historia de la medicina está llena de pruebas de lo complicado y difícil que resulta la interrelación de los nutrientes

• Los resultados de los ensayos clínicos son conflictivos

• El comentario de que hay que tratar para no hacer daño es un error

• Hay que esperar a tener evidencia, empezando por saber cuál es el punto de corte para considerar que existe una hipovitaminosis D

• Hay mucho que investigar…



Muchas gracias

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