Papel de los anticolinérgicos en la enfermedad asmática.pdf

8/16/2019 Papel de los anticolinérgicos en la enfermedad asmática.pdf

1/714 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 16 Nº1 - ENERO-MARZO 2013

Introducción

Las recomendaciones actuales para el tratamiento del

asma de la Global Initiative for Asthma (GINA) recomiendan

doblar la dosis de corticoesteroides (CE) inhalados o añadir

un β2-adrenérgico de larga duración (LABA) en los pacientes

que no alcanzan el control con dosis bajas de CE inhalados yla adición de fármacos como antileucotrienos, teofilinas, anti-

IgE y/o inmunosupresores (p. ej., corticoides sistémicos o

ciclosporinas)1-3, cuando los pacientes persisten sintomáticos

y con obstrucción bronquial a pesar del tratamiento óptimo

con la combinación LABA más CE inhalado.

A pesar de que es bien conocido que el tono colinérgico

está incrementado en el asma por diferentes mecanismos,

el uso de los AC sólo ha sido aceptado durante las exacerba-

ciones de la enfermedad4,5. La última revisión de la Cochrane

apunta a que no existe justificación para el uso rutinario de

estos agentes en el asma estable6 aunque, en las conclusio-

nes, los autores no excluyen que pueda haber un subgrupo

de pacientes que obtengan algún beneficio sintomático al

utilizarlos. En este sentido, las directrices puntualizan que

los beneficios a largo plazo de los AC (ipratropio) no hansido establecidos y sólo mencionan su potencial utilización

en el asma estable como un broncodilatador alternativo para

pacientes que experimentan efectos adversos, tales como ta-

quicardia, arritmia y/o temblor, por el uso β2-adrenérgicos1-7.

La falta de control del asma en una proporción conside-

rable de pacientes con el tratamiento óptimo disponible8-10;

la preocupación que despiertan las publicaciones que cues-

tionan la seguridad de los LABA utilizados con regularidad

REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA Volumen 16 • Número 1 • Enero-Marzo 2013

REVISIÓN

Papel de los anticolinérgicos en la enfermedad asmática

I. Escribano Gimeno1, M.A. Ruiz Cobos2, S. Alonso Viteri3

Servicio de Neumología. 1Hospital Universitario 12 de Octubre. 2Hospital Universitario del Henares. 3Hospital de Torrejón. Madrid.

Rev Patol Respir. 2013; 16(1): 14-20

Correspondencia: Dra. Inés Escribano Gimeno. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. 28041 Madrid. E-mail: ines-

[email protected]. Recibido: Julio 2012; Aceptado: Noviembre 2012

ResumenLos anticolinérgicos (AC) son escasamente utilizados en el asma a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC) en la que está muy extendido su uso. Las directrices para el manejo del asma recomiendan el uso

de AC únicamente durante las exacerbaciones, ya que los beneficios del uso de estos fármacos en la fase estable del asma aúnno se han establecido. Estudios recientes han sugerido la implicación del sistema colinérgico en la fisiopatología y la patogeniadel asma, al demostrar la capacidad de las células epiteliales bronquiales e inflamatorias para sintetizar y liberar acetilcolina(ACh) y para expresar receptores muscarínicos. La implicación de estos receptores en la modulación de determinados me-canismos inflamatorios en el asma y en los cambios estructurales que conducen al remodelado apoya este concepto. Estasconsideraciones sugieren que los AC que actúan bloqueando determinados receptores muscarínicos constituirían una alternativaterapéutica en esta enfermedad. En este sentido, una serie de trabajos, recientemente publicados, han demostrado que losAC podrían ser eficaces en el tratamiento del asma estable.

Palabras clave: Anticolinérgicos; Asma; Acetilcolina; Muscarínicos; Agudización; Bromuro de ipratropio; Bromuro de tiotropio.

AbstractAnticholinergic agents are not usually chose for asthma treatment, compared with its widely use in Chronic Obstructive

Pulmonary Disease. The asthma guidelines only recommend its use in acute asthma exacerbations, and has not been fullyinvestigated its role in stable asthma. Recent studies have related the cholinergic system and asthma pathophysiology, as it

has been observed the secretion of acetylcholine and the expression of muscarinic receptors by the airway ephitelium cells andinflammatory cells. These receptors play a regulatory role in inflammatory mechanisms and airway smooth muscle remodeling.These findings suggest that anticholinergics are an alternative therapeutic agent and probably are useful in stable asthma asadjuncts to other bronchodilator therapies.

Key words: Anticholinergics, Asthma; Acetylcoline; Muscarinic; Exacerbation; Ipratropium bromide; Tiotropium bromide.


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REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 16 Nº1 - ENERO-MARZO 2013 15

en pacientes con asma11,12 y que sugieren estrategias para

minimizar el uso de las mismas13,14 y la incertidumbre relacio-

nada con la respuesta a los β2-adrenérgicos en los pacientes

asmáticos que tienen un polimorfismo de nucleótido único

en el aminoácido 16 (B16-Arg/Arg) en la región codifican-

te del gen del receptor β2-adrenérgicos (ADRB2; pacientes

B16-Arg/Arg)15,16 son argumentos suficientes para considerar,

como una alternativa potencial, la utilización de un broncodi-

latador, con mecanismo de acción diferente, como tiotropio,

ya sea en sustitución de los LABA en casos seleccionados o

en adición a la combinación (LABA + CE inhalado) cuando

no se alcanza el control.

Diferentes estudios ya habían analizado los beneficios de

la dosis de mantenimiento con AC en pacientes con asma17-20.

Una serie de publicaciones recientes21-23 han demostrado la

eficacia de tiotropio en diferentes escalones de gravedad del

asma y han despertado con fuerza la polémica.En este documento se revisa el papel del tono colinérgico

en el asma y se resumen los datos disponibles sobre el uso

de AC, tanto en el asma aguda como en la fase estable de

la enfermedad.

Control colinérgico de la vía aérea: sistemacolinérgico neuronal y no neuronal

El sistema colinérgico o parasimpático desempeña un

papel esencial en la regulación del tono bronquial al ser

la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la

especie humana24-26. Pero, además, está implicado en una

variedad de procesos fisiológicos y fisiopatológicos27.

Las fibras colinérgicas presinápticas (rama eferente)

parten de diferentes áreas del tronco cerebral y llegan a los

ganglios parasimpáticos localizados en las paredes de las

vías respiratorias a través del nervio vago, donde se produce

la sinapsis neural y surgen las fibras posganglionares (vía

aferente), que inervan: la musculatura lisa, manteniendo eltono de la vía aérea; las glándulas submucosas, estimulando

la secreción de moco; y los vasos sanguíneos, produciendo

vasodilatación10,24,28,29. Los nervios parasimpáticos predomi-

nan en la vía aérea proximal24 (Fig. 1).

Todos los efectos del sistema colinérgico están mediados

por los receptores muscarínicos locales y ACh, su neuro-

transmisor. De los cinco subtipos diferentes de receptores

muscarínicos descritos, sólo tres ejercen diferentes funciones

fisiológicas y participan en el control del calibre de la vía

aérea (M1, M2 y M3)28,30. Los receptores M1, localizados en

los ganglios parasimpáticos, paredes alveolares y glándulas

submucosas, actúan como facilitadores de la neurotrans-

misión liberando la ACh que actúa sobre los receptores M3.

Los M1 emplazados en los nervios simpáticos también mo-

dulan la neurotransmisión simpática y su activación aumenta

la liberación de noradrenalina (NA), oponiéndose así a la

broncoconstricción. Los receptores M3 están presentes en el

músculo liso y las glándulas submucosas y son los causantes

de la broncoconstricción y la secreción glandular. Por último,

los receptores M2 que se encuentran en las terminaciones

nerviosas colinérgicas (nervios posganglionares) actúan in-

hibiendo la liberación local de ACh por lo que ejercen un

feed-back negativo en la acción vagal (autorreceptor)26,31

(Tabla 1). Estos últimos, son los receptores más abundan-

tes en el músculo liso bronquial donde también controlanla broncodilatación inducida por los β-adrenorreceptores, al

inhibir la adenil-ciclasa26.

La ACh es el neurotransmisor clásico del sistema ner-

vioso periférico, con capacidad de trasmisión ganglionar y

función efectora. La estimulación del nervio vago libera ACh

en las fibras presinápticas que interactúa con los diferentes

receptores muscarínicos localizados en los ganglios parasim-

páticos (receptores presinápticos), en las células diana del

músculo liso, las glándulas submucosas o los vasos (recep-

tores postsinápticos)25. La ACh liberada ejercería, a su vez,

una función de feed-back sobre los receptores muscarínicos

ganglionares, inhibiendo su liberación. Por otro lado, evi-

Tabla 1. Tipos de receptores muscarínicos a nivel del aparatorespiratorio26.

Receptor Localización Acción

M1 Ganglios parasimpáticosGlándulas mucosasPared alveolar

Facilita la transmisiónsinápticaAumenta la secreción

M2 Nervios postganglionares

Músculo liso bronquial

Inhibe la liberación

de acetilcolinaM3 Músculo liso bronquial

Glándulas submucosasCélulas epitelialesCélulas endoteliales

BroncoconstricciónAumento de lasecreción

Figura 1. Esquema de la inervación colinérgica en la vía aérea ylocalización de los receptores muscarínicos (M1, M2, M3) y nicotínico(N). Los receptores M1 localizados en el ganglio parasimpático yglándulas submucosas; los receptores M3 en el músculo liso, lasglándulas submucosas, células endoteliales y epiteliales, y los re-ceptores M2 situados en las fibras presinápticas preganglionares yposganglionares donde actúan inhibiendo la secreción de acetilcolina(ACh) y, en el músculo liso bronquial.



dencias recientes indican que la ACh, no sólo está presente

en la vía colinérgica sino que también es sintetizada y libe-

rada por células no neuronales, como las células epiteliales

bronquiales, las células endoteliales, la fibra muscular lisa

o, las células del sistema inmune (linfocitos, macrófagos,

mastocitos, eosinófilos y neutrófilos)25,32,33. De esta forma,

según la procedencia de la ACh, podría diferenciarse un sis-

tema colinérgico neuronal y uno no neuronal con dos roles

diferentes, el primero actuando como un neurotransmisor

clásico del sistema parasimpático y el segundo como una

citomolécula universal33 implicada entre otras funciones como

la modulación de procesos inflamatorios34.

En el momento actual es difícil atribuir ciertos efectos

colinérgicos a la ACh no neuronal. No obstante, debe asu-

mirse que la ACh liberada desde las células no neuronales

puede unirse a los receptores muscarínicos y nicotínicos de

las diferentes células del pulmón y la vía aérea y, que la ACh

(neuronal o no neuronal) está implicada en la aparición de

los cambios estructurales que se producen en la vía aérea

(remodelado), asociados a la inflamación crónica31,35.

Diferentes estudios han demostrado la implicación del sis-tema colinérgico en la modulación de las vías de señalización

celular relacionadas con: la proliferación y la diferenciación

celular, con la organización cito-esquelética de la célula, la

interacción entre célula y célula, la actividad ciliar, la mi-

gración y, la secreción y absorción de iones, agua y moco33.

Además, se ha constatado que la ACh juega un papel en el

sistema de defensa y en la regulación o modificación de las

funciones del sistema inmune36.

Esta nueva y más compleja visión del sistema colinérgico

pulmonar conduce a pensar en la contribución de la ACh y

de los receptores muscarínicos en la patogenia del asma.

Implicaciones del sistema colinérgico en el asma

En condiciones normales existe una baja actividad tónica

basal en la musculatura bronquial que depende del tono

colinérgico. En el asma, existe un aumento del tono colinér-

gico de las vías aéreas, y de la respuesta broncoconstrictora

frente a determinados irritantes físicos o químicos mediada

por el sistema colinérgico26. Sin embargo, hay otros mecanis-

mos broncoconstrictores que pueden desempeñar un papel

relevante, como los mediadores inflamatorios histamina y

leucotrienos37.

Los mecanismos por los cuales algunos desencadenantesson capaces de inducir broncoconstricción e hiperreactivi-

dad en el asma no son del todo conocidos, aunque en parte

podría deberse a que el tono colinérgico está incrementado.

Varios mecanismos se han implicado en este desequilibrio

vegetativo, por un lado, la estimulación de los receptores

aferentes y el incremento de liberación de ACh por las termi-

naciones nerviosas, determinado por diferentes mediadores

inflamatorios26,28 y, por otro, la disminución de los niveles

de los neuromoduladores, que atenúan la neurotransmisión

colinérgica26. No obstante, los trabajos más recientes han

centrado la investigación en el análisis de las alteraciones

en la expresión de los receptores muscarínicos26,38

y el papel

fisiopatológico del sistema no colinérgico en la inflamación

que ocurre en el asma36.

No existen evidencias en modelos experimentales ani-

males que expliquen los efectos de los desencadenantes

antigénicos sobre el número ni sobre la funcionalidad de

los receptores muscarínicos M1 y M3, situados en la vía

aérea y en el músculo liso bronquial31,39. Sin embargo, se

ha comprobado que determinados desencadenantes anti-

génicos, como las infecciones víricas, la exposición al ozono

o el déficit de vitamina A, son capaces de incrementar la

actividad parasimpática y el tono bronquial, con aparición

de hiperreactividad, como consecuencia del incremento en la

liberación de ACh que se produce por la pérdida de la función

inhibitoria que ejercen los receptores muscarínicos M226. En

el caso concreto de la provocación con alérgenos o la exposi-

ción a ozono, la proteína catiónica eosinófila liberada por los

eosinófilos activados parece ser la causa de la disfunción de

los receptores27. Y, en el caso de los virus, existen evidencias

sobre diferentes mecanismos que, dependiendo del tipo de

virus, están implicados en la disfunción del receptor M2 y

por tanto, en la mayor liberación de ACh26,27. En humanos,también hay evidencias sobre la disfunción de los receptores

M2 en relación con el asma26,38.

Tradicionalmente, la ACh no se ha considerado un regu-

lador de la inflamación de la vía aérea. Sin embargo, esta

visión se ha cambiado en los últimos años, ya que existen

evidencias que demuestran que el sistema colinérgico no

neuronal está presente en las células inflamatorias de la vía

aérea. Y existen datos sobre el papel de algunos mediado-

res inflamatorios como facilitadores de la neurotransmisión,

incluyendo taquicininas, histamina, bradicininas y prosta-

glandinas40.

En los linfocitos y en las células epiteliales, es donde

mejor se ha descrito el rol del sistema colinérgico no neu-

ronal36. Y, aunque no existen estudios que demuestren que

en el asma exista alteración de este componente no neuro-

nal, en modelos animales con ratas y ratones se ha podido

demostrar que existe una desregulación en la liberación y

síntesis de la ACh, tanto en el epitelio bronquial como en los

macrófagos del LBA41. La alteración en la síntesis de la ACh

supondría implicaciones fisiopatológicas, ya que la ACh actúa

de forma diferente dependiendo del componente celular de la

vía aérea sobre el que actúa, pudiendo determinar un incre-

mento en la inflamación o incluso suprimir su aparición. Por

ejemplo, la ACh se comportaría como proinflamatorio en los

linfocitos (estimula la proliferación de linfocitos y activa lascélulas B) y células epiteliales y, como antiinflamatorio en los

mastocitos (inhibe la degranulación atenuando la respuesta

precoz del asma) y macrófagos. Además, puede ejercer los

dos efectos en los monocitos. Por otro lado, la ACh puede

actuar desencadenando la liberación por parte de las células

estructurales de quimocinas y citocinas31.

Como consecuencia de esta pluripotencial acción regula-

dora sobre las células inflamatorias, se piensa que el sistema

no neuronal colinérgico puede tener una profunda implicación

en la fisiopatología del asma36. No obstante, el papel de la

vía colinérgica no neuronal en la vía aérea necesita ser cla-

rificado en orden a optimizar las terapias.


4/7


Papel de los anticolinérgicos en la agudizaciónasmática

Todos los pacientes con asma pueden sufrir crisis asmá-

ticas de diferente grado de severidad. Un correcto manejo

de ésta reduce tanto la morbi-mortalidad, como los costes

socio-sanitarios.

El objetivo inmediato ante una crisis asmática es man-

tener con vida al paciente, revirtiendo la broncoconstricción

y la hipoxemia, si ésta está presente42.

El uso de AC como la atropina en las crisis asmáticas

se remonta a varios siglos de antigüedad; si bien su gran

toxicidad limitaba su uso. El desarrollo de nuevos fármacos

ha cambiado tanto el manejo de la crisis asmática como su

pronóstico.

Si bien los agonistas β2 de acción rápida (SABA) y los CE

inhalados y sistémicos son los fármacos de elección en la

crisis asmática, las guías actuales presentan la asociación

de un anticolinérgico al SABA sobre todo en la crisis de

mayor severidad. Estas guías se basan en escasos estudios

randomizados, metaanálisis y en revisiones sistemáticas.Por otro lado son la alternativa en aquellos pacientes

con asma en fase estable o agudizada, que no toleran β2-

adrenérgicos o que no puedan adaptarse a sus efectos ad-

versos.

En las crisis asmáticas existe un claro aumento del tono

vagal que favorece la broncoconstricción. Los AC actúan

bloqueando la unión de la ACh a su receptor muscarínico

de la musculatura lisa, lo cual favorece la broncodilatación.

El AC principalmente empleado en las crisis asmáticas es el

bromuro de ipratropio43. Es un AC no selectivo, con escasos

efectos adversos gracias a la escasa absorción que presenta

a nivel sistémico. Su comienzo de acción aparece a los 5 mi-

nutos de la administración y se prolonga durante 3-5 horas.

El papel de los AC de larga duración como tiotropio en las

crisis asmáticas no está establecido y posiblemente quede

relegado a fases de estabilidad de la enfermedad asmática,

con ciertas características.

La Guía ALERTA y la Guía Española para el Manejo del

ASMA (GEMA) establecen que el empleo de bromuro de ipra-

tropio en fases iniciales de crisis moderadas-graves con po-

bre respuesta a β2-adrenérgicos, proporciona un incremento

significativo de la broncodilatación42,44.

Se ha puesto de manifiesto que la administración precoz

de un AC, junto a un β2-adrenérgico, reduce de forma signi-

ficativa los ingresos, tanto en población adulta como en pe-diátrica45,46. Esta reducción llega a ser de hasta un 30-50%.

Este beneficio, sobre todo, se observa en las agudizacio-

nes graves y muy graves, estando todavía por establecer el

papel del AC en crisis de menor severidad.

Este descenso en la necesidad de hospitalización supone

un gran ahorro económico para los sistemas sanitarios y una

reducción en la morbimortalidad de los pacientes. Si bien

deben desarrollarse estudios randomizados, controlados con

doble ciego que demuestren estos beneficios.

En las agudizaciones asmáticas tratadas con AC y β2-

adrenérgicos se ha podido observar, además, mejoría en

los parámetros funcionales45,46

. Con incrementos tanto en el

FEV1 como en el PEF (pico flujo espiratorio) respecto a los

pacientes que solo recibieron β2-agonistas, como fármacos

broncodilatadores.

Al igual que ocurre con la necesidad de hospitalización,

la mejora de los parámetros funcionales, sobre todo, se ha

observado en las crisis de mayor severidad.

En ninguno de los estudios y revisiones que se han rea-

lizado sobre el uso de AC en la agudización asmática, se

ha podido demostrar un aumento de los efectos adversos

al recibir la terapia combinada de AC con β2-adrenérgicos

frente a monoterapia con β2-adrenérgicos.

Esta eficacia y seguridad de uso de los AC en las crisis

asmáticas ha sido recientemente ratificada en la revisión

realizada por Rodrigo G47.

En el momento actual podemos afirmar que existe su-

ficiente información para el uso de la combinación de AC y

β2-adrenérgicos en la crisis severa y muy severa de asma48.

El bromuro de ipratropio es el AC con el que más ex-

periencia existe, presenta rapidez de acción y puede ad-

ministrarse por vía inhalada. Esto, unido a su coste43, no

excesivamente elevado, hace que sea el AC de elección enlas crisis asmáticas.

Todas las revisiones realizadas muestran efecto favo-

rable de la administración en dosis múltiple junto a β 2-

adrenérgicos. Las dosis recomendadas de bromuro de ipra-

tropio son:

• 20 µg/dosis: 4-6 dosis cada 10 minutos.

• 500 µg disueltos en 3 ml de suero nebulizados: cada 20

minutos.

Anticolinérgicos en el asma estable

El uso de AC en el asma estable es muy reducido, de-

bido a que los β2-adrenérgicos han demostrado ser más

eficaces ya que además del efecto broncodilatador, actúan

directamente sobre mediadores de la inflamación. Recien-

tes estudios aportan novedades sobre los beneficios de los

AC en subgrupos de pacientes asmáticos y sobre su efecto

antiinflamatorio, al antagonizar la acción de la ACh, liberada

neuronal y extraneuronalmente, sobre los receptores M3 en

las células inflamatorias.

Las guías clínicas, tanto la GEMA42, como la británica7

o la normativa de la ATS-ERS49, no incluyen los AC en el

tratamiento de asma estable. En la GINA1 sólo se nombran

como posible alternativa en pacientes con efectos secun-darios a los β2-adrenérgicos, y en la normativa SEPAR50 en

pacientes con asma grave no controlado, añadiéndolo al

resto del tratamiento.

En una revisión de la Cochrane6 del 2004 que tenía como

objetivo analizar la efectividad de los agentes AC versus

placebo y en comparación con β2-adrenérgicos o como tra-

tamiento coadyuvante de éstos (teniendo en cuenta que el

estudio más reciente de los revisados era de 1993 y donde la

calidad metodológica de los estudios incluidos se informó en

general como deficiente) se concluyó que no había pruebas

suficientes que justificasen el uso de los AC como el bromuro

de ipratropio en adultos con asma crónica, si bien era posi-



ble que existiesen algunos pacientes con buena respuesta

al tratamiento con AC. En esta revisión no se incluía ningún

estudio con bromuro de tiotropio que ofrece, como beneficio,

una mayor afinidad por los receptores M1 y M3, y mayor

duración del efecto. Se halló que el tratamiento con AC fue

mejor que el placebo desde el punto de vista estadístico

en la puntuación de síntomas diurnos y aumento del PEF,

sin embargo, con una significación clínica pequeña. En la

comparación de un AC asociado a un SABA versus un SABA

solo, no había diferencias significativas en la puntuación de

síntomas, ni en las mediciones de PEF, ni en las preferencias

de los pacientes, ni en el número de exacerbaciones.

El uso de AC en el asma se ha visto impulsado por el

hecho de que existe un grupo de pacientes en los que la

combinación de un β2-adrenérgico con CE, incluso a dosis

altas, no consigue el completo control de los síntomas. En

una serie de estudios recientes se ha demostrado que el uso

de tiotropio puede ser beneficioso en el control sintomático

y funcional en asma moderada-severa18-23.

Existen varios grupos de pacientes en los que nos pode-

mos plantear el tratamiento con AC:• Pacientes con intolerancia a los β2-adrenérgicos que pre-

senten efectos adversos como taquicardias, arritmias o

temblores5. Peters et al.21 en un estudio reciente, demos-

traron la no inferioridad de la combinación de beclome-

tasona 80 µg y bromuro de tiotropio 18 µg frente beclo-

metasona 80 µg y salmeterol 100 µg, en pacientes no

controlados con CE inhalados en monoterapia, en cuanto

a medición de PEF, síntomas y calidad de vida, y la su-

perioridad en el FEV1. En este estudio de 210 pacientes

también se comprobó que la combinación de bromuro

de ipratropio con CE fue más eficaz que doblar la dosis

de CE. Si bien cuenta con varias limitaciones, como que

no contempló la posibilidad de aumentar la dosis de CE

por encima de 160 µg, que podría resultar en un mejor

control de la hiperreactividad bronquial, que tuvo una du-

ración limitada de 14 semanas, que no estudió la tasa de

exacerbaciones y que todos los pacientes incluidos tenían

FeNO (fracción de óxido nítrico exhalado) y eosinófilos

en esputo bajos al inicio del estudio y posteriormente.

• Asmáticos severos con baja respuesta a CE inhalados

a dosis altas: en este grupo de pacientes, la adición

de broncodilatadores de larga duración a los CE puede

conseguir mejor control sintomático y funcional21,22 o si

están con altas dosis de CE inhalados permitir reducir la

dosis20. Kerstjens et al.22, en un trabajo reciente con 100pacientes asmáticos mal controlados a pesar de trata-

miento con al menos CE inhalados a altas dosis y LABA,

la adición de bromuro de tiotropio podía conseguir una

mejoría funcional, aunque no demostró cambios sinto-

máticos ni en la calidad de vida. Y Fardon et al.20, en

un estudio randomizado, cruzado, controlado con place-

bo, demostraron en 26 pacientes con asma severo, con

deterioro funcional y no controlados con altas dosis de

CE inhalados (fluticasona, 1.000 µg) que la adición de

salmeterol y bromuro de tiotropio conseguía una leve

mejoría funcional, sin cambios en la calidad de vida,

con la mitad de dosis de fluticasona. Hay que considerar

que este grupo de pacientes quizá presentase un perfil

de corticorresistencia, por la escasa mejoría con los CE a

altas dosis. Finalmente incluso, aunque no hay estudios

publicados, sólo algún caso clínico, el AC incluso podría

permitir un descenso de la dosis de CE orales18.

• Pacientes con polimorfismos en el gen ADRB2 que co-

difica un receptor β2-agonista. En el estudio de Park et

al.19 el genotipo Arg16Gly en pacientes asmáticos graves

se asoció, de forma estadísticamente significativa, con

la respuesta a tiotropio. Y, en el estudio de Bateman et

al.23, con 388 pacientes con la mutación Arg16Arg y asma

bronquial con mal control clínico en tratamiento con CE

inhalados, se objetivó que el bromuro de tiotropio admi-

nistrado una vez al día no era inferior al salmeterol en

cuanto a mejoría funcional, y que ambos eran superiores

al placebo.

• Pueden ser beneficiosos previniendo el remodelado de

la vía aérea secundario a la exposición a alérgenos en

pacientes asmáticos. Gosens et al.40 demostraron en un

modelo de asma experimental con cobayas que el pretra-

tamiento con bromuro de tiotropio prevenía los cambiosen el músculo liso bronquial, la expresión de las proteínas

contráctiles y la contractilidad inducida por la exposición

repetida a alérgenos. Parece que la ACh, por sí misma,

no inducía ninguno de estos cambios, y que requería la

presencia de mediadores de la inflamación y factores de

crecimiento, por ello no se observó efecto en los casos

control expuestos a salino. Más recientemente, Bos et

al.51, en un modelo experimental similar, demostraron que

los efectos antirremodelado de la vía aérea del tiotropio

son similares a la budesonida, salvo pequeñas diferen-

cias: la budesonida es más efectiva previniendo el engro-

samiento muscular en las vías aéreas no cartilaginosas

(aunque ya se conoce que no revierte los cambios fijos)

y evita la acumulación de proteína contráctil, mientras

que el efecto del tiotropio es parcial; en cambio éste

disminuye más la contractilidad del músculo traqueal.

• Dentro del asma bronquial se conoce que existen dife-

rentes perfiles de inflamación bronquial, y que el no-

eosinofílico es el que peor responde a los CE inhalados. En

estos pacientes el tiotropio puede ser efectivo en cuanto

a mejoría del FEV117.

• En pacientes con EPOC y asma bronquial concomitantes,

el bromuro de ipratropio a dosis de 18 µg es seguro y

aporta mejoría funcional y sintomática52. Aunque los es-

tudios en estos pacientes son escasos, y siempre existela limitación de la dificultad en diagnóstico de estas en-

tidades, hasta que se definan unos criterios.

• En pacientes de edad avanzada, en los que el grado de

respuesta a los β2-adrenérgicos está disminuida5,6,18.

Por lo tanto, aunque la evidencia sigue siendo escasa,

cada vez hay más datos que apoyan el uso de estos fármacos

en el asma estable, y teniendo en cuenta, además, que los

AC son unos fármacos seguros y bien tolerados en general,

gracias a su bajo nivel de absorción por vía inhalada, podrían

considerarse como una herramienta terapéutica adicional

en determinados pacientes para el control del asma en fase

estable.


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Bibliografía

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Documents

Papel de los anticolinérgicos en la enfermedad asmática.pdf